Glas Methylen ac Anhwylder Deubegwn: Archwilio'r Ymchwil Glinigol

Y fersiwn fer

Mae glas methylen wedi cael ei astudio mewn anhwylder deubegwn ers mwy o amser nag y mae'r rhan fwyaf o bobl yn sylweddoli, gan ddechrau yn y 1970au wrth i ymchwilwyr chwilio am ddewisiadau amgen ac ategol i lithiwm. Bach yw'r sail dystiolaeth gyfan: un gyfres achosion agored, dau dreial rheoledig hanesyddol, ac un astudiaeth groesi ar hap fodern. Yr arwydd cyson ar draws y rhain yw gwelliant mewn symptomau iselder a symptomau gweddilliol pan ychwanegwyd glas methylen at driniaeth bresennol. Ni ddangosodd unrhyw astudiaeth effaith wrthfanig, ac ni chynhyrchodd unrhyw astudiaeth arwydd clir o newid i fania, er bod y samplau'n llawer rhy fach i ddatrys y cwestiwn ynghylch newid. Dylai unrhyw un sy'n gwerthuso'r cyfansoddyn hwn ddarllen y rhain fel astudiaethau o driniaeth ategol, nid tystiolaeth o fonotherapi, a dylent bwyso a mesur y rhybuddion ynghylch rhyngweithiadau cyn dod i unrhyw gasgliadau ymarferol.

Pam y denodd anhwylder deubegwn sylw'n gynnar

Nid y syniad bod glas methylen yn edrych fel sefydlogwr hwyliau confensiynol oedd y sail resymegol erioed. O ran ei strwythur, mae'n debyg i ffenothiasinau, a damcaniaethodd ymchwilwyr cynnar y gallai rydwytho fanadad yn y plasma i ffurf lai gweithredol, gan newid gweithgarwch ATPas sodiwm-potasiwm sydd wedi'i gysylltu â chylchu hwyliau. Fel prawf o gysyniad, triniodd Naylor a'i gydweithwyr ddau glaf yr oedd eu hwyliau'n cylchu'n barhaus, a gwelsant gyfnodau ewthymig hirach, a ysgogodd bopeth a ddilynodd. Mae adroddiad hanesyddol Howland am las methylen mewn seiciatreg yn gosod y gwaith hwn yn ei gyd-destun, gan olrhain y cyfansoddyn o ragflaenydd ffenothiasinau i sylwedd seicotropig arbrofol.

Ail-luniodd gwaith mecanistaidd diweddarach y sail resymegol o amgylch gweithrediad mitocondriaidd a chydbwysedd rhydocs. Mae astudiaethau teuluol, canfyddiadau mynegiant genynnau ar ôl marwolaeth, a modelau anifeiliaid megis y llygoden â threiglad POLG1, y mae ei ffenoteip tebyg i anhwylder deubegwn yn ymateb yn rhannol i lithiwm, wedi cysylltu camweithrediad mitocondriaidd ag anhwylder deubegwn. Mae adolygiad Alda o las methylen mewn anhwylderau niwroseiciatrig yn 2019 yn dadlau bod gallu'r cyfansoddyn i gludo electronau heibio mannau sydd wedi'u blocio yn y gadwyn cludo electronau, gan leihau gollyngiad rhywogaethau ocsigen adweithiol, yn rhoi gwerth hewristig iddo fel modwlydd mitocondriaidd. Mae adolygiad ar wahân o las methylen fel ymgeisydd gwrthiselydd yn ychwanegu ataliad MAO-A, blocâd synthas ocsid nitrig a cyclas gwanilat, ac effeithiau gwrthlidiol at y darlun mecanistaidd. Damcaniaethau yw mecanweithiau, fodd bynnag. Y cwestiwn clinigol yw beth a fesurodd y treialon, ac o dan ba amodau.

