Injekce methylenové modři při diskogenní bolesti zad: co zjistily studie

Bolest v dolní části zad je příznak, nikoli diagnóza. Toto rozlišení rozhoduje o tom, zda má jakékoli tvrzení o methylenové modři při bolesti zad vůbec nějaký význam.

U většiny bolestí zad nelze s jistotou určit jedinou strukturu, která za ně odpovídá. Diskogenní bolest je užší pojem. Znamená, že bolest pochází z nervových zakončení uvnitř jedné konkrétní meziobratlové ploténky, obvykle tam, kde ve vnějším vazivovém prstenci zvaném anulus vznikly trhliny, které umožnily drobným nervům prorůstat dovnitř a zánětlivým signálům pronikat do nitra. Tuto představu lze snadno popsat, ale obtížně prokázat, protože mnoho degenerovaných plotének viditelných na MRI nezpůsobuje vůbec žádnou bolest. Samotné zobrazení nemůže určit její zdroj.

Proto obě zde popisované studie začínaly provokační diskografií. Pod skiaskopickou kontrolou se jehla zavede do jádra uprostřed podezřelé ploténky, pod kontrolovaným tlakem se vstříkne kontrastní látka a lékař položí jednoduchou otázku: vyvolává zvýšení tlaku v této ploténce vaši obvyklou bolest? Alespoň jedna sousední ploténka se vyšetří jako kontrolní a neměla by vyvolat bolest. Dále postupují pouze pacienti, u nichž jedna ploténka vyvolá odpovídající bolest a kontrolní ploténka zůstane nebolestivá. Jde o invazivní krok při výběru pacientů, který ovlivňuje vše, co následuje.

Čtenáři, kteří se teprve seznamují s tím, co je methylenová modř z chemického hlediska, někdy předpokládají, že injekce zkoumaná v těchto studiích souvisí s pitím modré tekutiny. Není tomu tak. Intradiskální injekce methylenové modři vpraví přibližně 10 mg barviva přímo do jedné ploténky, která již byla určena jako bolestivá. Hypotéza se týkala místního účinku: barvivo by mohlo zničit nebo utlumit drobná nervová zakončení v trhlinách vazivového prstence a zmírnit místní zánět. Pokud tento mechanismus existuje, závisí na přímém kontaktu uvnitř dané ploténky.

Postup použitý v obou studiích

Užitečnou představou je uzavřená komora s jedním vstupním bodem. Komorou je ploténka. Vstupem je jehla zavedená pod skiaskopickou kontrolou, obvykle zezadu a ze strany. Po potvrzení správné polohy se zkoumaná tekutina pomalu vstříkne do jádra.

V obou studiích se do ploténky podávalo i něco dalšího. V první studii byl podán 1 mL 1procentní methylenové modři a následně 1 mL 2procentního lidokainu. V pozdější studii byl podán 1 mL methylenové modři v koncentraci 10 mg na mL spolu s 0.5 mL 2procentního lidokainu a 0.5 mL kontrastní látky. Nešlo tedy nikdy o srovnání injekce s žádným zákrokem. V obou skupinách byla zavedena jehla, zvýšen tlak v ploténce a do ploténky podáno lokální anestetikum. Jediným plánovaným rozdílem byla methylenová modř oproti fyziologickému roztoku. Podrobnosti o působení methylenové modři v buňkách pomáhají vysvětlit, proč výzkumníci považovali místní účinek za věrohodný, ale věrohodnost není důkaz.

To je důležité při hodnocení odpovědi kontrolní skupiny. Jakékoli zlepšení v kontrolní skupině zde zahrnuje rituál zákroku na páteři, účinek lidokainu, přirozený průběh bolesti i očekávání úlevy.

První studie s pozitivním výsledkem

Randomizovaná studie Penga a jeho kolegů z roku 2010 zahrnovala 72 dospělých s chronickou axiální bolestí v dolní části zad bez nervové bolesti v noze, s příznaky trvajícími déle než 6 měsíců navzdory fyzioterapii a protizánětlivé nebo opioidní léčbě, se známkami degenerace ploténky na MRI při zachované výšce ploténky, bez předchozí operace bederní páteře a s pozitivním diskogramem při negativní sousední kontrolní ploténce. Třicet šest pacientů dostalo intradiskálně methylenovou modř s lidokainem. Třicet šest dostalo fyziologický roztok s lidokainem. Pacienti ani hodnotitelé výsledků nevěděli, do které skupiny pacient patří. Lékař podávající injekci nemohl být zaslepen, protože barvivo je modré.

