Injekcije metilenskog plavila za discogenu bol u leđima: šta su pokazala klinička ispitivanja

Bol u donjem dijelu leđa je simptom, a ne dijagnoza. Ta razlika određuje ima li ikakva tvrdnja o metilenskom plavilu za bol u leđima uopće smisla.

Kod većine slučajeva boli u leđima ne postoji jedna struktura kojoj se bol može pouzdano pripisati. Discogena bol je uža tvrdnja. Ona podrazumijeva da bol potječe od nervnih završetaka unutar jednog određenog intervertebralnog diska, obično tamo gdje je vanjski prsten, nazvan anulus, ispucao i omogućio sitnim nervima da urastu prema unutra, a upalnim signalima da prodru u disk. Tu je ideju lako iznijeti, ali teško dokazati, jer mnogi degenerirani diskovi vidljivi na magnetnoj rezonanci uopće ne uzrokuju bol. Sam snimak ne može utvrditi koji je disk izvor boli.

Zato su oba ispitivanja o kojima je ovdje riječ započela provokacijskom diskografijom. Pod kontrolom fluoroskopije igla se uvodi u jezgru u središtu sumnjivog diska, kontrastno sredstvo ubrizgava se pod kontroliranim pritiskom, a ljekar postavlja jednostavno pitanje: izaziva li povećanje pritiska u ovom disku vašu uobičajenu bol. Najmanje jedan susjedni disk ispituje se kao kontrolni i ne bi trebao izazvati bol. Dalje nastavljaju samo pacijenti kod kojih ispitivani disk izaziva odgovarajuću bol, a kontrolni disk ne izaziva bol. To je invazivan korak odabira pacijenata i određuje sve što slijedi.

Čitaoci koji se tek upoznaju s tim šta je metilensko plavilo na hemijskom nivou ponekad pretpostavljaju da je injekcija ispitivana u ovim studijama povezana s pijenjem plave tečnosti. Nije. Intradiskalnom injekcijom metilenskog plavila oko 10 mg boje unosi se direktno u jedan disk koji je već prepoznat kao izvor boli. Hipoteza se odnosila na lokalno djelovanje: boja bi mogla uništiti ili umiriti sitne nervne završetke u pukotinama anulusa i smanjiti lokalnu upalu. Taj mehanizam, ako postoji, zavisi od direktnog kontakta unutar tog diska.

Postupak primijenjen u oba ispitivanja

Koristan način da se postupak zamisli jeste zatvorena komora s jednom ulaznom tačkom. Komora je disk. Ulaz je igla vođena fluoroskopijom, obično uvedena posterolateralnim pristupom. Nakon potvrde položaja, ispitivana tečnost polako se ubrizgava u jezgru diska.

U oba ispitivanja u disk je primijenjeno i nešto drugo. U ranom ispitivanju primijenjen je 1 mL 1-postotnog metilenskog plavila, a zatim 1 mL 2-postotnog lidokaina. U kasnijem ispitivanju primijenjen je 1 mL metilenskog plavila koncentracije 10 mg po mL, uz 0.5 mL 2-postotnog lidokaina i 0.5 mL kontrastnog sredstva. Dakle, nikada se nije upoređivala injekcija s izostankom postupka. U obje grupe uvedena je igla, povećan pritisak u disku i primijenjen lokalni anestetik unutar diska. Jedina planirana razlika bila je metilensko plavilo naspram fiziološke otopine. Pojedinosti o djelovanju metilenskog plavila u ćelijama pomažu objasniti zašto su istraživači smatrali lokalni učinak mogućim, ali biološka uvjerljivost nije dokaz.

To je važno pri tumačenju odgovora kontrolne grupe. Svako poboljšanje u kontrolnoj grupi ovdje uključuje ritual zahvata na kičmi, lidokain, prirodni tok boli i očekivanje olakšanja.

Rano ispitivanje s pozitivnim rezultatom

U randomizirano ispitivanje koje su Peng i saradnici proveli 2010. uključene su 72 odrasle osobe s hroničnom aksijalnom boli u donjem dijelu leđa bez nervne boli u nogama, simptomima koji su trajali duže od 6 mjeseci uprkos fizioterapiji uz protuupalnu ili opioidnu terapiju, znakovima degeneracije diska na magnetnoj rezonanci uz očuvanu visinu diska, bez prethodne operacije lumbalnog dijela kičme i s pozitivnim diskogramom uz susjedni negativni kontrolni disk. Trideset šest pacijenata primilo je intradiskalno metilensko plavilo uz lidokain. Trideset šest primilo je fiziološku otopinu uz lidokain. Pacijenti i procjenjivači ishoda nisu znali kojoj grupi pacijenti pripadaju. Osoba koja je davala injekciju morala je znati raspored po grupama jer je boja plava.

