মিথিলিন ব্লু এবং বাইপোলার ডিসঅর্ডার: ক্লিনিক্যাল গবেষণা পরীক্ষা

সংক্ষিপ্ত সংস্করণ

মিথিলিন ব্লু বাইপোলার ডিসঅর্ডারে বেশিরভাগ মানুষের ধারণার চেয়ে দীর্ঘদিন ধরে গবেষণা করা হয়েছে। ১৯৭০-এর দশকে গবেষকরা লিথিয়ামের বিকল্প ও সহায়ক চিকিৎসা খুঁজতে শুরু করেন। মোট প্রমাণভিত্তি ছোট: একটি ওপেন কেস সিরিজ, দুটি ঐতিহাসিক নিয়ন্ত্রিত ট্রায়াল এবং একটি আধুনিক র‍্যান্ডমাইজড ক্রসওভার গবেষণা। সবগুলোতেই বিদ্যমান চিকিৎসার সঙ্গে মিথিলিন ব্লু যোগ করলে বিষণ্নতা ও অবশিষ্ট উপসর্গের উন্নতির একই ধরনের সংকেত দেখা গেছে। কোনো গবেষণায় অ্যান্টিম্যানিক প্রভাব দেখানো হয়নি এবং কোনো গবেষণায় স্পষ্ট ম্যানিয়া-সুইচ সংকেত পাওয়া যায়নি, যদিও নমুনা এত ছোট ছিল যে এই প্রশ্নের চূড়ান্ত উত্তর দেওয়া সম্ভব নয়। এই যৌগ মূল্যায়ন করার সময় এগুলোকে সহায়ক-চিকিৎসা গবেষণা হিসেবে পড়তে হবে, একক চিকিৎসার প্রমাণ হিসেবে নয়, এবং ব্যবহারিক সিদ্ধান্ত নেওয়ার আগে মিথস্ক্রিয়ার সতর্কতা বিবেচনা করতে হবে।

কেন বাইপোলার ডিসঅর্ডার প্রথম দিকে মনোযোগ আকর্ষণ করেছিল

যুক্তি কখনোই ছিল না যে মিথিলিন ব্লু প্রচলিত মুড স্ট্যাবিলাইজারের মতো দেখতে। গঠনের দিক থেকে এটি phenothiazines-এর সঙ্গে সাদৃশ্যপূর্ণ, এবং প্রাথমিক গবেষকরা ধারণা করেছিলেন যে এটি প্লাজমা ভ্যানাডেটকে কম সক্রিয় রূপে পরিবর্তন করতে পারে, যার ফলে মুড সাইক্লিংয়ের সঙ্গে যুক্ত sodium-potassium ATPase কার্যকলাপ পরিবর্তিত হতে পারে। Naylor ও সহকর্মীরা দুইজন ক্রমাগত সাইক্লিং রোগীকে চিকিৎসা দেন এবং দীর্ঘতর euthymic সময় লক্ষ্য করেন, যা পরবর্তী গবেষণাগুলোর ভিত্তি তৈরি করে।

পরবর্তী মেকানিস্টিক গবেষণা যুক্তিটিকে mitochondrial function এবং redox balance-এর দিকে পুনর্গঠন করে। পরিবারভিত্তিক গবেষণা, postmortem gene-expression findings এবং POLG1 mutant mouse-এর মতো প্রাণী মডেলের মাধ্যমে mitochondrial dysfunction-কে বাইপোলার ডিসঅর্ডারের সঙ্গে যুক্ত করা হয়েছে। Mitochondrial modulator হিসেবে মিথিলিন ব্লুর ধারণাগত মূল্য electron transport chain-এর বাধাগ্রস্ত অংশের পাশ দিয়ে ইলেকট্রন স্থানান্তর এবং reactive oxygen species leakage কমানোর ক্ষমতার সঙ্গে যুক্ত। MAO-A inhibition, nitric oxide synthase ও guanylate cyclase blockade এবং anti-inflammatory প্রভাবও প্রস্তাব করা হয়েছে। তবে এগুলো অনুমানভিত্তিক প্রক্রিয়া। ক্লিনিক্যাল প্রশ্ন হলো ট্রায়ালগুলো কী পরিমাপ করেছে এবং কোন পরিস্থিতিতে করেছে।

ট্রায়ালগুলো একে একে

Narsapur এবং Naylor case series: প্রতিরোধী রোগী, ওপেন চিকিৎসা

প্রথম প্রতিবেদনে ২৪ জন দীর্ঘস্থায়ী বা গুরুতর অসুস্থ রোগীকে নিয়ন্ত্রিত নয় এমন সিরিজে ২০০ বা ৩০০ mg দৈনিক মিথিলিন ব্লু দেওয়া হয়েছিল, কয়েক দিন থেকে এক বছরের বেশি সময় পর্যন্ত। ১৯ জনের বাইপোলার (manic-depressive) অসুস্থতা ছিল এবং তাদের মধ্যে ১৪ জনকে নিশ্চিতভাবে উন্নত বলে বিবেচনা করা হয়েছিল, যা ৭৪ শতাংশ প্রতিক্রিয়া অনুপাত। যাদের বাইপোলার নির্ণয় অনিশ্চিত ছিল, তাদের তিনজনের প্রতিক্রিয়া দেখা যায়নি।

