Methylenblau-Injektionen bei diskogenen Rückenschmerzen: Ergebnisse der Studien

Schmerzen im unteren Rücken sind ein Symptom, keine Diagnose. Diese Unterscheidung entscheidet darüber, ob eine Aussage über Methylenblau bei Rückenschmerzen überhaupt etwas aussagt.

Bei den meisten Rückenschmerzen lässt sich keine einzelne Struktur mit Sicherheit als Ursache benennen. Die Bezeichnung diskogener Schmerz ist spezifischer. Sie besagt, dass der Schmerz von Nervenendigungen innerhalb einer bestimmten Bandscheibe ausgeht, meist dort, wo der äußere Faserring, der sogenannte Anulus fibrosus, Risse aufweist, durch die kleine Nerven einwachsen und Entzündungssignale nach innen gelangen können. Die Vorstellung lässt sich leicht beschreiben, aber schwer beweisen, denn viele im MRT sichtbare degenerierte Bandscheiben verursachen überhaupt keine Schmerzen. Eine Bildaufnahme allein kann die verantwortliche Bandscheibe nicht identifizieren.

Deshalb begannen beide hier besprochenen Studien mit einer provokativen Diskografie. Unter Durchleuchtung wird eine Nadel in den Kern im Zentrum einer verdächtigen Bandscheibe eingeführt, Kontrastmittel unter kontrolliertem Druck injiziert, und der Arzt stellt eine einfache Frage: Löst die Druckerhöhung in dieser Bandscheibe Ihren gewohnten Schmerz aus? Mindestens eine benachbarte Bandscheibe wird als Kontrolle untersucht und sollte schmerzfrei bleiben. Nur Patienten, bei denen eine Bandscheibe den gewohnten Schmerz auslöst und die Kontrollbandscheibe schmerzfrei bleibt, kommen für die weiteren Schritte infrage. Dieses invasive Auswahlverfahren prägt alles, was danach folgt.

Leser, die sich erstmals mit den chemischen Eigenschaften von Methylenblau beschäftigen, nehmen manchmal an, die in diesen Studien untersuchte Injektion habe etwas mit dem Trinken einer blauen Flüssigkeit zu tun. Das ist nicht der Fall. Bei einer intradiskalen Methylenblau-Injektion werden etwa 10 mg Farbstoff direkt in eine Bandscheibe eingebracht, die zuvor als schmerzhaft identifiziert wurde. Die Hypothese bezog sich auf eine lokale Wirkung: Der Farbstoff könnte die kleinen Nervenendigungen in Rissen des Faserrings zerstören oder ihre Aktivität dämpfen und lokale Entzündungen verringern. Dieser Mechanismus hängt, sofern er existiert, vom direkten Kontakt innerhalb dieser Bandscheibe ab.

Das Verfahren in beiden Studien

Als anschauliches Modell eignet sich eine geschlossene Kammer mit einem einzigen Zugang. Die Kammer ist die Bandscheibe. Der Zugang erfolgt über eine unter Durchleuchtung geführte Nadel, meist von schräg hinten. Nach Bestätigung der Nadelposition wird die Studienflüssigkeit langsam in den Bandscheibenkern injiziert.

In beiden Studien wurde außerdem eine weitere Substanz in die Bandscheibe eingebracht. In der frühen Studie wurden 1 mL Methylenblau mit einer Konzentration von 1 Prozent verabreicht, gefolgt von 1 mL Lidocain mit einer Konzentration von 2 Prozent. In der späteren Studie wurden 1 mL Methylenblau mit 10 mg pro mL zusammen mit 0.5 mL Lidocain mit einer Konzentration von 2 Prozent und 0.5 mL Kontrastmittel verabreicht. Verglichen wurde also zu keinem Zeitpunkt eine Injektion mit dem Verzicht auf einen Eingriff. In beiden Gruppen wurden eine Nadel eingeführt, der Druck in der Bandscheibe erhöht und ein Lokalanästhetikum in die Bandscheibe eingebracht. Der einzige geplante Unterschied bestand in Methylenblau gegenüber Kochsalzlösung. Einzelheiten zur Wirkung von Methylenblau in Zellen erklären, warum die Forscher einen lokalen Effekt für plausibel hielten. Plausibilität ist jedoch kein Beleg.