Sledování bylo dlouhé: 6, 12 a 24 měsíců. Sledovanými ukazateli byly bolest na číselné škále od 0 do 100, funkční omezení podle Oswestry Disability Index od 0 do 100, dále spokojenost, užívání analgetik a komplikace. Publikovaný výsledek byl neobvykle výrazný. Průměrná bolest ve skupině s methylenovou modří po 24 měsících klesla přibližně ze 72 na 20, zatímco v kontrolní skupině se změnila přibližně ze 67 na 60. Funkční omezení při podání methylenové modři kleslo přibližně ze 48 na 13, zatímco v kontrolní skupině se téměř nezměnilo. Po 24 měsících uvedlo 33 z 36 léčených pacientů, že jsou spokojeni nebo zcela spokojeni, oproti 5 z 35 pacientů v kontrolní skupině. Většina léčených pacientů uvedla, že neužívá analgetika. Během sledování nebyla hlášena žádná infekce ploténky ani poranění nervu. Autoři ve své zprávě o placebem kontrolované studii popsali léčbu jako bezpečnou, účinnou a minimálně invazivní.

Tak výrazný výsledek z jediného centra a od 72 vybraných pacientů je přesně tím typem výsledku, který vyžaduje nezávislé zopakování.

Multicentrická replikační studie

Studie IMBI Kallewaarda a jeho kolegů byla navržena jako nizozemská replikační studie ve čtyřech centrech. Zařazeno bylo osmdesát čtyři pacientů a 81 poskytlo analyzovatelná data z randomizovaného srovnání: 40 ve skupině s methylenovou modří a 41 ve skupině s placebem. Výběr opět vyžadoval chronickou axiální bolest odpovídající diskogenní bolesti, tentokrát trvající alespoň 6 měsíců, nedostatečný účinek konzervativní léčby, bolest vsedě alespoň 5 z 10 a MRI z předchozího roku vylučující výrazný pokles výšky ploténky o více než 50 procent. Pacienti nejprve podstoupili blokádu facetových kloubů k vyloučení bolesti pocházející z těchto kloubů a poté standardizovanou diskografii s kontrolovaným tlakem, sousední kontrolní ploténkou a výslovně stanovenými tlakovými limity. Zákrok probíhal na operačním sále s antibiotickou profylaxí a pomalou, kontrolovanou rychlostí vstřikování. Kontrolní skupina opět dostala fyziologický roztok, lidokain a kontrastní látku.

Primárním sledovaným ukazatelem byla úspěšnost léčby po 6 měsících, definovaná jako alespoň 30procentní snížení průměrného skóre bolesti zaznamenávaného po dobu čtyř dnů spolu s celkovým subjektivním hodnocením změny. Sekundární ukazatele zahrnovaly funkční omezení podle Oswestryho indexu, škály kvality života, charakter bolesti, užívání analgetik a nežádoucí příhody. Pacienti ve skupině s placebem, kteří měli stále bolesti, mohli po 6 měsících dostat methylenovou modř, takže čisté randomizované srovnání končí po 6 měsících a nepokračuje do 12 nebo 24 měsíců.

Po 6 měsících průměrná bolest na škále od 0 do 10 klesla o 1.4 bodu při podání methylenové modři a o 1.2 bodu v kontrolní skupině; hodnota p pro rozdíl mezi skupinami byla 0.671. Podíl pacientů splňujících kritéria odpovědi na léčbu činil 35.0 procent oproti 26.8 procenta, p se rovnalo 0.426. Funkční omezení se zlepšilo o 7.8 bodu oproti 5.5 bodu, p se rovnalo 0.459. Podíly pacientů s celkovým zlepšením byly téměř totožné. Přechodné příhody, například dočasné zvýšení bolesti nebo vystřelující bolest, se vyskytovaly v obou skupinách bez významného rozdílu mezi nimi. Autoři ve své zprávě o multicentrické studii dospěli k závěru, že data nepodporují doporučení intradiskální methylenové modři pro chronickou diskogenní bolest.