এটিকে কার্যকারিতার তথ্য নয়, বরং অনুমান তৈরির তথ্য হিসেবে দেখতে হবে। র‍্যান্ডমাইজেশন, ব্লাইন্ডিং, মানসম্মত স্কেল এবং সম্পূর্ণ পটভূমি ওষুধের তথ্য ছিল না। প্রতিরোধী রোগীদের ওপেন সিরিজে ৭৪ শতাংশ সংখ্যা পর্যবেক্ষকের মূল্যায়ন এবং নির্বাচন প্রভাবও প্রতিফলিত করে।

Naylor et al. 1986: লিথিয়ামের সঙ্গে দুই বছরের crossover prophylaxis

এটি প্রাথমিক গবেষণাগুলোর সবচেয়ে উচ্চাকাঙ্ক্ষী ছিল: বাইপোলার অসুস্থতার ৩১ জন রোগীর দুই বছরের double-blind randomized crossover trial। প্রত্যেক অংশগ্রহণকারীকে এক বছর ৩০০ mg দৈনিক এবং অন্য বছর ১৫ mg দৈনিক দেওয়ার কথা ছিল। ১৫ mg ডোজ তুলনাকারী হিসেবে ব্যবহৃত হয়, কারণ প্রস্রাবের রঙ পরিবর্তনের কারণে সম্পূর্ণ নিষ্ক্রিয় placebo দিয়ে সত্যিকারের blind রাখা কঠিন ছিল। সবাই lithium চালিয়ে যায়, তাই শুরু থেকেই এটি সহায়ক prophylaxis ছিল।

৩১ জনের মধ্যে ১৭ জন দুই বছর সম্পন্ন করেন। সম্পন্নকারীদের মধ্যে ৩০০ mg বছরে বিষণ্নতার উপসর্গ ১৫ mg বছরের তুলনায় উল্লেখযোগ্যভাবে কম ছিল, কিন্তু ম্যানিয়া উপসর্গের তীব্রতায় পার্থক্য ছিল না। সীমাবদ্ধতার মধ্যে ছিল ছোট নমুনা, ৪৫ শতাংশ বাদ পড়া, সরল মূল্যায়ন স্কেল, দুর্বল ব্লাইন্ডিং এবং ১৫ mg আসলে নিষ্ক্রিয় ছিল কি না সেই অনিশ্চয়তা।

Naylor low-dose depression study: কেন "placebo" সক্রিয় হতে পারে

পরবর্তী তিন সপ্তাহের double-blind তুলনায় গুরুতর বিষণ্নতায় ৩৫ জন রোগীর মধ্যে ১৫ mg দৈনিক মিথিলিন ব্লু নিষ্ক্রিয় placebo-এর সঙ্গে পরীক্ষা করা হয় এবং মিথিলিন ব্লু উল্লেখযোগ্যভাবে ভালো ফল দেয়। এটি বাইপোলার ট্রায়াল নয়; তাই এটি সাধারণ depression evidence অংশে পড়ে। বাইপোলার পাঠকদের জন্য এর গুরুত্ব পদ্ধতিগত: crossover ট্রায়ালে comparator হিসেবে ব্যবহৃত ১৫ mg নিজেই placebo-এর চেয়ে কার্যকর ছিল। ফলে ১৫ mg-এর বিরুদ্ধে পরিমাপ করা পার্থক্য কিছুটা কম দেখাতে পারে এবং কোনো ঐতিহাসিক ট্রায়ালেই প্রকৃত placebo arm ছিল না।

Alda et al. 2017: আধুনিক সহায়ক crossover trial

এখন পর্যন্ত সবচেয়ে কঠোর গবেষণায় ৩৭ জন bipolar I বা II রোগীকে ১৯৫ mg দৈনিক মিথিলিন ব্লু বনাম ১৫ mg দৈনিকের জন্য ১৩ সপ্তাহের crossover পদ্ধতিতে র‍্যান্ডমাইজ করা হয়। এটি স্পষ্টভাবে সহায়ক চিকিৎসা ছিল: সবাই অন্তত তিন মাস lamotrigine-এ স্থিতিশীল ছিল এবং তা চালিয়ে যায়; lithium, divalproex, antipsychotics এবং antidepressants স্থিতিশীল ডোজে অনুমোদিত ছিল।

