নিবন্ধ
মিথিলিন ব্লু এবং ঘুম: ট্রায়ালগুলো কী নথিভুক্ত করেছে, এবং কেউ কী মাপেনি
এই ওষুধ পরিবারের জন্য বিদ্যমান ঘুমের প্রমাণের সবচেয়ে বড় অংশ হলো একটি পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া টেবিলের একটি মাত্র লাইন। আচরণগত ভ্যারিয়েন্ট ফ্রন্টোটেম্পোরাল ডিমেনশিয়ায় ৫২ সপ্তাহের একটি র্যান্ডমাইজড ট্রায়ালে, প্রতিদিন ৮ mg গ্রহণকারী ১১০ জন রোগীর মধ্যে ৩ জন এবং প্রতিদিন ২০০ mg গ্রহণকারী ১০৮ জনের মধ্যে ৭ জন অনিদ্রার কথা জানান। লেখকেরা অনিদ্রাকে সেই পার্শ্বপ্রতিক্রিয়াগুলোর মধ্যে তালিকাভুক্ত করেছেন যেগুলো ডোজের সঙ্গে বেড়েছে, যার মধ্যে অ্যানিমিয়া, ডায়রিয়া, বমিভাব, ডিসইউরিয়া, পোলাকিউরিয়া এবং বমিও ছিল।
পঁচিশ গুণ ডোজে অনিদ্রা প্রায় আড়াই গুণ হয়েছে। এটি একটি ছোট টেবিলের একটি ছোট সংকেত, এবং এই বিষয়ে অধিকাংশ মানুষ যে কারণে খোঁজ করেন তার বিপরীত দিকে যায়।
মিথিলিন ব্লু বা এর হ্রাসপ্রাপ্ত রূপ হাইড্রোমিথিলথায়োনিন মেসাইলেটের কোনো র্যান্ডমাইজড ট্রায়াল ঘুমকে ফলাফল হিসেবে মাপেনি। এই নিবন্ধের জন্য অনুসন্ধানে এমন কোনো গবেষণা পাওয়া যায়নি যেখানে ঘুমের প্রশ্নমালা, অ্যাক্টিগ্রাফি, বা স্লিপ ল্যাবরেটরিতে একটি রাত ব্যবহার করা হয়েছে। যা আছে তা হলো কোনো রোগী ঘটনাক্রমে যা জানিয়েছে এবং কোনো চিকিৎসক যা কোড করেছেন, যা শোনার চেয়ে দুর্বল একটি পরিমাপ পদ্ধতি।
র্যান্ডমাইজড প্রোগ্রামগুলো কী নথিভুক্ত করেছে
ঘুম-সম্পর্কিত প্রতিটি এন্ট্রি পাওয়া গেছে এমন তিনটি ডেটাসেট রয়েছে। এর মধ্যে দুটি হলো হাইড্রোমিথিলথায়োনিনের র্যান্ডমাইজড ট্রায়াল, যা একই ফেনোথায়াজিন কোরের লবণ হিসেবে স্থিতিশীল করা হ্রাসপ্রাপ্ত রূপ। তৃতীয়টি হলো শিরায় দেওয়া পণ্যের মার্কিন প্রেসক্রাইবিং তথ্য।
| Source | Participants | Arms compared | Insomnia | Somnolence or drowsiness | Sleep measured as an outcome |
|---|---|---|---|---|---|
| Frontotemporal dementia phase 3, 2020 | 220, randomised | 8 mg/day vs 200 mg/day | 2.7% vs 6.5% | আলাদাভাবে তালিকাভুক্ত নয় | No |
| Alzheimer's phase 3, 2026 | 598 randomised, 332 on active drug | MTC 4 mg twice weekly (control) vs 8 mg/day vs 16 mg/day | 1.6%, 2.5%, 2.4%, 2.4% pooled | 0.4%, 2.5%, 1.2%, 1.5% pooled, 0.9% judged treatment-related | No |
