Защо проучванията с метиленово синьо са трудни за заслепяване

Тринадесет доброволци поглъщат по една непрозрачна капсула, лягат в скенер и изпълняват задачи за памет. Никой в помещението не знае кой е получил лекарството. Докладът за проучването определя дизайна като двойно-сляп и в този момент описанието е точно. След това всички се прибират и всеки участник, получил метиленово синьо, отделя синя урина. Било ли е проучването сляпо? Честният отговор е по-ограничен от етикета: то е било сляпо при някои измервания, но не и при други. Именно това разграничение е същината на въпроса за заслепяването в клиничните проучвания с метиленово синьо.

Скриването на разпределението при приема не означава заслепяване през целия период на проследяване

Заслепяването, което методолозите все по-често наричат маскиране, означава, че хората, които могат да повлияят на резултата, не знаят кой какво лечение е получил. Три групи са важни: участниците, персоналът, който общува с тях, и хората, които оценяват резултатите. Рандомизацията в съчетание с непрозрачна капсула скрива разпределението в момента на приема. Повечето читатели спират да разсъждават дотук и именно това е грешката.

Синьото багрило разкрива информация с течение на времето и всяко разкритие достига до различна група в различен момент. Капсулата скрива цвета при поглъщането. Часове по-късно урината го разкрива на участника. Мониторите могат да го разкрият на персонала по-рано. Затова правилният въпрос при всяко сравнение на метиленово синьо с плацебо не е дали проучването като цяло е било сляпо. Въпросът е кой какво е знаел и кога спрямо всяко измерване.

Какво издава разпределението

Издайническите признаци са физически, зависят от дозата и са добре документирани:

Синя или синьо-зелена урина. Това е основният издайнически признак при ниски перорални дози. Той се появява в рамките на часове след приема и обикновено се задържа около един ден. В проучването с функционална образна диагностика в Сан Антонио всеки участник, получил метиленово синьо, съобщава за отделяне на синя урина след напускане на центъра за образна диагностика, докато нито един участник в плацебо групата не съобщава за промяна в цвета. Промяната в урината е настъпила след сканирането, което е важно, както ще стане ясно по-долу.

Сини изпражнения и син език. Те се появяват за кратко след перорален прием и са видими за участниците и за всеки, който ги преглежда.

Оцветяване на кожата и склерите. При по-високи интравенозни дози багрилото видимо оцветява кожата и бялото на очите. Този признак достига до персонала по време на посещението, а не само до участника след това.

Смущения в сензорите. Метиленовото синьо поглъща светлината, използвана от пулсовите оксиметри, затова показанията за кислородна сатурация стават ненадеждни по време на инфузията. В проучването на мозъчния кръвоток в King's College екипът не е могъл да следи кислородната сатурация точно по тази причина, което означава, че персоналът край пациента е получавал сигнал от апаратурата, че нещо е различно.

Обърнете внимание на асиметрията: всичко, което багрилото разкрива, сочи в една посока. Участник със синя урина разбира, че е получил лекарството. Участник с нормална урина разбира само, че вероятно е получил плацебото за метиленово синьо, освен ако самото плацебо не е разработено така, че да оцветява урината — нещо, което изпробваните досега плацебо средства не правят.

Какво всъщност е изпробвано в проучванията

Разделите за методите в проучванията с образна диагностика са най-подходящият пример за анализ, защото описват мерките срещу разкриването на разпределението с необичайна подробност. Читателите, които следят доказателствата за ниските дози, ще разпознаят тези проучвания от литературата за паметта.

