Methylenblåt ved vasoplegi og septisk shock: hvad de kliniske studier viser

En patient forlader operationsstuen efter en hjerteoperation med et normalt minutvolumen og et blodtryk, der ikke kan holdes oppe. I en anden seng har en patient med alvorlig infektion brug for stadig større doser noradrenalin for at holde trykket over målværdien. Begge tilfælde involverer blodkar, der har mistet deres tonus, og begge har fået intensivlæger til at afprøve methylenblåt. Denne artikel gennemgår, hvad de kliniske studier faktisk undersøgte, og hvad de fandt.

To skel danner grundlag for alt nedenfor. For det første er vasoplegi efter hjertekirurgi og septisk shock forskellige sygdomme med forskellige studiedesign, så de får hver deres afsnit. For det andet er et lavere behov for vasopressorer ikke det samme som en højere overlevelse. De fleste studier målte det første; næsten ingen var store nok til at afklare det andet.

Hvorfor methylenblåt kan øge den vaskulære tonus

Arterier trækker sig sammen og udvider sig, når deres glatte muskulatur kontraherer og afslappes, og diameteren bestemmer en stor del af den systemiske vaskulære modstand. Et af signalerne til afslapning går fra nitrogenmonoxid via opløselig guanylatcyklase til cyklisk GMP, som fremmer afslapning. Methylenblåt påvirker denne signalvej og kan derfor modvirke den udtalte vasodilatation ved shock. Farmakologien er mere kompleks end en enkelt, specifik blokade: I eksperimentelt arbejde om nitrogenmonoxidsyntese og afslapning af blodkar virkede methylenblåt flere steder i signalkæden. Det arbejde beskriver en plausibel mekanisme. Det forudsiger ikke den enkelte patients blodtryksrespons.

Alle studier nedenfor anvendte intravenøst methylenblåt på et hospital som supplement til standard intensivbehandling. Ingen af dem undersøger et oralt produkt, der tages hjemme.

Vasoplegi efter hjertekirurgi

Vasoplegi betyder her svært nedsat vaskulær tonus efter hjerte-lunge-bypass: lavt tryk og lav modstand trods bevaret minutvolumen. Den randomiserede evidens for behandling af etableret vasoplegi bygger i høj grad på ét lille studie. Yderligere to studier undersøgte methylenblåt før eller under operation for at forebygge vasoplegi, hvilket er et andet klinisk spørgsmål.

I Levin og kollegers randomiserede studie af etableret postoperativ vasoplegi blev 56 patienter fordelt til enten 1.5 mg/kg som infusion over én time eller placebo. Vasoplegien forsvandt hurtigt i den behandlede gruppe, mens 8 af 28 placebopatienter fortsat havde vasoplegi efter 48 timer, og antallet af dødsfald var 0 af 28 mod 6 af 28. Resultatet med ophævelse af shock er markant, men 56 patienter kan ikke dokumentere en effekt på overlevelsen, og forskellen i dødelighed er for usikker til at kunne generaliseres.

Forebyggelsesstudier peger i forskellige retninger. I Ozal og kollegers studie af højrisikopatienter, der fik foretaget koronar bypass, reducerede præoperativ infusion forekomsten af vasoplegi fra 13 af 50 til 0 af 50. Maslow og kolleger fandt en mere kortvarig intraoperativ effekt under bypass, mens Cho og kolleger stort set ikke fandt nogen fordel med hensyn til hæmodynamik eller vasopressorbehov. Forebyggelse hos udvalgte kirurgiske patienter og akut behandling af etableret vasoplegi bør forstås som forskellige påstande med hver deres evidens.

Septisk shock

Septisk shock kombinerer infektion med kredsløbssvigt, der vedvarer efter væskebehandling. Noradrenalin bliver derfor grundstenen i behandlingen, og studier undersøger, om methylenblåt forkorter eksponeringen for katekolaminer. Signalet er mere konsistent end ved kirurgi, men stadig heterogent, og det drejer sig om reduceret vasopressorbehov snarere end overlevelse.