Y treialon, un wrth un

Cyfres achosion Narsapur a Naylor: cleifion nad oeddent yn ymateb i driniaeth, triniaeth agored

Yr adroddiad cyntaf oedd cyfres heb ei rheoli o 24 o gleifion â salwch cronig neu ddifrifol a gafodd las methylen ychwanegol ar 200 neu 300 mg y dydd am gyfnodau a amrywiai o ddyddiau i dros flwyddyn. Roedd gan bedwar ar bymtheg salwch deubegwn (manig-iselder), a barnwyd bod 14 o'r 19 hynny wedi gwella'n bendant, sef cyfran ymateb o 74 y cant. Ni ymatebodd tri chlaf yr ystyriwyd bod eu diagnosis deubegwn yn ansicr.

Dylid trin hyn fel ffordd o gynhyrchu damcaniaethau, nid data effeithiolrwydd. Nid oedd unrhyw ddyraniad ar hap, unrhyw ddallu, nac unrhyw raddfa safonedig, ac roedd yr adroddiadau am feddyginiaethau cefndirol yn anghyflawn. Mae ffigur o 74 y cant o gyfres agored mewn cleifion nad oeddent yn ymateb i driniaeth yn adlewyrchu barn yr arsylwr a'r broses ddethol gymaint â ffarmacoleg.

Naylor et al. 1986: proffylacsis croesi dwy flynedd gyda lithiwm

Hon oedd yr astudiaeth fwyaf uchelgeisiol o'r rhai cynnar: treial croesi ar hap, dall dwbl, dros ddwy flynedd mewn 31 o gleifion â salwch deubegwn. Roedd pob cyfranogwr i gael 300 mg y dydd am un flwyddyn a 15 mg y dydd am y flwyddyn arall, mewn trefn ar hap. Y dos 15 mg oedd y cymharydd, a ddewiswyd yn bennaf oherwydd bod newid lliw'r wrin yn ei gwneud yn amhosibl dallu plasebo gwirioneddol anweithredol. Yn hollbwysig, parhaodd pob cyfranogwr i gymryd lithiwm drwy gydol y treial, felly proffylacsis ategol oedd hwn o'r cychwyn.

Cwblhaodd dau ar bymtheg o'r 31 y ddwy flynedd. Ymhlith y rhai a gwblhaodd, roedd symptomau iselder yn arwyddocaol lai difrifol yn ystod y flwyddyn 300 mg nag yn ystod y flwyddyn 15 mg, tra nad oedd difrifoldeb symptomau manig yn wahanol rhwng y dosau. Adroddwyd bod cyfraddau derbyn i'r ysbyty yn is yn ystod y treial na chyn hynny, er bod adolygiad diweddarach Alda yn nodi bod hyn yn wir hyd yn oed yn ystod y cyfnodau 15 mg, sy'n cymhlethu'r dehongliad. Tynnodd yr ymchwilwyr eu hunain sylw at y gwendidau: sampl fach, 45 y cant yn gadael yr astudiaeth, graddfeydd asesu syml, dallu amheus, ac ansicrwydd ynghylch a oedd 15 mg yn anweithredol yn ffarmacolegol. Profodd y pryder olaf hwnnw'n ragweledol, fel y disgrifir isod.

Astudiaeth iselder dos isel Naylor: pam y gallai'r "plasebo" fod wedi bod yn weithredol

Profodd cymhariaeth ddall dwbl ddilynol dros dair wythnos 15 mg y dydd yn erbyn plasebo anweithredol mewn 35 o gleifion â salwch iselder difrifol, a chanfuwyd bod glas methylen yn arwyddocaol well. Carfan iselder unbegwn yn bennaf oedd hon, yn hytrach na threial deubegwn, felly mae'n perthyn i'r dystiolaeth gyffredinol am iselder yn hytrach na'r golofn ddeubegwn. Mae ei phwysigrwydd i ddarllenwyr sydd â diddordeb mewn anhwylder deubegwn yn fethodolegol: roedd y dos 15 mg a ddefnyddiwyd fel cymharydd yn y ddau dreial croesi ei hun wedi bod yn well na phlasebo anweithredol. Felly mae unrhyw wahaniaeth rhwng triniaethau a fesurir yn erbyn 15 mg yn debygol o danamcangyfrif y gwahaniaeth llawn o gymharu â dim triniaeth, tra hefyd yn golygu nad oedd gan y naill dreial hanesyddol na'r llall fraich plasebo wirioneddol.