Двете проучвания в Сан Антонио разпределят на случаен принцип здрави възрастни да получат перорално 280 mg метиленово синьо с качество USP (около 4 mg/kg) или плацебо от хранителния оцветител FD&C Blue No. 2, поставени в непрозрачни капсули с незабавно освобождаване. Оцветеното плацебо съответства на съдържанието на капсулата при приема, но не оцветява урината, така че имитацията се проваля точно там, където това има значение. Съзнавайки това, екипът на проучването в Radiology добавя поведенчески протокол: участниците са помолени да уринират преди приема на капсулата и да не уринират отново до края на сесията за образна диагностика, специално за да се избегне нарушаване на заслепяването чрез оцветяване на урината. Отделна изследователска медицинска сестра съхранява ключа за рандомизацията в последователно етикетирани контейнери и не участва по друг начин в проучването, а според доклада за мултимодалната образна диагностика заслепяването на участниците, медицинските сестри и оценителите на резултатите е запазено до приключване на анализа. Свързаното проучване на свързаността използва същия дизайн и съобщава за същото последствие: само групата с метиленово синьо забелязва преходна промяна в цвета на урината след напускане на центъра.

Проучването в King's College избира различен и по-откровен подход. Осем здрави доброволци получават по една плацебо инфузия с глюкоза и две интравенозни дози метиленово синьо (0.5 и 1 mg/kg) в отделни дни и в рандомизиран ред. Дизайнът е описан като единично-сляп, със сравнения в рамките на един и същ участник: изследователите знаят какво се влива и всеки участник служи като собствена контрола при сравненията между сесиите, както е описано в статията за кръвотока и метаболизма. При интравенозно синьо багрило не се създава впечатлението, че участниците ще останат заслепени между посещенията.

По-старата психиатрична литература показва трета стратегия: ниската доза като активна контрола. Двугодишно кръстосано проучване на метиленово синьо при маниакално-депресивна психоза използва 15 mg дневно като контролно условие спрямо приблизително 300 mg дневно — подробност, посочена в обсъждането на статията за кръвотока и метаболизма. По-късно изследване на производно на метиленовото синьо при болестта на Алцхаймер използва ниска доза, първоначално предназначена за контрола, и установява, че тя се държи като лечение. Контролата с ниска доза имитира страничните ефекти и видимите издайнически признаци много по-добре от инертна капсула, но отстъпва по един важен въпрос: проучването може да оцени само разликата между дозите, а не ефекта на лекарството спрямо липсата му.

Най-показателната проверка на идеята за оцветено плацебо идва от проучване при посттравматично стресово разстройство, което сравнява 260 mg перорално метиленово синьо с плацебо от индигокармин във визуално еднакви капсули. Участниците дори са насърчавани да пият вода, за да отслабят оцветяването. Въпреки това за промяна в цвета на урината съобщават 95.6 процента от групата с метиленово синьо срещу 21.1 процента от плацебо групата в проучването на Telch и колеги за угасване на реакцията на страх. Багрилото в капсулата имитира лекарствената форма. То не имитира преживяването на участника.

Сравнение на методите в проучванията: какво е могла да наблюдава всяка страна

Тази таблица представя статията в сбит вид. Четете всеки ред като времева последователност, а не като оценка.

Открояват се две закономерности. Първо, нито едно от трите проучвания не извършва формална проверка на успеха на заслепяването, например като поиска от участниците в края да предположат в коя група са били разпределени. Заявеното заслепяване е описание на процедурата; проверката чрез предположения е доказателство за резултата и такова доказателство липсва. Този пропуск е общ, а не специфичен за багрилото: преглед на 191 плацебо-контролирани проучвания установява, че само около 2 процента са оценили успеха на заслепяването както при участниците, така и при изследователите или оценителите, според Fergusson и колеги. Второ, времето на появата на признака спасява част от твърдението в пероралните проучвания: издайническият признак се появява след събирането на данните от скенера, така че крайните показатели от образната диагностика са измерени, докато заслепяването вероятно е било запазено, но това не важи за оценките, направени по-късно.

Проверката чрез предположения е възможна и едно проучване с метиленово синьо показва как. В проучването с вътредискова инжекция при дискогенна болка пациентите не са могли да виждат инжектирания разтвор и след това са попитани какво лечение смятат, че са получили. Около три четвърти във всяко рамо отговарят, че не знаят, без значима разлика между групите, според доклада за проучването на Kallewaard. Това е качествено различно от изписването на „двойно-сляпо“ в раздела за методите. Съществуват формални индекси точно за тази цел, по-специално индексът за заслепяване на Bang, описан от Bang и колеги.

