Erthygl
Glas methylen a malaria: defnydd hanesyddol a threialon modern
Ym 1891 cafodd dau glaf â malaria eu trin â llifyn glas ar gyfer tecstilau. Roedd Paul Guttmann a Paul Ehrlich wedi sylwi bod glas methylen yn staenio parasitiaid malaria yn ddetholus, a daethant i'r casgliad y gallai staen a oedd yn ddigon detholus i ganfod y parasit fod yn ddigon detholus i'w niweidio. Gwellodd y ddau glaf. Gwnaeth yr arbrawf hwnnw las methylen y cyffur gwrthfalaria synthetig cyntaf, ddegawdau cyn bod clorocwin yn bodoli.
Yna treuliodd y llifyn y rhan fwyaf o'r ugeinfed ganrif yn colli tir. Disodlwyd ef gan gyffuriau synthetig yr oedd cleifion yn eu goddef yn well, ac erbyn yr oes fodern roedd yn parhau'n bennaf fel adweithydd labordy, staen diagnostig, a meddyginiaeth frys ar gyfer anhwylder gwaed gwahanol. Felly nid hiraeth oedd wrth wraidd ei ddychweliad i ymchwil malaria yn Burkina Faso a Mali. Roedd gan ymchwilwyr ddamcaniaeth benodol: gallai'r un cemeg rhydocs sy'n gwneud y llifyn yn staen ymyrryd ag amddiffynfeydd rhydocs y parasit ei hun, a gallai ei effaith ar gam trosglwyddadwy'r parasit wneud rhywbeth nad yw cyffuriau safonol yn ei wneud yn dda. Roedd profi'r ddamcaniaeth honno'n gofyn am nodi'r cyfuniad, y rhywogaeth, a'r pwynt terfyn bob tro, oherwydd mae newid unrhyw un ohonynt yn newid y casgliad.
Mae'r gwahaniaeth ehangach rhwng meddyginiaethau awdurdodedig a defnyddiau sy'n destun ymchwil wedi'i amlinellu yn glas methylen mewn meddygaeth. Mae malaria ar yr ochr ymchwiliol: mae glas methylen yn fiolegol weithredol ac wedi'i brofi mewn treialon mewn cyfuniadau, ond nid yw'n driniaeth safonol yn ôl canllawiau.
Pam y gweithiodd llifyn Ehrlich a pham y rhoddwyd y gorau iddo
Mae'r cofnod cynnar yn astudiaeth achos o sut i ddarllen tystiolaeth cyn yr oes fodern. Amcangyfrifodd adolygiad ym 1904 o 425 o achosion a adroddwyd fod ymateb mewn tua 85 y cant, ond roedd yr achosion hynny cyn hapddyrannu, pwyntiau terfyn safonedig, cadarnhau rhywogaeth, a gwyliadwriaeth ymwrthedd. Maent yn sefydlu bod gan y cyfansoddyn weithgarwch gwrthfalaria a oedd yn werth ymchwilio ymhellach iddo, nid cyfradd wella y gellir ei chymharu â threial modern.
Ymarferoldeb yn hytrach na gwrthbrofi oedd y rheswm dros roi'r gorau iddo. Mae glas methylen yn troi wrin yn las neu'n wyrdd, yn staenio meinweoedd, ac yn achosi problemau gastroberfeddol ac wrinol gan gynnwys chwydu a phoen wrth droethi ar y dosau a ddefnyddid bryd hynny. Roedd cyffuriau mwy newydd yn clirio parasitiaid heb liwio'r claf. Mae'r adolygiad hanesyddol sy'n olrhain y datblygiad o las methylen i glorocwin yn adrodd hanes y disodli hwnnw, tra bo'r adolygiad o gyffuriau gwrthfalaria ffenothiasiniwm yn casglu'r cynigion ynghylch mecanweithiau a gadwodd ddiddordeb ymchwilwyr ar ôl i'r defnydd clinigol bylu.