Praćenje je bilo dugo: 6, 12 i 24 mjeseca. Ishodi su bili bol na numeričkoj skali od 0 do 100, funkcionalna onesposobljenost prema Oswestryjevom indeksu onesposobljenosti od 0 do 100, te zadovoljstvo, upotreba analgetika i komplikacije. Objavljeni rezultat bio je neuobičajeno velik. Prosječna bol u grupi koja je primila metilensko plavilo pala je s oko 72 na oko 20 nakon 24 mjeseca, dok je u kontrolnoj grupi pala s oko 67 na oko 60. Onesposobljenost je uz metilensko plavilo pala s oko 48 na oko 13, dok u kontrolnoj grupi gotovo nije bilo promjene. Nakon 24 mjeseca 33 od 36 liječenih pacijenata izjavilo je da su zadovoljni ili potpuno zadovoljni, naspram 5 od 35 pacijenata u kontrolnoj grupi. Većina liječenih pacijenata navela je da ne koristi analgetike. Tokom praćenja nije prijavljena infekcija diska ni povreda nerva. Autori su u svom izvještaju o placebom kontroliranom ispitivanju opisali liječenje kao sigurno, djelotvorno i minimalno invazivno.

Tako velik rezultat, iz jednog centra i sa 72 odabrana pacijenta, upravo je vrsta rezultata koja zahtijeva nezavisno ponavljanje ispitivanja.

Ponovljeno multicentrično ispitivanje

Studija IMBI, koju su proveli Kallewaard i saradnici, osmišljena je kao ponovljeno ispitivanje u četiri centra u Nizozemskoj. Uključena su osamdeset četiri pacijenta, a 81 pacijent dao je podatke iz randomiziranog ispitivanja pogodne za analizu: 40 u grupi s metilenskim plavilom i 41 u placebo grupi. Odabir je ponovo zahtijevao hroničnu aksijalnu bol koja odgovara discogenoj boli, ovaj put bol u trajanju od najmanje 6 mjeseci, nedovoljan učinak konzervativnog liječenja, bol pri sjedenju od najmanje 5 od 10 i nalaz magnetne rezonance iz prethodne godine koji isključuje izrazit gubitak visine diska veći od 50 posto. Pacijentima je prvo urađena blokada fasetnih zglobova kako bi se isključila bol koja potječe iz tih zglobova, a zatim standardizirana diskografija s kontroliranim pritiskom, susjednim kontrolnim diskom i izričito određenim granicama pritiska. Postupak je izveden u operacionoj sali uz antibiotsku profilaksu i sporo ubrizgavanje kontroliranom brzinom. Kontrolna grupa ponovo je primila fiziološku otopinu uz lidokain i kontrastno sredstvo.

Primarni ishod bio je uspjeh liječenja nakon 6 mjeseci, definiran kao smanjenje prosječnih vrijednosti boli prikupljenih tokom četiri dana za najmanje 30 posto, uz opću procjenu promjene. Sekundarna mjerenja uključivala su Oswestryjev indeks onesposobljenosti, skale kvaliteta života, karakter boli, upotrebu analgetika i neželjene događaje. Pacijenti iz placebo grupe koji su i dalje imali bol mogli su primiti metilensko plavilo nakon 6 mjeseci, pa se randomizirano poređenje bez prelaska između grupa završava nakon 6 mjeseci, umjesto da se nastavi do 12 ili 24 mjeseca.

Nakon 6 mjeseci prosječna bol pala je za 1.4 boda na skali od 0 do 10 uz metilensko plavilo i za 1.2 boda u kontrolnoj grupi, uz p-vrijednost razlike između grupa od 0.671. Udio pacijenata koji su odgovorili na liječenje iznosio je 35.0 posto naspram 26.8 posto, p je iznosio 0.426. Onesposobljenost se poboljšala za 7.8 bodova naspram 5.5 bodova, p je iznosio 0.459. Stope općeg poboljšanja bile su gotovo jednake. Prolazni događaji, poput privremenog pojačanja boli ili boli koja se širi, javljali su se u obje grupe bez značajne razlike između grupa. Autori su u svom izvještaju o multicentričnom ispitivanju zaključili da podaci ne podržavaju preporučivanje intradiskalnog metilenskog plavila za hroničnu discogenu bol.