Alda et al. 2017: y treial croesi ategol modern

Dyrannodd yr astudiaeth fwyaf trylwyr hyd yma 37 o oedolion ag anhwylder deubegwn I neu II a symptomau gweddilliol ar hap i las methylen 195 mg y dydd yn erbyn 15 mg y dydd, pob un am 13 wythnos mewn cynllun croesi. Triniaeth ategol oedd hon yn benodol: roedd pob cyfranogwr wedi bod yn sefydlog ar lamotrigin am o leiaf dri mis ac wedi parhau i'w gymryd, gyda lithiwm, divalproex, cyffuriau gwrthseicotig, a gwrthiselyddion yn cael eu caniatáu ar ddosau sefydlog. Mae'r treial wedi'i fynegeio yn PubMed 27284082. Roedd y symptomau ar y llinell sylfaen yn ysgafn i gymedrol, gyda sgoriau iselder Hamilton cymedrig tua 7.6 a sgoriau Montgomery-Asberg yn agos at 12.7.

Roedd y canlyniadau'n ffafrio 195 mg ar fesurau iselder a gorbryder. Ymhlith y rhai a gwblhaodd, roedd meintiau'r effaith tua 0.71 ar raddfa iselder Hamilton, 0.80 ar raddfa Montgomery-Asberg, a 0.79 ar raddfa gorbryder Hamilton, pob un yn ystadegol arwyddocaol, gyda'r dadansoddiad a gariodd yr arsylwad olaf ymlaen ym mhob un o'r 37 o gleifion yn cynhyrchu canlyniadau arwyddocaol tebyg. Arhosodd sgoriau mania'n isel ac yn sefydlog heb effaith triniaeth, ac ni ddangosodd y batri profion gwybyddol unrhyw fudd arwyddocaol ar fesurau cof geiriol, gweithrediad gweithredol, na sylw. Tynnodd deg cyfranogwr yn ôl am resymau gan gynnwys symptomau deubegwn yn gwaethygu, gorbryder, cadw hylif, a thynnu cydsyniad yn ôl. Yr effeithiau andwyol yn bennaf oedd llosgi dros dro wrth basio wrin, anhwylder gastroberfeddol, a chur pen.

Tabl y treialon clinigol: beth a brofwyd mewn gwirionedd

Darllen y patrwm yn onest

Mae tri sylw'n dal yn ddilys er gwaethaf y cyfyngiadau. Yn gyntaf, mae cyfeiriad yr effaith yn gyson: gwellodd symptomau iselder a symptomau gweddilliol gyda'r dos uwch yn y ddwy astudiaeth ddeubegwn reoledig, gyda meintiau effaith cymedrol yn y treial modern. Yn ail, nid oes dim yn y llenyddiaeth hon sy'n cefnogi honiad gwrthfanig. Roedd y treial a oedd yn benodol i fania yn negyddol, ac ni chanfuwyd unrhyw wahaniaeth mewn mania yn yr astudiaethau croesi, sy'n golygu absenoldeb effeithiolrwydd gwrthfanig, nid tystiolaeth o sefydlogi hwyliau yn y ddau begwn. Yn drydydd, ni ymddangosodd unrhyw arwydd o fania yn deillio o driniaeth, ond ychydig o bwys sydd i'r datganiad hwnnw. Roedd sgoriau mania ar y llinell sylfaen yn agos at sero, a dim ond dwsinau oedd yn y samplau a gafodd y driniaeth, felly ni allai'r astudiaethau hyn fod wedi canfod risg o newid o faint clinigol berthnasol. Y geiriad cywir yw na welwyd unrhyw arwydd o newid, nid bod risg newid wedi'i diystyru.