Das ist bei der Bewertung des Ansprechens in der Kontrollgruppe relevant. Jede Verbesserung in einer solchen Kontrollgruppe umfasst das Ritual eines Eingriffs an der Wirbelsäule, das Lidocain, den natürlichen Schmerzverlauf und die Erwartung einer Linderung.

Die frühe Studie mit positivem Ergebnis

Die randomisierte Studie von Peng und Kollegen aus dem Jahr 2010 schloss 72 Erwachsene mit chronischen axialen Schmerzen im unteren Rücken ohne nervenbedingte Beinschmerzen ein. Die Beschwerden bestanden trotz Physiotherapie sowie entzündungshemmender oder opioidhaltiger Behandlung seit mehr als 6 Monaten. Weitere Voraussetzungen waren MRT-Zeichen einer Bandscheibendegeneration bei erhaltener Bandscheibenhöhe, keine vorangegangene Operation an der Lendenwirbelsäule und ein positives Diskogramm mit einer benachbarten negativen Kontrollbandscheibe. Sechsunddreißig Patienten erhielten intradiskal Methylenblau plus Lidocain. Sechsunddreißig erhielten Kochsalzlösung plus Lidocain. Patienten und Personen, die die Ergebnisse beurteilten, waren verblindet. Die Person, die die Injektion durchführte, konnte wegen der blauen Farbe des Farbstoffs nicht verblindet werden.

Die Nachbeobachtung war lang: 6, 12 und 24 Monate. Endpunkte waren Schmerzen auf einer numerischen Skala von 0 bis 100, funktionelle Beeinträchtigungen anhand des Oswestry Disability Index von 0 bis 100 sowie Zufriedenheit, Schmerzmittelgebrauch und Komplikationen. Das veröffentlichte Ergebnis war ungewöhnlich ausgeprägt. Die mittlere Schmerzintensität sank in der Methylenblau-Gruppe nach 24 Monaten von etwa 72 auf etwa 20, während sie sich in der Kontrollgruppe von etwa 67 auf etwa 60 verringerte. Der Wert für funktionelle Beeinträchtigungen sank mit Methylenblau von etwa 48 auf etwa 13, während sich in der Kontrollgruppe nahezu nichts änderte. Nach 24 Monaten gaben 33 von 36 behandelten Patienten an, zufrieden oder vollständig zufrieden zu sein, gegenüber 5 von 35 Patienten der Kontrollgruppe. Die meisten behandelten Patienten berichteten, keine Schmerzmittel zu verwenden. Während der Nachbeobachtung wurden keine Bandscheibeninfektionen oder Nervenverletzungen berichtet. Die Autoren bezeichneten die Behandlung in ihrem placebokontrollierten Studienbericht als sicher, wirksam und minimalinvasiv.

Ein derart ausgeprägtes Ergebnis aus einem einzigen Zentrum mit 72 ausgewählten Patienten verlangt geradezu nach einer unabhängigen Replikation.