Защо очакванията и оценителите имат различно значение

Щом участникът разбере в коя група е разпределен, ефектите на очакванията се съсредоточават върху субективните крайни показатели: оценки за енергия и настроение, скали за симптоми, задачи, зависещи от положените усилия. Субективните оценки в King's College илюстрират тази уязвимост. Участниците оценяват енергията, настроението и болката след всяка инфузия, в момент, когато всеки получил багрилото има достатъчно основания да го знае. Статията съобщава за по-високи оценки за енергия при по-ниската доза и за оценки за болка, които нарастват с дозата. Тези резултати може да отразяват фармакологично действие, очаквания или и двете, а дизайнът не позволява те да бъдат разграничени.

Обективните крайни показатели устояват на очакванията по различен начин. Участникът не може по волята си да създаде определен модел на оксигенация на кръвта, който скенерът да отчете — една от причините резултатите от образната диагностика да запазват голяма част от стойността си дори при несъвършено заслепяване. Но обективността не означава неуязвимост. Процесът на анализ включва избор на области, прагове и модели, а незаслепен анализатор може да насочи тези решения към предпочитан резултат. Екипите в Сан Антонио затварят тази пролука, като запазват заслепяването през целия етап на анализа. Това единствено изречение в раздела им за методите има по-голяма тежест от думата „двойно-сляпо“ в резюметата им.

Оттук пряко следва стандартният набор от мерки за интервенции с багрила: отделяйте хората, които оценяват резултатите, от тези, които прилагат лекарството; използвайте стандартизирани сценарии за общуване с участниците; когато е възможно, избирайте първични крайни показатели, измервани преди появата на издайническия признак; и в края използвайте въпросник за предположенията с подходящ индекс, вместо просто да заявявате, че заслепяването е запазено. Резултатите от проучванията за паметта се нуждаят точно от такъв прочит — поотделно за всеки краен показател.

Как да прецените твърдение за заслепяване за пет минути

Прилагайте този контролен списък към всяко проучване с метиленово синьо и приемайте отговорите като уточнения за всеки отделен краен показател, а не като основание да приемете или отхвърлите цялата статия:

1. Каква точно е била контролата: инертна капсула, оцветено плацебо или ниска доза? Оцветена капсула, която не оцветява урината, имитира външния вид само при приема.
2. Било ли е скрито разпределението при прилагането: непрозрачни капсули, прикрити инфузии, независима рандомизация?
3. Признали ли са авторите издайническите признаци на багрилото и добавили ли са протокол срещу тях, например уриниране по график или разделяне на ролите на персонала?
4. За кого е заявено заслепяване и докога: до прилагането, оценяването, анализа? Заслепяването, което приключва преди анализа, е по-слабо от това, което се запазва до неговия край.
5. Субективен или обективен е първичният краен показател и измерен ли е преди или след издайническия признак? Данните, събрани в скенера, и оценките след посещението са от противоположните страни на тази граница.
6. Проверил ли е някой дали заслепяването е успешно: процент на правилните предположения, индекс за заслепяване, нещо отвъд етикета на дизайна?

Багрилото не прави безпристрастните проучвания невъзможни. То прави самата дума „сляпо“ недостатъчна като обобщение. Поведението на багрилото в организма гарантира разкриване на информация, а литературата за профила на безопасност потвърждава, че издайническите признаци са нормални фармакологични прояви, а не случайности. Затова четете раздела за методите като времева последователност, показваща кой какво е могъл да види и кога. Когато измерването предхожда синята урина, му се доверявайте повече. Когато е след нея, намалявайте съответно тежестта му и изисквайте повторно потвърждение с крайни показатели, на които багрилото не може да повлияе.