Det største nyere studie er Ibarra-Estrada og kollegers randomiserede studie fra 2023 af tidlig tillægsbehandling med methylenblåt. Her fik de 91 voksne, som indgik i analysen, enten en seks timers infusion dagligt i tre doser eller en tilsvarende placebo som supplement til noradrenalin, hydrokortison og vasopressin efter indikation. Mediantiden til ophør med vasopressorer var 69 timer mod 94 timer, mens dødelighed og varighed af respiratorbehandling var ens. Tidligere studier var mindre: Kirov og kollegers pilotstudie med 20 patienter viste store reduktioner i katekolaminbehovet med en bolus på 2 mg/kg efterfulgt af stigende infusionsdoser, og Memis og kolleger fandt et højere middelarterietryk efter infusionen (85 mod 74 mmHg), men uden et endepunkt for reduceret vasopressorbehov. I modsætning hertil fandt et placebokontrolleret studie med 72 patienter af Dong og kolleger ingen væsentlig fordel med hensyn til noradrenalinbehov eller tryk, og én sammenligning fandt, at vasopressin var bedre end methylenblåt som den anden vasopressor efter 12 og 24 timer. Dosisfindingsstudier af Juffermans og kolleger viste, at tryk og modstand steg med dosis, med nedsat splanknisk perfusion som en bekymring ved 7 mg/kg.

Studietabel

IV betyder intravenøs. NE betyder noradrenalin. MAP betyder middelarterietryk. SVR betyder systemisk vaskulær modstand. Hver række beskriver eksponeringen i et studie, ikke en behandlingsanbefaling.

Viser noget af dette færre dødsfald?

Samlede analyser har set mere gunstige ud end de enkelte studier, men de gunstige estimater svækkes ved nærmere granskning. En sammenfatning fra 2024 af seks studier ved septisk shock fandt en risikoratio for korttidsdødelighed på 0.66, men effekten var ikke længere signifikant, når studier med høj risiko for bias blev udelukket. Den nyeste sammenfatning, som kun omfattede randomiserede kontrollerede studier, dækkede ni studier og 535 patienter og fandt en oddsratio for dødelighed efter 28 til 30 dage på 0.73 med et konfidensinterval fra 0.40 til 1.36, hvilket ikke er signifikant. Dens sekventielle studieanalyse estimerede, at der ville være behov for 1,773 patienter frem for de få hundrede, der var til rådighed. Den ærlige opsummering er, at en overlevelsesgevinst ikke er dokumenteret, ikke at den er modbevist.

Sikkerhedsnoter fra hospitalsevidensen

De almindelige virkninger i studierne var blå eller grøn urin og misfarvning af huden samt en beskeden stigning i methæmoglobin. De alvorlige risici fremgår af produktinformationen for det godkendte intravenøse produkt snarere end af antallet af hændelser i studierne: serotoninsyndrom ved kombination med serotonerge lægemidler eller opioider, kontraindikation ved G6PD-mangel på grund af risiko for hæmolyse, falsk lave pulsoximetermålinger under og kort efter infusion samt hypertension som en rapporteret bivirkning. Flere nyere studier udelukkede patienter med G6PD-mangel eller nylig eksponering for serotonerge lægemidler, så deres pæne sikkerhedstabeller måler ikke risikoen i disse grupper. Denne evidens hører også sammen med den bredere oversigt over kliniske anvendelser og sikkerhedsvurderingen; læsere, der ikke er fortrolige med studiedesign, kan begynde med vejledningen til at læse forskning om methylenblåt.

Vasoplegi og septisk shock kan med tiden berettige hver deres dybdegående gennemgang, hvis evidensen vokser, men den nuværende litteratur kan rummes i én gennemgang af intensivbehandling: en reel karkontraherende og vasopressorbesparende effekt, tydeligst ved etableret vasoplegi og tidligt septisk shock, uden påvist overlevelsesgevinst og med sikkerhedsbegrænsninger, der udelukker flere patientgrupper. Personer med disse tilstande er allerede under intensivbehandling, og methylenblåt i denne sammenhæng er en beslutning, som træffes af det behandlende team på intensivafdelingen, ikke en hjemmebehandling, der kan udledes af hospitalsinfusioner.