Die multizentrische Replikationsstudie

Die IMBI-Studie von Kallewaard und Kollegen war als niederländische Replikationsstudie an vier Zentren konzipiert. Vierundachtzig Patienten wurden aufgenommen, und 81 lieferten auswertbare Daten aus dem randomisierten Vergleich: 40 in der Methylenblau-Gruppe und 41 in der Placebogruppe. Die Auswahl erforderte erneut chronische axiale Schmerzen, die mit diskogenen Schmerzen vereinbar waren. Diesmal mussten die Schmerzen seit mindestens 6 Monaten bestehen, konservative Behandlungen unzureichend geholfen haben und die Schmerzintensität im Sitzen mindestens 5 von 10 betragen. Ein MRT aus dem vorangegangenen Jahr musste einen ausgeprägten Höhenverlust von mehr als 50 Prozent ausschließen. Zunächst erhielten die Patienten eine Facettenblockade, um Schmerzen aus den Facettengelenken auszuschließen. Danach erfolgte eine standardisierte druckkontrollierte Diskografie mit einer benachbarten Kontrollbandscheibe und ausdrücklich festgelegten Druckgrenzen. Der Eingriff wurde in einem Operationssaal mit Antibiotikaprophylaxe und einer langsamen, kontrollierten Injektionsgeschwindigkeit durchgeführt. Die Kontrollgruppe erhielt erneut Kochsalzlösung plus Lidocain plus Kontrastmittel.

Der primäre Endpunkt war der Behandlungserfolg nach 6 Monaten, definiert als eine Verringerung der über vier Tage erhobenen mittleren Schmerzwerte um mindestens 30 Prozent, zusammen mit einer globalen Einschätzung der Veränderung. Zu den sekundären Messgrößen gehörten funktionelle Beeinträchtigungen nach Oswestry, Lebensqualitätsskalen, Schmerzcharakter, Schmerzmittelgebrauch und unerwünschte Ereignisse. Patienten der Placebogruppe, die weiterhin Schmerzen hatten, konnten nach 6 Monaten Methylenblau erhalten. Der unverfälschte randomisierte Vergleich endet daher nach 6 Monaten und setzt sich nicht über 12 oder 24 Monate fort.

Nach 6 Monaten sank die mittlere Schmerzintensität auf einer Skala von 0 bis 10 mit Methylenblau um 1.4 Punkte und in der Kontrollgruppe um 1.2 Punkte. Der p-Wert für den Gruppenunterschied betrug 0.671. Die Ansprechraten betrugen 35.0 Prozent gegenüber 26.8 Prozent, p gleich 0.426. Der Wert für funktionelle Beeinträchtigungen verbesserte sich um 7.8 Punkte gegenüber 5.5 Punkten, p gleich 0.459. Die Raten der globalen Verbesserung waren nahezu identisch. Vorübergehende Ereignisse wie eine zeitweilige Schmerzzunahme oder ausstrahlende Schmerzen traten in beiden Gruppen auf, ohne signifikanten Gruppenunterschied. Die Autoren kamen in ihrem Bericht zur multizentrischen Studie zu dem Schluss, dass die Daten keine Empfehlung für intradiskales Methylenblau bei chronischen diskogenen Schmerzen stützten.

Studienvergleich

Ein zusätzliches Detail verhindert Missverständnisse. Einige Zusammenfassungen schreiben diesen Studien einen Grenzwert nach der Pfirrmann-Klassifikation zu. Dieser Grenzwert stammte aus einer kleinen niederländischen Pilotstudie, nicht aus den Einschlusskriterien einer der beiden oben zusammengefassten randomisierten Studien.

Wie sich die widersprüchlichen Ergebnisse einordnen lassen

Zwei redlich durchgeführte Studien können zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen, ohne dass eine davon betrügerisch ist. Relevant sind die Genauigkeit der Patientenauswahl, die Standardisierung des Verfahrens, die Grenzen der Verblindung, die Stichprobengröße und die Definition der Endpunkte.

