Zašto je teško osigurati zasljepljivanje u ispitivanjima metilenskog plavila

Trinaest dobrovoljaca proguta po jednu neprozirnu kapsulu, legne u skener i obavlja zadatke pamćenja. Niko u prostoriji ne zna ko je primio lijek. U izvještaju o ispitivanju dizajn se naziva dvostruko slijepim, a u tom trenutku taj opis je tačan. Zatim svi odlaze kući i svaki učesnik koji je primio metilensko plavilo izmokri plavi urin. Je li ispitivanje bilo slijepo? Iskren odgovor uži je od te oznake: bilo je slijepo kada su obavljena neka mjerenja, a nije bilo slijepo kada su obavljena druga. Upravo je ta razlika suština zasljepljivanja u kliničkim ispitivanjima metilenskog plavila.

Prikrivanje pri primjeni doze nije isto što i maskiranje tokom praćenja

Zasljepljivanje, koje metodolozi sve češće nazivaju maskiranjem, znači da osobe koje bi mogle unijeti pristrasnost u rezultat ne znaju kojem je tretmanu učesnik dodijeljen. Važne su tri grupe: učesnici, osoblje koje s njima komunicira i osobe koje procjenjuju ishode. Randomizacija uz neprozirnu kapsulu prikriva dodjelu tretmana u trenutku primjene doze. Tu većina čitalaca prestaje razmišljati, a upravo je to greška.

Plava boja s vremenom otkriva informacije, a svaka otkrivena informacija dolazi do druge grupe u drugom trenutku. Kapsula skriva boju pri gutanju. Nekoliko sati kasnije urin je otkriva učesniku. Monitori je mogu otkriti osoblju i ranije. Zato pravo pitanje pri svakom poređenju metilenskog plavila s placebom nije je li ispitivanje općenito bilo slijepo. Pitanje je ko je znao šta i kada u odnosu na svako mjerenje.

Šta otkriva dodjelu tretmana

Znakovi koji otkrivaju dodjelu fizički su, zavise od doze i dobro su dokumentovani:

Plavi ili plavozeleni urin. To je glavni znak pri niskim oralnim dozama. Pojavljuje se unutar nekoliko sati od uzimanja i obično traje oko jedan dan. U ispitivanju funkcionalnog snimanja u San Antoniju svaki ispitanik koji je primio metilensko plavilo prijavio je mokrenje plavog urina nakon odlaska iz centra za snimanje, dok nijedan ispitanik koji je primio placebo nije prijavio promjenu boje. Promjena boje urina pojavila se nakon snimanja, što je važno, kako će postati jasno u nastavku.

Plava stolica i plavi jezik. Pojavljuju se nakratko nakon oralne primjene i vidljivi su učesnicima i svima koji ih pregledaju.

Obojenost kože i bjeloočnica. Pri višim intravenskim dozama boja vidljivo oboji kožu i bjeloočnice. Taj znak osoblje uočava tokom posjete, a ne samo učesnik kasnije.

Ometanje senzora. Metilensko plavilo apsorbuje svjetlost koju koriste pulsni oksimetri, pa očitanja zasićenosti kisikom tokom infuzije postaju nepouzdana. U studiji moždanog protoka krvi na King's Collegeu tim upravo zbog toga nije mogao pratiti zasićenost kisikom, što znači da je osoblje uz učesnika preko instrumenta dobilo signal da je nešto drugačije.

Uočite asimetriju: sve što boja otkriva upućuje u jednom smjeru. Učesnik s plavim urinom saznaje da je primio lijek. Učesnik s urinom normalne boje saznaje samo da je vjerovatno primio placebo u ispitivanju metilenskog plavila, osim ako je i sam placebo osmišljen tako da oboji urin, što dosad isprobani placebi ne čine.

Šta je zaista isprobano u ispitivanjima

Odjeljci o metodama u ispitivanjima snimanja pružaju najbolju studiju slučaja jer neuobičajeno detaljno opisuju mjere za sprečavanje otkrivanja dodjele. Čitaoci koji prate dokaze o niskim dozama prepoznat će ove studije iz literature o pamćenju.