| PROVAYBLUE prescribing information | 31 patients treated for methemoglobinemia | IV 0.78 to 2 mg/kg | Not listed | Not listed | No |
দ্বিতীয় সারির দুটি বিষয় সংখ্যাগুলোর চেয়ে বেশি গুরুত্বপূর্ণ। প্রথমত, নিয়ন্ত্রণ বাহুতে ছিল মিথিলথায়োনিয়াম ক্লোরাইড, একই যৌগ যা মিথিলিন ব্লু নামে বিক্রি হয়, ৪ mg সপ্তাহে দুইবার, নিষ্ক্রিয় প্রস্রাবের রঙ পরিবর্তনকারী হিসেবে দেওয়া হয়েছিল যাতে অংশগ্রহণকারীরা টয়লেট বাটির দিকে তাকিয়ে দুই বাহুর পার্থক্য বুঝতে না পারে। দ্বিতীয়ত, সক্রিয় বাহুর আটটি অনিদ্রার ঘটনার কোনোটি তদন্তকারীর বিচারে ওষুধের সঙ্গে সম্পর্কিত বলে বিবেচিত হয়নি। ৩৩২ জনের মধ্যে তিনটি তন্দ্রার ঘটনা ছিল।
একটি পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া কোনো পরিমাপ নয়। এটি এমন কিছু যা কেউ উল্লেখ করেছে, পাঠকের ব্যবহৃত শব্দভাণ্ডার থেকে ভিন্ন ভাষায় নথিভুক্ত হয়েছে, এমন একটি জনসংখ্যায় যাদের নিউরোডিজেনারেটিভ রোগ রয়েছে, এবং যাদের অনেকেই একই সঙ্গে সেডেটিভ ও অ্যান্টিডিপ্রেসেন্ট গ্রহণ করছেন। তৃতীয় সারিতে “Not listed” দেখে “ঘটে না” ধরে নেওয়া বিপরীত কারণে ভুল হবে: ৩১ জনের নমুনা এত ছোট যে প্রায় যেকোনো কিছু বাদ পড়তে পারে, এবং প্রেসক্রাইবিং তথ্য স্পষ্টভাবে বলে যে ওষুধটির এক্সপোজার-রেসপন্স ও এক্সপোজার-সেফটি সম্পর্ক অজানা।
ঘুমের দাবিগুলোর উৎস কোথায়
প্রায় প্রতিটি নিবন্ধ, ভিডিও এবং পণ্য পৃষ্ঠা যা এই যৌগকে ঘুমের সঙ্গে যুক্ত করে, শেষ পর্যন্ত একটি ফলাফলের দিকে নির্দেশ করে। ২০০৭ সালে, Oxenkrug and colleagues measured monoamine oxidase activity and rat pineal indoles একবারের সাবকিউটেনিয়াস ডোজের পর মোনোঅ্যামিন অক্সিডেজ কার্যকলাপ এবং ইঁদুরের পাইনিয়াল ইন্ডোল মেপেছিলেন।
মিথিলিন ব্লু প্রায় ১৮০ ন্যানোমোলের Ki-তে মোনোঅ্যামিন অক্সিডেজ টাইপ A-এর একটি রিভার্সিবল কম্পিটিটিভ ইনহিবিটর ছিল, এবং টাইপ B-এর ক্ষেত্রে প্রায় ১,৪০০ ন্যানোমোল, অর্থাৎ A রূপের প্রতি প্রায় আট গুণ পছন্দ। প্রতি গ্রুপে পাঁচটি ইঁদুর, ত্বকের নিচে ১০ mg/kg, ৯০ মিনিট পরে পাইনিয়াল গ্রন্থি অপসারণ করা হয়। প্রতি গ্রন্থিতে মেলাটোনিন ০.১৭ থেকে ০.৭১ ন্যানোগ্রামে বেড়েছে। মেলাটোনিনের তাৎক্ষণিক পূর্বসূরি N-acetylserotonin, শনাক্তকরণ সীমার নিচ থেকে ০.৮৬-এ গেছে। পাইনিয়াল সেরোটোনিন ৭৯ থেকে ১১৮ হয়েছে, এবং 5-HIAA, ভাঙনের উৎপাদ, ১০.৯ থেকে ৪.১-এ নেমেছে।