ফলাফল বিষণ্নতা ও উদ্বেগের পরিমাপে ১৯৫ mg-এর পক্ষে ছিল। সম্পন্নকারীদের মধ্যে Hamilton depression scale-এ effect size প্রায় ০.৭১, Montgomery-Asberg scale-এ ০.৮০ এবং Hamilton anxiety scale-এ ০.৭৯ ছিল। ম্যানিয়া স্কোর কম ও স্থিতিশীল ছিল এবং cognitive battery-তে উল্লেখযোগ্য সুবিধা দেখা যায়নি। ১০ জন অংশগ্রহণকারী বিভিন্ন কারণে বাদ পড়েন, যার মধ্যে বাইপোলার উপসর্গের অবনতি, উদ্বেগ, fluid retention এবং সম্মতি প্রত্যাহার ছিল। পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া প্রধানত সাময়িক প্রস্রাবে জ্বালা, gastrointestinal সমস্যা এবং মাথাব্যথা ছিল।

ক্লিনিক্যাল-ট্রায়াল টেবিল: আসলে কী পরীক্ষা করা হয়েছিল

সীমাবদ্ধতা বিবেচনা করে ফলাফল দেখা

তিনটি বিষয় সীমাবদ্ধতার মধ্যেও টিকে থাকে। প্রথমত, প্রভাবের দিক সামঞ্জস্যপূর্ণ: উভয় নিয়ন্ত্রিত বাইপোলার গবেষণায় উচ্চ ডোজে বিষণ্নতা ও অবশিষ্ট উপসর্গ উন্নত হয়েছে। দ্বিতীয়ত, এই সাহিত্য অ্যান্টিম্যানিক দাবি সমর্থন করে না। তৃতীয়ত, চিকিৎসা-উদ্ভূত ম্যানিয়া-সুইচ সংকেত দেখা যায়নি, কিন্তু নমুনা এত ছোট ছিল যে তা শনাক্ত করা সম্ভব ছিল না। সঠিক ভাষা হলো: কোনো সুইচ সংকেত পর্যবেক্ষণ করা হয়নি, সুইচ ঝুঁকি বাদ দেওয়া হয়েছে নয়।

দুটি পদ্ধতিগত সমস্যা গুরুত্বপূর্ণ। সব crossover গবেষণায় ব্লাইন্ডিং কঠিন ছিল, কারণ মিথিলিন ব্লু প্রস্রাবের রঙ পরিবর্তন করে এবং ১৫ mg comparator সেই প্রভাব অনুকরণ করার জন্য ব্যবহৃত হয়েছিল। এছাড়া ১৫ mg নিষ্ক্রিয় নয় বলে প্রমাণিত হওয়ায় মূল তুলনা drug-versus-placebo নয়, বরং দুটি সম্ভাব্য সক্রিয় regimen-এর তুলনা।

পরিধি বজায় রাখা জরুরি। এগুলো বাইপোলার endpoint-সহ বাইপোলার ট্রায়াল এবং অন্য জনসংখ্যার প্রমাণের সঙ্গে মেশানো উচিত নয়।

বাইপোলার polypharmacy-তে নিরাপত্তা প্রসঙ্গ

Methylene blue এবং এর metabolite azure B শক্তিশালী reversible MAO-A inhibitor, এবং SSRIs, SNRIs ও অন্যান্য serotonergic ওষুধের সঙ্গে ব্যবহার serotonin syndrome ঘটাতে পারে। বেশিরভাগ প্রকাশিত toxicity case intravenous methylene blue-এর সঙ্গে সম্পর্কিত ছিল। আধুনিক বাইপোলার ট্রায়ালে ৩৭ জনের মধ্যে ২০ জন antidepressant ব্যবহার করলেও serotonergic event দেখা যায়নি, তবে এই ছোট অভিজ্ঞতা সতর্কতাকে বাতিল করে না। এছাড়া glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency contraindication, কারণ মিথিলিন ব্লু hemolysis ঘটাতে পারে।

এই প্রশ্নের বর্তমান অবস্থান

বাইপোলার ডিসঅর্ডারে মিথিলিন ব্লু নিয়ে গবেষণা হলো ছোট, পুরোনো, ইঙ্গিতপূর্ণ সাহিত্য এবং একটি গ্রহণযোগ্য আধুনিক pilot-এর সমষ্টি। সংক্ষেপে: প্রায় ১৯৫ থেকে ৩০০ mg দৈনিক সহায়ক মিথিলিন ব্লু ছোট নমুনায় বারবার বিষণ্নতা ও অবশিষ্ট উপসর্গ কমিয়েছে, একবার উদ্বেগে সংকেত দেখিয়েছে, cognition-এ সুবিধা দেখায়নি, অ্যান্টিম্যানিক প্রভাব দেখায়নি এবং এই নমুনা আকারে শনাক্তযোগ্য ম্যানিয়া-সুইচ সংকেত দেখায়নি। প্রকৃত placebo control, acute bipolar depression population, নির্ধারিত switch monitoring এবং উন্নত blinding সহ বড় ট্রায়াল এখনো করা হয়নি। বর্তমানে এই ক্ষেত্রে মিথিলিন ব্লু একটি investigational adjunct; আরও গবেষণার জন্য যথেষ্ট আকর্ষণীয়, কিন্তু সিদ্ধান্তমূলক উপসংহারের জন্য অপর্যাপ্ত।