Poređenje ispitivanja

Još jedna pojedinost sprečava zabunu. Neki sažeci ovim ispitivanjima pripisuju granični stepen prema Pfirrmannovoj klasifikaciji. Ta granica potječe iz male nizozemske pilot-studije, a ne iz kriterija za uključivanje u bilo koje od dva gore sažeta randomizirana ispitivanja.

Kako tumačiti neslaganje

Dva pošteno provedena ispitivanja mogu dati različite rezultate, a da nijedno nije prevarno. Važne razlike odnose se na preciznost odabira pacijenata, standardizaciju postupka, ograničenja zasljepljivanja, veličinu uzorka i definiciju ishoda.

Peng je odabrao usko definiranu grupu u jednom centru i pratio je dvije godine bez prelaska između grupa. To olakšava uočavanje velikog učinka, ali i njegovo precjenjivanje ako su se odabir pacijenata, dodatni tretmani ili očekivanja razlikovali između grupa na načine koje izvještaj nije obuhvatio. Osoba koja je davala injekciju znala je raspored po grupama, što je neizbježno uz plavu boju, ali ipak predstavlja slabost. IMBI je koristio više centara, strožije kriterije pritiska, provjeru fasetnih zglobova, standardiziranu brzinu ubrizgavanja i unaprijed određenu definiciju odgovora na liječenje nakon 6 mjeseci. Takav dizajn ima manju vjerovatnoću da slučajno proizvede izrazito velik rezultat, ali odgovara na pitanje o kraćem periodu. Ne daje rigorozne zaključke o randomiziranim ishodima nakon 24 mjeseca jer je kontrolnoj grupi dopušten prelazak nakon 6 mjeseci.

Za pacijenta ili kliničara praktično tumačenje treba biti oprezno. Jedno malo rano ispitivanje utvrdilo je vrlo veliku i dugotrajnu korist. Veće standardizirano ponovljeno ispitivanje utvrdilo je samo malo, statistički neznačajno dodatno poboljšanje u odnosu na kontrolni postupak koji je već uključivao lidokain. Takav obrazac slabi povjerenje umjesto da potvrđuje djelotvornost. Svako kome se ponudi injekcija metilenskog plavila u disk treba pitati koje kriterije odabira klinika koristi, jesu li diskografija i kontrolni disk obavezni, šta se još ubrizgava, koju stopu uspjeha klinika navodi nakon 6 mjeseci prema unaprijed određenoj definiciji boli te kako se prate komplikacije i daljnji ishodi. Prije bilo kakvog plana invazivnog liječenja korisno je pročitati informacije o sigurnosnim pitanjima vezanim za upotrebu metilenskog plavila, kao i širi pregled onoga što su klinička istraživanja metilenskog plavila pokazala, a šta nisu.

Zašto ovo ne podržava oralne kapi ili gumene bombone

Način primjene dio je intervencije. Ova ispitivanja testirala su boju unesenu u odabrani disk. Progutano metilensko plavilo prolazi kroz crijeva u sistemsku cirkulaciju i dospijeva u tkiva u znatno nižim i manje ciljanim koncentracijama. Nijedno mjerenje u ovim ispitivanjima ne pokazuje da oralna doza postiže istu koncentraciju ili vrijeme zadržavanja unutar jednog lumbalnog diska. Čak i da je intradiskalni učinak jasno potvrđen ponovljenim ispitivanjem, on se i dalje ne bi mogao pripisati napitku, kapima ili gumenim bombonama bez zasebnog ispitivanja tog načina primjene, te doze i te populacije pacijenata s boli.

Ni sigurnost se ne može prenijeti na drugi način primjene. Sistemska izloženost donosi sistemske interakcije, uključujući dobro dokumentiranu interakciju sa serotonergičkim lijekovima. Lokalni zahvat na disku i svakodnevna oralna upotreba predstavljaju različite vrste izloženosti s različitim profilima rizika, što je detaljnije obrađeno u dokazima o interakcijama metilenskog plavila s lijekovima.

Zaključak je ograničen. Rano ispitivanje injekcija metilenskog plavila u disk zabilježilo je izrazito ublažavanje boli tokom dvije godine. Kasnije ponovljeno multicentrično, placebom kontrolirano ispitivanje nije potvrdilo taj rezultat nakon šest mjeseci. Nijedan rezultat nije dokaz da oralno metilensko plavilo pomaže kod boli u leđima.