এর পরের যুক্তি রসায়নের দিক থেকে সঠিক। সেরোটোনিন হলো মেলাটোনিনের কাঁচামাল, এবং নরঅ্যাড্রেনালিন সেই অ্যাসিটাইলেশন ধাপ চালায় যা সেরোটোনিনকে N-acetylserotonin-এ রূপান্তর করে। উভয়কেই ধ্বংসকারী এনজাইমকে বাধা দিলে, আলোর সময় পাইনিয়ালে বেশি কাঁচামাল থাকে এবং অন্ধকার সময় শুরু হলে বেশি পূর্বসূরি পাওয়া যায়।
কিন্তু মানুষের ভালো ঘুমের সঙ্গে এটি অনেক দূরের বিষয়। পরিমাপটি হলো একটি অ্যানেস্থেটাইজড প্রাণীর একটি নির্দিষ্ট মুহূর্তে একটি গ্রন্থির উপাদান, এবং এই নকশায় কোনো কিছুই নথিভুক্ত করে না যে ইঁদুর কতক্ষণ ঘুমিয়েছে, কত দ্রুত ঘুমিয়েছে, বা পরের সকালে কেমন অনুভব করেছে। গবেষণাটি অ্যান্টিডিপ্রেসেন্ট প্রক্রিয়া নিয়ে লেখা হয়েছিল, এবং এর আলোচনায় প্রস্তাব করা হয়েছে যে দিনের সময় মেলাটোনিন বৃদ্ধি বিষণ্ন রোগীদের পরিবর্তিত সার্কাডিয়ান ছন্দ সংশোধন করতে পারে। এটি একটি আলোচনা অংশের অনুমান, এবং এটিই ঘুমের দাবির উৎস।
উজ্জ্বল স্বপ্নের দাবির কোনো প্রকাশিত উৎস নেই
এই নিবন্ধের জন্য অনুসন্ধানে এমন কোনো কেস রিপোর্ট, কেস সিরিজ, ট্রায়াল এন্ট্রি বা গবেষণা পাওয়া যায়নি যেখানে মিথিলিন ব্লুকে উজ্জ্বল স্বপ্ন, দুঃস্বপ্ন বা পরিবর্তিত স্বপ্ন স্মরণের সঙ্গে যুক্ত করা হয়েছে। দাবিটি গবেষণাপত্রে নয়, আলোচনার থ্রেডে বিদ্যমান।
চিকিৎসার সময় শ্রেণিগত প্রমাণ বিপরীত দিক নির্দেশ করে। যখন clorgyline and pargyline, selective inhibitors of monoamine oxidase types A and B, were given for four weeks আবেগজনিত সমস্যায় থাকা রোগীদের দেওয়া হয়েছিল, REM ঘুম প্রায় সম্পূর্ণভাবে দমন হয়েছিল এবং মোট ঘুমের সময় কমেছিল। অ্যান্টিডিপ্রেসেন্ট ও স্বপ্ন সম্পর্কিত একটি systematic review of antidepressants and dreaming, যেখানে ২১টি ক্লিনিক্যাল গবেষণা এবং ২৫টি কেস রিপোর্ট অন্তর্ভুক্ত ছিল, দেখা গেছে যে ক্লাসিক মোনোঅ্যামিন অক্সিডেজ ইনহিবিটর ফেনেলজিনের অধীনে স্বপ্ন স্মরণের হার কমে।
এই সাহিত্য অনুযায়ী দুঃস্বপ্ন দেখা যায় প্রত্যাহারের সময়, যখন REM ঘুম ফিরে আসে, ওষুধ চলাকালীন নয়।