U dva ispitivanja u San Antoniju zdrave odrasle osobe nasumično su raspoređene da prime 280 mg oralnog metilenskog plavila kvaliteta USP (oko 4 mg/kg) ili placebo od prehrambene boje FD&C Blue No. 2, upakovan u neprozirne kapsule s trenutnim oslobađanjem. Obojeni placebo odgovarao je sadržaju kapsule pri primjeni doze, ali nije bojio urin, pa je oponašanje zakazalo upravo tamo gdje je bilo važno. Znajući to, tim ispitivanja objavljenog u časopisu Radiology dodao je protokol ponašanja: učesnici su zamoljeni da mokre prije uzimanja kapsule i da ne mokre ponovo do završetka snimanja, upravo kako bojenje urina ne bi narušilo zasljepljivanje. Zasebna istraživačka medicinska sestra čuvala je ključ randomizacije u spremnicima označenim rednim brojevima i nije učestvovala ni u jednom drugom dijelu studije, a prema izvještaju o multimodalnom snimanju, zasljepljivanje učesnika, medicinskih sestara i procjenitelja ishoda održano je do završetka analize. Povezana studija povezanosti koristila je isti dizajn i prijavila isti naknadni nalaz: samo je grupa koja je primila metilensko plavilo primijetila prolaznu promjenu boje urina nakon odlaska iz centra.

Studija na King's Collegeu odabrala je drugačiji i otvoreniji pristup. Osam zdravih dobrovoljaca primilo je po jednu infuziju glukoze kao placebo i dvije intravenske doze metilenskog plavila (0.5 i 1 mg/kg), različitim danima i nasumičnim redoslijedom. Dizajn je naveden kao jednostruko slijep, s poređenjem unutar istog ispitanika: istraživači su znali šta se daje infuzijom, a svaki učesnik služio je kao vlastita kontrola između sesija, kako je opisano u radu o protoku krvi i metabolizmu. Uz intravensku primjenu plave boje nije se pretvaralo da će učesnici ostati maskirani tokom svih posjeta.

Starija psihijatrijska literatura pokazuje treću strategiju: nisku dozu kao aktivnu kontrolu. Dvogodišnje ukršteno ispitivanje metilenskog plavila za manično-depresivnu psihozu koristilo je 15 mg dnevno kao kontrolni tretman naspram približno 300 mg dnevno, što je navedeno u raspravi rada o protoku krvi i metabolizmu. Kasnija istraživanja derivata metilenskog plavila za Alzheimerovu bolest koristila su nisku dozu prvobitno namijenjenu kao kontrolu i utvrdila da je djelovala kao tretman. Kontrola s niskom dozom mnogo bolje oponaša nuspojave i vidljive znakove nego inertna kapsula, ali time prihvata važno ograničenje: ispitivanje može procijeniti samo razliku između doza, nikada učinak lijeka u odnosu na izostanak lijeka.

Najjasniji test ideje obojenog placeba dolazi iz ispitivanja PTSP-a u kojem je 260 mg oralnog metilenskog plavila poređeno s placebom od indigo karmina u kapsulama jednakog izgleda. Učesnici su čak poticani da piju vodu kako bi razrijedili boju. Promjenu boje urina ipak je prijavilo 95.6 posto učesnika u grupi s metilenskim plavilom naspram 21.1 posto u placebo grupi, u ispitivanju gašenja straha koje su proveli Telch i kolege. Boja u kapsuli oponaša farmaceutski oblik. Ne oponaša iskustvo učesnika.

Poređenje metoda ispitivanja: šta je svaka strana mogla uočiti

Ova tabela sažima cijeli članak. Svaki red čitajte kao vremenski slijed, a ne kao ocjenu.

Izdvajaju se dva obrasca. Prvo, nijedno od ova tri ispitivanja nije provelo formalnu provjeru uspješnosti maskiranja, poput pitanja učesnicima na kraju ispitivanja da pogode dodijeljeni tretman. Navedeno zasljepljivanje opisuje postupak; provjera pogađanja daje dokaz o njegovom rezultatu, a taj dokaz nedostaje. Taj nedostatak je opći i nije specifičan za ovu boju: pregled 191 ispitivanja kontroliranog placebom utvrdio je da je samo oko 2 posto procijenilo uspješnost zasljepljivanja i kod učesnika i kod istraživača ili procjenitelja, kako su izvijestili Fergusson i kolege. Drugo, vremenski slijed opravdava dio tvrdnje u oralnim ispitivanjima: znak se pojavio nakon prikupljanja podataka skenerom, pa su ishodi snimanja izmjereni dok je maskiranje vjerovatno još bilo očuvano, dok to nije važilo za ocjene date kasnije.

Provjera pogađanja je moguća, a jedno ispitivanje metilenskog plavila pokazuje kako. U ispitivanju injekcije u intervertebralni disk za diskogeni bol pacijentima je onemogućeno da vide ubrizgani rastvor, a nakon toga su upitani koji tretman misle da su primili. Oko tri četvrtine pacijenata u svakoj grupi odgovorilo je da ne zna, bez značajne razlike između grupa, prema izvještaju o Kallewaardovom ispitivanju. To je kvalitativno drugačije od navođenja izraza dvostruko slijepo u odjeljku o metodama. Formalni indeksi postoje upravo za tu svrhu, naročito Bangov indeks zasljepljivanja koji su opisali Bang i kolege.