O ran ei fecanwaith, y disgrifiad gorau o'r llifyn yw ei fod yn rhydocs-weithredol yn hytrach na bod ganddo un targed. Mae'n atal reductas glwtathion y parasit yn y tiwb prawf ac ar yr un pryd yn cylchredeg electronau mewn ffyrdd sy'n defnyddio'r gallu rhydwytho sydd ei angen ar y parasit ac yn cynhyrchu straen ocsideiddiol; mae ymyrryd â dadwenwyno hem hefyd wedi'i gynnig. Mae'n dal yn ansicr pa un o'r rhain sy'n dominyddu y tu mewn i glaf. Nid yr union darged yw'r canlyniad pwysig ond y penodoldeb i gam: mae glas methylen yn anarferol o weithredol yn erbyn gametocytau, y cam rhywiol y mae'n rhaid i fosgito ei lyncu er mwyn i drosglwyddo barhau. Mae cyfuniadau artemisinin safonol yn clirio'r parasitiaid anrhywiol sy'n gwneud y claf yn sâl ond gallant adael gametocytau aeddfed ar ôl. Mae cyffur sy'n byrhau'r cyfnod o gario gametocytau neu'n gwneud gametocytau'n anheintus yn ymosod ar y trosglwyddo ei hun.
Beth a brofodd y treialon modern
Mae pob canlyniad modern isod yn ganlyniad i gyfuniad. Mae'r dos, y cyffur partner, y rhywogaeth, a'r pwynt terfyn yn rhan o'r canfyddiad.
| Treial a phoblogaeth | Cyfundrefn driniaeth | Pwynt terfyn a chanlyniad | Cyfyngiad |
|---|---|---|---|
| Burkina Faso 2005, 226 o blant 6 i 59 mis oed, malaria falciparum | Clorocwin ynghyd â 4 mg/kg/day o las methylen am 3 diwrnod o gymharu â chlorocwin yn unig | Ymateb digonol ar ddiwrnod-14 tua 56 o gymharu â 46 y cant; dim mantais glir | Dos isel o'r llifyn yn erbyn cefndir o ymwrthedd i glorocwin; prawf gwael o gyfundrefn driniaeth fodern |
| Zoungrana 2008, cam 2, 180 o blant 6 i 10 oed, malaria falciparum | Glas methylen ynghyd ag arteswnad, glas methylen ynghyd ag amodiaquin, neu arteswnad-amodiaquin safonol; 20 mg/kg/day o'r llifyn am 3 diwrnod | Cyfradd wella wedi'i chywiro ar ddiwrnod-28 o 62, 95, ac 82 y cant yn y drefn honno; y clirio cyflymaf gyda'r cyfuniad arteswnad; lleihaodd y ddwy fraich â'r llifyn y gyfradd o gario gametocytau ar ddiwrnodau 3, 7, ac 14 | Label agored gyda breichiau bach; mae'r gyfradd wella wael gyda'r cyfuniad arteswnad yn dangos mai'r partner sy'n pennu'r canlyniad |
| Coulibaly 2015, cam IIb, 193 o blant yn y set dadansoddi effeithiolrwydd, malaria falciparum | Arteswnad-amodiaquin ynghyd â 15 mg/kg/day o'r llifyn am 3 diwrnod o gymharu â'r un cyfuniad yn unig | Gametocytau drwy ficrosgopeg ar ddiwrnod-7: 1.2 o gymharu ag 8.9 y cant; clirio parasitiaid anrhywiol ychydig yn gyflymach; cyfradd wella wedi'i chywiro yn debyg, tua 80 o gymharu ag 85 y cant | Lleihau mynychder gametocytau, nid gwella'r haint, oedd y brif fantais; mwy o chwydu a lefelau hemoglobin is dros dro gyda'r llifyn |