Peng wählte eine eng eingegrenzte Patientengruppe an einem einzigen Zentrum aus und beobachtete sie zwei Jahre lang ohne Wechsel in die andere Behandlungsgruppe. Dadurch lässt sich ein ausgeprägtes Signal leicht erkennen, aber auch leicht überschätzen, wenn sich Patientenauswahl, Begleitbehandlungen oder Erwartungen zwischen den Gruppen auf eine Weise unterschieden, die der Bericht nicht erfasste. Die Person, die die Injektion durchführte, kannte die Gruppenzuteilung. Das ist bei einem blauen Farbstoff unvermeidbar, bleibt aber eine Schwäche. IMBI nutzte mehrere Zentren, strengere Druckkriterien, eine Voruntersuchung der Facettengelenke, eine standardisierte Injektionsgeschwindigkeit und eine vorab festgelegte Definition des Ansprechens nach 6 Monaten. Bei diesem Studiendesign ist ein zufällig auftretendes extremes Ergebnis weniger wahrscheinlich, allerdings beantwortet es auch eine Frage über einen kürzeren Zeitraum. Es erlaubt keine belastbare Aussage zu randomisierten Ergebnissen nach 24 Monaten, weil die Kontrollgruppe nach 6 Monaten in die andere Behandlungsgruppe wechseln durfte.

Für Patienten und Behandelnde ist eine zurückhaltende Einordnung angebracht. Eine kleine frühe Studie fand einen sehr großen, anhaltenden Nutzen. Eine größere standardisierte Replikationsstudie fand lediglich einen kleinen, nicht signifikanten Zusatznutzen gegenüber einer Kontrollbehandlung mit Eingriff, die bereits Lidocain enthielt. Dieses Muster schwächt das Vertrauen in die Wirksamkeit, statt sie zu bestätigen. Wer eine Methylenblau-Injektion in die Bandscheibe angeboten bekommt, sollte fragen, welche Auswahlkriterien die Klinik verwendet, ob eine Diskografie und eine Kontrollbandscheibe erforderlich sind, welche Substanzen zusätzlich injiziert werden, welche Erfolgsrate die Klinik nach 6 Monaten anhand einer vorab festgelegten Schmerzdefinition angibt und wie Komplikationen und Nachbeobachtung erfasst werden. Vor der Planung eines invasiven Eingriffs lohnt sich die Lektüre von Hintergrundinformationen zu Sicherheitsfragen bei der Anwendung von Methylenblau sowie zum breiteren Kontext dessen, was die klinische Forschung zu Methylenblau bisher gezeigt hat und was nicht.

Warum dies orale Tropfen oder Fruchtgummis nicht stützt

Der Verabreichungsweg ist Teil der Intervention. Diese Studien untersuchten einen Farbstoff, der in eine ausgewählte Bandscheibe eingebracht wurde. Geschlucktes Methylenblau gelangt über den Darm in den systemischen Kreislauf und erreicht Gewebe in wesentlich geringeren und weniger gezielten Konzentrationen. Keine Messung in diesen Studien zeigt, dass eine orale Dosis dieselbe Konzentration oder Verweildauer innerhalb einer einzelnen Bandscheibe der Lendenwirbelsäule erzeugt. Selbst wenn sich die intradiskale Wirkung eindeutig hätte reproduzieren lassen, wäre sie ohne eine separate Studie mit diesem Verabreichungsweg, dieser Dosis und dieser Schmerzpopulation weiterhin nicht auf ein Getränk, einen Tropfen oder ein Fruchtgummi übertragbar.

Auch die Sicherheit lässt sich nicht übertragen. Eine systemische Exposition bringt systemische Wechselwirkungen mit sich, darunter die gut dokumentierte Wechselwirkung mit serotonergen Arzneimitteln. Ein lokaler Eingriff an der Bandscheibe und eine tägliche orale Einnahme sind unterschiedliche Expositionen mit unterschiedlichen Risikoprofilen. Dieser Punkt wird unter Belege zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Methylenblau ausführlicher behandelt.

Die Schlussfolgerung ist eng begrenzt. Eine frühe Studie zu Methylenblau-Injektionen in die Bandscheibe berichtete über eine ausgeprägte Linderung über zwei Jahre. Die spätere multizentrische placebokontrollierte Replikationsstudie reproduzierte dieses Ergebnis nach sechs Monaten nicht. Keines der beiden Ergebnisse belegt, dass oral eingenommenes Methylenblau bei Rückenschmerzen hilft.