তাই উজ্জ্বল স্বপ্নের কারণ হিসেবে সাধারণত যে প্রক্রিয়া উল্লেখ করা হয়, তা স্বাভাবিক অবস্থায় চিকিৎসার সময় কম REM ঘুম এবং কম স্বপ্ন স্মরণ অনুমান করে, বন্ধ করার সময় অপ্রীতিকর রিবাউন্ডসহ। মিথিলিন ব্লু মানুষের ক্ষেত্রে এর কোনোটি করে কিনা তা পরীক্ষা করা হয়নি। এর ইনহিবিশন রিভার্সিবল, এটি ফেনেলজিনের তুলনায় অনেক দুর্বল ইনহিবিটর, এবং যে মানব গবেষণাগুলো প্রশ্নটির উত্তর দিতে পারত সেগুলো কখনো চালানো হয়নি।
জেট-ল্যাগ দাবির একটি বাস্তব উৎস আছে
একটি গবেষণাপত্র এর পেছনে রয়েছে। Oxenkrug and Requintina built a rat model of jet lag আলো-চক্র পরিবর্তন করে একটি জেট-ল্যাগ মডেল তৈরি করেন, তারপর উচ্চ কার্যক্ষমতা তরল ক্রোমাটোগ্রাফি ও ফ্লুরোসেন্স শনাক্তকরণ দিয়ে পাইনিয়াল সেরোটোনিন, N-acetylserotonin এবং মেলাটোনিন মাপেন।
দুটি ফলাফল রিপোর্ট করা হয়েছিল। নতুন অন্ধকার সময়ের শুরুতে মেলাটোনিন ইনজেকশন N-acetylserotonin ও মেলাটোনিন ছন্দের পুনরুদ্ধার ত্বরান্বিত করেছিল। এবং N-acetylserotonin ও মিথিলিন ব্লু, যাকে গবেষণাপত্রে মোনোঅ্যামিন অক্সিডেজ A-এর ইনহিবিটর হিসেবে বর্ণনা করা হয়েছে, আলো-প্ররোচিত N-acetylserotonin পরিবর্তন কমিয়েছিল, কিন্তু মেলাটোনিন ছন্দে নয়।
এটি মনোযোগ দিয়ে পড়া দরকার। যে প্রাণী মডেলটি দাবিটির নির্দিষ্ট পরিস্থিতি অনুকরণ করে, সেখানে মিথিলিন ব্লু একটি পূর্বসূরি মার্কার পরিবর্তন করেছে এবং মেলাটোনিন ছন্দ পরিবর্তন করেনি। গবেষণাপত্রের নিজস্ব উপসংহার পূর্বমুখী ফ্লাইটে আগমনের সময় এবং মেলাটোনিনের সময় নির্ধারণ নিয়ে। এটি মিথিলিন ব্লুকে জেট-ল্যাগ চিকিৎসা হিসেবে প্রস্তাব করে না, এবং কোনো মানব গবেষণায় এটি পরীক্ষা করা হয়নি।
ইঁদুরের ঘুম-বঞ্চনা ঘুমের পরিমাপ নয়
মিথিলিন ব্লু ঘুম-বঞ্চনায় সাহায্য করে এমন প্রমাণ হিসেবে সবচেয়ে বেশি উদ্ধৃত পরীক্ষাটি ঘুম মাপেনি। Marzabadi and colleagues ৬০টি পুরুষ BALB/c ইঁদুরকে একটি পরিবর্তিত মাল্টিপল প্ল্যাটফর্ম ব্যবস্থায় রেখেছিলেন, যেখানে সরু প্ল্যাটফর্মে রাখা প্রাণীকে জেগে থাকতে বাধ্য করা হয়, এবং প্রশস্ত-প্ল্যাটফর্ম নিয়ন্ত্রণ গ্রুপের সঙ্গে ঘুম-বঞ্চিত প্রাণী, শুধু মিথিলিন ব্লু, শুধু ৮১০-ন্যানোমিটার পালসড লেজার এবং উভয়ের সমন্বয় তুলনা করেছিলেন।
মিথিলিন ব্লু ঘুম-বঞ্চনা শুরু হওয়ার আগে টানা দশ দিন ০.৫ mg/kg ইনজেকশন হিসেবে দেওয়া হয়েছিল, এবং লেজার একদিন পরপর প্রয়োগ করা হয়েছিল। শেখা ও স্মৃতি T-maze, সামাজিক মিথস্ক্রিয়া পরীক্ষা এবং shuttle box দিয়ে স্কোর করা হয়েছিল, এবং পরে হিপোক্যাম্পাসে PSD-95, GAP-43 এবং synaptophysin-এর মাত্রা মাপা হয়েছিল।