| Mali 2018, cam 2, 80 o ddynion â G6PD arferol a haint falciparum asymptomatig â gametocytau | Dihydroartemisinin-piperaquin ynghyd â 15 mg/kg/day o'r llifyn am 3 diwrnod o gymharu â'r cyffur gwrthfalaria yn unig | Ymhlith cyfranogwyr a oedd yn heintus ar y llinell sylfaen, gostyngiad canolrifol yn y gallu i heintio mosgitos o 100 y cant gyda'r llifyn o gymharu â bron dim hebddo ar ddiwrnod 2, wedi'i gynnal ar ddiwrnod 7 | Dim ond 11 o dderbynwyr heintus y llifyn yn y brif gymhariaeth; dynion yn unig, G6PD arferol yn unig, cludwyr asymptomatig; pwynt terfyn trosglwyddo, nid treial gwella'r haint |
| Burkina Faso 2019, 100 o blant, malaria falciparum | Arteswnad-amodiaquin ynghyd â'r llifyn o gymharu â'r cyfuniad ynghyd ag un dos o brimaquin | Cyfradd wella wedi'i chywiro tua 96 y cant yn y ddwy fraich; clirio erbyn diwrnod 1 yn gyflymach gyda'r llifyn; gametocytau ar ddiwrnod-2: 4 o gymharu â 31 y cant, er na roddwyd primaquin tan ddiwrnod 2 | Bach a label agored; mae'r amseru'n gwneud cymariaethau cynnar o gametocytau yn anghymesur; diogelwch hematolegol oedd y prif ffocws |
Mae dau batrwm yn gyson ar draws yr astudiaethau hyn. Yn gyntaf, mae'r llifyn yn wirioneddol weithredol yn erbyn Plasmodium falciparum, ond ar ei ben ei hun mae'n clirio parasitiaid yn rhy araf ac yn caniatáu i'r haint ailgodi; daeth astudiaeth fach mewn oedolion i'r casgliad y dylid ei baru â phartner sy'n gweithredu'n gyflym. Yn ail, ei werth ychwanegol mwyaf atgynhyrchadwy dros gyfuniad modern a ddewiswyd yn gywir yw'r canlyniadau o ran gametocytau a throsglwyddo yn hytrach na chynnydd mawr yn y gyfradd wella gonfensiynol. Yr astudiaeth bwydo uniongyrchol drwy bilen ym Mali yw'r arddangosiad cliriaf o'r ail honiad hwnnw, oherwydd daeth mosgitos a fwydodd ar waed y cyfranogwyr yn llawer llai tebygol o gael eu heintio.
Mae ffiniau rhwng rhywogaethau yr un mor bwysig â ffiniau rhwng cyfuniadau. Mae bron yr holl dystiolaeth glinigol fodern argyhoeddiadol yn ymwneud â malaria falciparum. Ar gyfer malaria vivax, mae'r cofnod clinigol yn cynnwys arsylwadau hanesyddol ynghyd â gwaith modern mewn tiwbiau prawf a bwydo mosgitos, gan gynnwys sensitifrwydd i'r llifyn ar grynodiadau nanomolar isel mewn ynysiadau o ardal Gwlad Thai–Myanmar ac atal trosglwyddo'n gryf mewn astudiaeth fwydo yn 2024. Nid yw dim o hynny'n sefydlu gwellhad clinigol o gamau gwaed vivax, ac nid yw dim ohono'n mynd i'r afael â'r hypnosöitau yn yr afu sy'n achosi i vivax ailwaelu, ac sy'n gofyn am eu penderfyniadau triniaeth penodol i'r rhywogaeth eu hunain. Mae cyffredinoli canlyniad trosglwyddo falciparum yn honiad am bob parasit yn ailadrodd y camgymeriad hynaf yn y llenyddiaeth hon. Mae'r llyfrgell ymchwil yn cadw canfyddiadau treialon mewn pobl a chanfyddiadau arbrofol mewn colofnau ar wahân am yr union reswm hwn.
Mae diogelwch yn dibynnu ar y gyfundrefn driniaeth
Mae angen ymdrin yn benodol â thri risg oherwydd eu bod yn pennu pwy na ddylai arbrofi.