Srovnání studií

Jeden další detail pomáhá předejít záměně. Některé přehledy těmto studiím připisují hraniční stupeň podle Pfirrmannovy klasifikace. Tato hranice pocházela z malé nizozemské pilotní studie, nikoli z pravidel pro zařazení do kterékoli z výše shrnutých randomizovaných studií.

Jak chápat rozdílné výsledky

Dvě poctivě provedené studie mohou dojít k rozdílným výsledkům, aniž by některá z nich byla podvodná. Důležité rozdíly se týkají přesnosti výběru pacientů, standardizace postupu, omezení zaslepení, velikosti souboru a definice sledovaných ukazatelů.

Peng vybral úzce vymezenou skupinu v jediném centru a sledoval ji dva roky bez přechodu mezi skupinami. To usnadňuje zachycení výrazného signálu, ale i jeho nadhodnocení, pokud se výběr pacientů, souběžná léčba nebo očekávání mezi skupinami lišily způsoby, které zpráva nezachytila. Lékař podávající injekci znal přiřazení do skupiny, což je u modrého barviva nevyhnutelné, ale přesto jde o slabinu. Studie IMBI zapojila více center, použila přísnější tlaková kritéria, vyšetření facetových kloubů, standardizovanou rychlost vstřikování a předem stanovenou definici odpovědi na léčbu po 6 měsících. U takového uspořádání je méně pravděpodobné, že náhodou přinese extrémní výsledek, ale zároveň odpovídá na otázku s kratším časovým horizontem. O výsledcích randomizovaného srovnání po 24 měsících neposkytuje žádné spolehlivé závěry, protože kontrolní skupina mohla po 6 měsících přejít na aktivní léčbu.

Pro pacienta nebo klinického lékaře je namístě opatrný výklad. Jedna malá časná studie zjistila velmi výrazný a trvalý přínos. Větší standardizovaná replikační studie zjistila pouze malé, statisticky nevýznamné zlepšení oproti kontrolnímu zákroku, který již zahrnoval lidokain. Tento obraz důvěru oslabuje, nikoli potvrzuje účinnost. Každý, komu je nabídnuta injekce methylenové modři do ploténky, by se měl zeptat, jaká kritéria výběru klinika používá, zda vyžaduje diskografii a kontrolní ploténku, co se podává současně s barvivem, jakou úspěšnost klinika uvádí po 6 měsících podle předem stanovené definice bolesti a jak sleduje komplikace a další průběh. Před jakýmkoli plánovaným invazivním zákrokem stojí za to přečíst si základní informace o bezpečnostních otázkách spojených s používáním methylenové modři i širší souvislosti toho, co klinický výzkum methylenové modři prokázal a co nikoli.

Proč to nepodporuje kapky ani želé bonbony užívané ústy

Způsob podání je součástí intervence. Tyto studie testovaly barvivo vpravené dovnitř vybrané ploténky. Spolknutá methylenová modř se dostává ze střeva do systémového oběhu a do tkání proniká v mnohem nižších a méně cílených koncentracích. Žádné měření v těchto studiích neukazuje, že dávka podaná ústy dosáhne stejné koncentrace nebo doby setrvání uvnitř jedné bederní ploténky. I kdyby se intradiskální účinek při opakování studie jednoznačně potvrdil, stále by jej nebylo možné přenést na nápoj, kapku nebo želé bonbon bez samostatné studie se stejným způsobem podání, stejnou dávkou a stejnou skupinou pacientů s daným typem bolesti.

Ani bezpečnost nelze takto přenášet. Systémová expozice přináší systémové interakce, včetně dobře zdokumentované interakce se serotonergními léky. Místní zákrok na ploténce a každodenní užívání ústy představují odlišné expozice s odlišnými rizikovými profily; podrobněji se tomu věnuje článek o důkazech o lékových interakcích methylenové modři.

Závěr má úzké vymezení. Časná studie injekcí methylenové modři do ploténky zaznamenala výraznou úlevu přetrvávající po dobu dvou let. Pozdější multicentrická, placebem kontrolovaná replikační studie ji po šesti měsících nepotvrdila. Ani jeden výsledek není důkazem, že methylenová modř užívaná ústy pomáhá při bolesti zad.