ঘুম-বঞ্চনা বিকল্প হার, সামাজিকতা, সামাজিক নতুনত্ব এবং স্মৃতি সূচক কমিয়েছিল। একক কোনো চিকিৎসাই অধিকাংশ পরিমাপ ফিরিয়ে আনেনি। সমন্বয়টি তা করেছে এবং তিনটি সিন্যাপটিক মার্কারই বাড়িয়েছে। ফলাফল হলো ঘুম ব্যাহত হওয়া প্রাণীতে একটি প্রি-ট্রিটমেন্ট সমন্বয় স্মৃতি রক্ষা করেছে। নকশায় বঞ্চনাই ক্ষতি, ফলাফল নয়। ঘুম শুরু হতে সময়, ঘুমের সময়কাল বা ঘুমের স্থাপত্য রেকর্ড করা হয়নি, এবং গবেষণাটিকে মানুষের ঘুমের মান সম্পর্কে প্রমাণ হিসেবে পড়া যা মাপা হয়েছে তার বিপরীত ব্যাখ্যা।
সকাল না রাত: সংখ্যা সিদ্ধান্ত দেয় না
সময় নির্ধারণের পরামর্শ আত্মবিশ্বাসের সঙ্গে পুনরাবৃত্তি করা হয়, কিন্তু কখনো পরীক্ষা করা হয়নি। কোনো জনসংখ্যায়, কোনো ঘুমের ফলাফলের জন্য, সকাল বনাম সন্ধ্যার ডোজের তুলনা করা কোনো ট্রায়াল নেই।
যা মাপা হয়েছে তা হলো যৌগটি কত ধীরে সরে। single-dose study in healthy volunteers-এ, অন্ত্র প্রস্তুতির পর মুখে ২০০ mg গ্রহণ করলে রক্তের ঘনত্ব বারো ঘণ্টা পর্যন্ত বাড়ে এবং মধ্যম মানে ১৬ ঘণ্টায় সর্বোচ্চ হয়। সেই ডোজে অর্ধ-জীবন ছিল ১৪ থেকে ২৭ ঘণ্টা এবং ৪০০ mg-এ ৬ থেকে ২৬ ঘণ্টা। প্রেসক্রাইবিং তথ্য অনুযায়ী শিরায় দেওয়া পণ্যের অর্ধ-জীবন প্রায় ২৪ ঘণ্টা, এবং প্রায় ৪০% অপরিবর্তিত অবস্থায় প্রস্রাবে বের হয়, কিডনির কার্যকারিতা কম হলে এক্সপোজার উল্লেখযোগ্যভাবে বাড়ে।
তাই সকালের নাশতার সময় নেওয়া মুখে খাওয়া ডোজের পরিমাপকৃত সর্বোচ্চ মাত্রা প্রায় মধ্যরাতে পৌঁছায়। এটি গুরুত্বপূর্ণ, কারণ প্রচলিত দুটি পরামর্শ এর সত্য না হওয়ার ওপর নির্ভর করে। “সকালে নিন যাতে ঘুমে সমস্যা না হয়” ধরে নেয় যে শোয়ার আগে প্রভাব শেষ হয়ে গেছে। “রাতে নিন কারণ এটি দ্রুত শেষ হয়ে যায়” ধরে নেয় বিপরীতটি। উপলব্ধ একমাত্র মানব ফার্মাকোকাইনেটিক গবেষণা স্বল্প সময়ের সন্ধ্যাকালীন প্রভাব সমর্থন করে না, এবং মেলাটোনিন গল্পের পেছনের ইঁদুর গবেষণা সম্পূর্ণ ভিন্ন কারণে আলোর সময়ের শুরুতে ডোজ দেওয়ার পক্ষে যুক্তি দেয়, দিনের সময় মেলাটোনিন পূর্বসূরি বাড়ানোর জন্য। যৌগটি শরীরে কতক্ষণ থাকে সে বিষয়ে [a separate guide to how long the compound stays in the body](/en/articles/m