Mae diffyg glwcos-6-ffosffad dehydrogenas yn creu risg o hemolysis. Canfu dadansoddiad cyfun o bedair astudiaeth bediatrig yn Burkina Faso a oedd yn cynnwys 1,005 o blant ostyngiadau ychydig yn fwy mewn hemoglobin ar ôl dod i gysylltiad â'r llifyn mewn cyfranogwyr â diffyg llawn, gyda dau achos o hemolysis mewn plant â diffyg neu blant heterosygaidd a gafodd eu trin â'r llifyn. Mae labelu glas methylen chwistrelladwy yn yr Unol Daleithiau yn gwrtharwyddo ei ddefnyddio mewn diffyg G6PD oherwydd y gall hemolysis difrifol ddigwydd. Mae cyfundrefnau malaria drwy'r geg yn wahanol i'r dos brys mewnwythiennol, felly ni ellir trosi'r label yn rhifiadol yn derfyn dos ar gyfer malaria, ond mae'r cyfeiriad biolegol yr un fath. Mae sgrinio a goruchwylio yn rhan o unrhyw ddefnydd difrifol.
Rhaid ystyried rhyngweithiadau serotonergig ochr yn ochr â hynny. Mae glas methylen systemig yn atal ocsidas monoamin a gall sbarduno syndrom serotonin gydag atalyddion aildderbyn serotonin detholus, atalyddion aildderbyn serotonin-noradrenalin, atalyddion ocsidas monoamin, a rhai opioidau a meddyginiaethau peswch, gydag achosion angheuol wedi'u hadrodd. Manylir ar y rhyngweithio, y gwrtharwyddion, a'r monitro yn sgil-effeithiau, gwrtharwyddion, a diogelwch.
Mae goddefadwyedd yn rhwystr llai amlwg. Mae wrin glaswyrdd yn ddisgwyliedig ac yn ddiniwed ond yn ddigon amlwg i fod wedi niweidio derbynioldeb ers y 1890au. Mae chwydu'n dibynnu ar y dos a'r fformiwleiddiad ac achosodd i gyfranogwyr dynnu'n ôl o dreialon pediatrig, gan gyrraedd 40 y cant o dderbynwyr y llifyn o gymharu ag 14 y cant gyda primaquin mewn un gymhariaeth ddiweddarach. Os yw plant yn chwydu cyffur, dim ond ar bapur y mae ei effeithiolrwydd yn bodoli i'r plant hynny.
Pam nad yw'r dystiolaeth hon yn cefnogi hunandriniaeth
Mae canllawiau malaria cyfredol yn gofyn am gadarnhau'r parasit ac yn dewis triniaeth yn ôl rhywogaeth, difrifoldeb, patrwm daearyddol ymwrthedd, oedran a phwysau, beichiogrwydd, a statws G6PD, gyda chyfuniadau artemisinin yn safon ar gyfer clefyd falciparum. Nid oes dim yn y llenyddiaeth am y llifyn yn disodli'r goeden benderfynu honno. Mae monotherapi'n rhy araf, mae dewis y partner yn pennu'r gyfradd wella, mae angen triniaeth ar wahân ar hypnosöitau vivax, mae statws G6PD yn cyfyngu ar y defnydd, ac mae meddyginiaethau serotonergig cydamserol yn creu rhyngweithio peryglus. Gall triniaeth anghywir adael haint falciparum sy'n ailgodi, methu â chanfod ailwaelu vivax, achosi hemolysis, a rhoi pwysau cyffur gwan sy'n ffafrio ymwrthedd.
Mae'r crynodeb gonest yn fwy cyfyngedig nag y byddai naill ai selogion neu'r rhai sy'n ei ddiystyru yn dymuno. Mae gan lifyn o'r bedwaredd ganrif ar bymtheg ffarmacoleg wirioneddol yn yr unfed ganrif ar hugain, a'i gyfraniad modern cliriaf yw atal trosglwyddo falciparum pan gaiff ei ychwanegu at gyfuniad priodol o dan oruchwyliaeth treial. Mae hynny'n ganfyddiad am atal lledaeniad mewn poblogaethau a astudiwyd, nid yn gyfarwyddyd ar gyfer hunandriniaeth.