Zašto očekivanja i procjenitelji nemaju jednak utjecaj

Kada učesnik otkrije dodijeljeni tretman, učinci očekivanja prvenstveno se odražavaju na subjektivne ishode: ocjene energije i raspoloženja, skale simptoma i zadatke koji zavise od uloženog napora. Subjektivne ocjene u studiji na King's Collegeu pokazuju tu podložnost. Učesnici su ocjenjivali energiju, raspoloženje i bol nakon svake infuzije, u trenutku kada je svako ko je primio boju imao dovoljno razloga da to zna. Rad navodi više ocjene energije pri nižoj dozi i porast ocjena bola s povećanjem doze. Ta očitanja mogu odražavati farmakološko djelovanje, očekivanja ili oboje, a dizajn ne može razdvojiti ta dva utjecaja.

Objektivni ishodi drugačije odolijevaju očekivanjima. Učesnik ne može voljom stvoriti obrazac oksigenacije krvi na snimku, što je jedan od razloga zašto rezultati snimanja zadržavaju velik dio svoje vrijednosti čak i uz nesavršeno maskiranje. Ali objektivnost nije imunitet. Postupci analize uključuju odabir regija, pragova i modela, a analitičar koji nije zaslijepljen može usmjeriti te izbore prema željenom rezultatu. Timovi iz San Antonija uklonili su taj nedostatak očuvanjem zasljepljivanja tokom faze analize. Ta jedna rečenica u njihovom opisu metoda ima veću težinu od izraza dvostruko slijepo u njihovim sažecima.

Iz toga neposredno proizlazi standardni skup mjera za intervencije s bojama: odvojiti osobe koje procjenjuju ishode od osoba koje daju lijek, koristiti standardizirane upute za komunikaciju s učesnicima, kada je moguće odabrati primarne ishode koji se mjere prije pojave znaka te na kraju provesti upitnik o pogađanju dodjele uz odgovarajući indeks, umjesto samo tvrditi da je maskiranje očuvano. Rezultati ispitivanja pamćenja zahtijevaju upravo takvo čitanje, ishod po ishod.

Kako za pet minuta procijeniti tvrdnju o zasljepljivanju

Primijenite ovu kontrolnu listu na bilo koje ispitivanje metilenskog plavila i koristite odgovore za zasebnu procjenu svakog ishoda, umjesto da cijeli rad proglasite prihvatljivim ili neprihvatljivim:

1. Šta je tačno bila kontrola: inertna kapsula, obojeni placebo ili niska doza? Obojena kapsula koja ne boji urin oponaša izgled samo pri primjeni doze.
2. Je li dodjela tretmana bila prikrivena pri primjeni doze: neprozirne kapsule, prikrivene infuzije, nezavisna randomizacija?
3. Jesu li autori naveli znakove kojima boja otkriva dodjelu i jesu li dodali protokol za njihovo sprečavanje, poput planiranog mokrenja ili odvojenih uloga osoblja?
4. Za koga je navedeno da je bio zaslijepljen i do kada: do primjene doze, procjene ili analize? Zasljepljivanje koje završava prije analize slabije je od zasljepljivanja koje traje i tokom nje.
5. Je li primarni ishod bio subjektivan ili objektivan i je li izmjeren prije ili nakon pojave znaka? Podaci prikupljeni skenerom i ocjene date nakon posjete nalaze se na suprotnim stranama te granice.
6. Je li iko provjerio uspješnost maskiranja: udio pogodaka, indeks zasljepljivanja ili bilo šta osim oznake dizajna?

Boja ne čini nepristrasna ispitivanja nemogućim. Zbog nje sama riječ slijepo nije dovoljan sažetak. Način na koji se boja ponaša u tijelu garantuje otkrivanje informacija, a literatura o sigurnosnom profilu potvrđuje da su ti znakovi dio uobičajenog farmakološkog djelovanja, a ne slučajnosti. Zato odjeljak o metodama čitajte kao vremenski slijed koji pokazuje ko je mogao vidjeti šta i kada. Ako je mjerenje obavljeno prije pojave plavog urina, ukažite mu više povjerenja. Ako je obavljeno nakon toga, umanjite mu težinu u skladu s tim i tražite ponavljanje ispitivanja s ishodima na koje boja ne može utjecati.