Mae dau broblem fethodolegol yn haeddu pwyslais oherwydd eu bod yn effeithio ar y sail dystiolaeth gyfan. Roedd dallu dan fygythiad strwythurol ym mhob astudiaeth groesi, gan fod glas methylen yn newid lliw wrin a bod y cymharydd dos isel wedi'i ddewis yn benodol i efelychu'r effaith honno tra tybiwyd ei fod yn anweithredol. A methodd y dybiaeth honno: roedd y dos isel yn well na phlasebo anweithredol mewn iselder, gan olygu mai cymariaethau dos rhwng dwy gyfundrefn a allai fod yn weithredol oedd y cymariaethau allweddol, yn hytrach na phrofion cyffur yn erbyn plasebo. Mae meintiau effaith a fesurir fel hyn yn anodd eu dehongli ac ni ellir eu cyfuno â threialon gwrthiselydd safonol a reolir â phlasebo.

Mae cadw at y cwmpas yn bwysig yma. Treialon deubegwn yw'r rhain gyda mesurau canlyniad deubegwn, ac ni ddylid eu cymysgu â thystiolaeth o boblogaethau eraill. Dylai darllenwyr sydd â diddordeb mewn llenyddiaeth gysylltiedig edrych ar y canfyddiadau am orbryder, yr ymchwil i wybyddiaeth, a'r proffil diogelwch a rhyngweithiadau ar wahân, gan fod pob un yn cynnwys cynlluniau astudiaeth gwahanol ac ystyriaethau risg gwahanol.

Cyd-destun diogelwch ar gyfer amlgyffuriaeth mewn anhwylder deubegwn

Mae dau rybudd yn uniongyrchol berthnasol i gleifion deubegwn, sy'n aml yn cael presgripsiwn am gyfryngau serotonergig. Mae glas methylen a'i fetabolyn azure B yn atalyddion gwrthdroadwy grymus o MAO-A, a gall eu rhoi gyda SSRIs, SNRIs, a chyffuriau serotonergig eraill achosi syndrom serotonin. Roedd bron pob achos cyhoeddedig o wenwyndra yn cynnwys glas methylen mewnwythiennol, a chaniataodd y treial deubegwn modern wrthiselyddion mewn 20 o'r 37 o gyfranogwyr heb ddigwyddiad serotonergig, ond nid yw'r profiad bach hwnnw'n negyddu'r rhybudd ynghylch rhyngweithiadau, ac mae labelu presennol y cynnyrch mewnwythiennol yn cynnwys rhybudd mewn blwch ar y pwynt hwn. Ar wahân, mae diffyg dehydrogenas glwcos-6-ffosffad yn wrtharwydd oherwydd gall glas methylen sbarduno hemolysis, ac eithriodd y treial modern gleifion o'r fath. Mae angen goruchwyliaeth clinigydd ar unrhyw un sy'n cyfuno'r cyfryngau hyn; ffarmacoleg yw hon â ffyrdd gwirioneddol o achosi niwed, nid rhyngweithiad diniwed â thchwanegyn.

Ble mae hyn yn gadael y cwestiwn

Mae'r llenyddiaeth am las methylen mewn anhwylder deubegwn yn fach, yn hen ac yn awgrymog, ynghyd ag un astudiaeth beilot fodern gadarn. Y crynodeb gonest: roedd glas methylen ategol ar tua 195 i 300 mg y dydd yn lleddfu symptomau iselder a symptomau gweddilliol dro ar ôl tro mewn samplau bach, yn dangos arwydd o effaith ar orbryder unwaith, yn dangos dim budd gwybyddol, yn dangos dim effaith wrthfanig, ac yn dangos dim arwydd o newid i fania y gallai'r meintiau sampl hyn ei ganfod. Nid oes treialon mwy wedi'u cynnal gyda rheolaeth plasebo wirioneddol, poblogaethau ag iselder deubegwn acíwt, monitro newid i fania wedi'i bennu ymlaen llaw, a gweithdrefnau dallu digonol. Hyd nes y gwneir hynny, mae glas methylen yn parhau i fod yn driniaeth ategol ymchwiliol yn y cyd-destun hwn, sy'n ddigon diddorol i'w hastudio ymhellach ond â thystiolaeth sy'n llawer rhy brin i gefnogi casgliadau.