Инжекции с метиленово синьо при дискогенна болка в кръста: какво установиха проучванията

Болката в кръста е симптом, а не диагноза. Това разграничение определя дали едно твърдение за метиленовото синьо при болка в кръста изобщо има смисъл.

При повечето болки в кръста няма една-единствена структура, която с увереност да се посочи като причина. Дискогенната болка е по-конкретно твърдение. То означава, че болката идва от нервни окончания в един определен междупрешленен диск, обикновено там, където във външния фиброзен пръстен са се образували пукнатини, позволяващи на малки нерви и възпалителни сигнали да проникнат навътре. Идеята е лесна за формулиране и трудна за доказване, защото много дегенерирали дискове, видими на ЯМР, изобщо не причиняват болка. Само образното изследване не може да установи кой диск е причината.

Затова и двете разглеждани тук проучвания започват с провокативна дискография. Под флуороскопски контрол се въвежда игла в ядрото в центъра на предполагаемия болезнен диск, инжектира се контрастно вещество при контролирано налягане и лекарят задава прост въпрос: повишаването на налягането в този диск възпроизвежда ли обичайната ви болка? Поне един съседен диск се изследва като контрола и не бива да предизвиква болка. До следващия етап се допускат само пациенти, при които единият диск възпроизвежда обичайната болка, а контролният диск не боли. Това е инвазивен етап на подбор, който определя всичко, което следва.

Читателите, които тепърва се запознават с химичната същност на метиленовото синьо, понякога приемат, че инжекцията, изследвана в тези проучвания, има връзка с пиенето на синя течност. Това не е така. При интрадискална инжекция с метиленово синьо около 10 mg от багрилото се поставят директно в един диск, който вече е определен като болезнен. Хипотезата е за локално действие: багрилото може да унищожи или да потисне активността на малките нервни окончания в пукнатините на фиброзния пръстен и да намали локалното възпаление. Този механизъм, ако съществува, зависи от директния контакт вътре в съответния диск.

Процедурата в двете проучвания

Полезна представа е затворена камера с една входна точка. Камерата е дискът. Входът е игла, въведена под флуороскопски контрол, обикновено през задностраничен достъп. След потвърждаване на позицията изследваният разтвор се инжектира бавно в ядрото.

И в двете проучвания в диска се въвежда и друго вещество. В ранното проучване са приложени 1 mL 1-процентно метиленово синьо, последвани от 1 mL 2-процентен лидокаин. В по-късното проучване са приложени 1 mL метиленово синьо с концентрация 10 mg на mL плюс 0.5 mL 2-процентен лидокаин и 0.5 mL контрастно вещество. Следователно сравнението никога не е било между инжекция и липса на процедура. И в двете групи е имало въвеждане на игла, повишаване на налягането в диска и локален анестетик вътре в него. Единствената планирана разлика е била метиленово синьо спрямо физиологичен разтвор. Подробностите за действието на метиленовото синьо в клетките помагат да се обясни защо изследователите са смятали локалния ефект за правдоподобен, но правдоподобността не е доказателство.

Това е важно при тълкуването на отговора в контролната група. Всяко подобрение в нея включва ритуала около процедура върху гръбначния стълб, лидокаина, естествения ход на болката и очакването за облекчение.

Ранното проучване с положителен резултат

Рандомизираното проучване от 2010 г. на Peng и колеги включва 72 възрастни с хронична аксиална болка в кръста без нервна болка в краката, със симптоми, продължаващи повече от 6 месеца въпреки физиотерапия и противовъзпалително или опиоидно лечение, с ЯМР признаци на дискова дегенерация при запазена височина на диска, без предходна операция в поясния отдел и с положителна дискография и отрицателен съседен контролен диск. Тридесет и шест получават интрадискално метиленово синьо плюс лидокаин. Тридесет и шест получават физиологичен разтвор плюс лидокаин. Пациентите и оценяващите резултатите не знаят кой е получил съответното лечение. Заслепяване на извършващия инжекцията не е възможно, защото багрилото е синьо.

Проследяването е продължително: на 6, 12 и 24 месеца. Крайните показатели са болка по числова скала от 0 до 100, функционално ограничение по индекса на Oswestry от 0 до 100, както и удовлетвореност, употреба на аналгетици и усложнения. Публикуваният резултат е необичайно голям. Средната болка намалява от около 72 до около 20 в групата с метиленово синьо на 24 месеца, докато в контролната група се променя от около 67 до около 60. Функционалното ограничение намалява от около 48 до около 13 при метиленовото синьо, срещу почти никаква промяна при контролата. На 24 месеца 33 от 36 лекувани пациенти съобщават, че са удовлетворени или напълно удовлетворени, срещу 5 от 35 в контролната група. Повечето лекувани пациенти съобщават, че не използват аналгетици. По време на проследяването не са съобщени инфекции на диска или увреждания на нерви. Авторите описват лечението като безопасно, ефективно и минимално инвазивно в своята публикация за плацебо-контролираното проучване.

Толкова голям резултат от един център и 72 подбрани пациенти е точно от онези резултати, които изискват независимо повторение.

Многоцентровото повторение

Проучването IMBI на Kallewaard и колеги е замислено като повторение в четири нидерландски центъра. Включени са осемдесет и четири пациенти, а 81 предоставят рандомизирани данни, годни за анализ: 40 с метиленово синьо и 41 с плацебо. Подборът отново изисква хронична аксиална болка, съответстваща на дискогенна болка, този път с продължителност поне 6 месеца, недостатъчен ефект от консервативното лечение, болка в седнало положение поне 5 от 10 и ЯМР през предходната година, изключващ тежко намаляване на височината с повече от 50 процента. Първо на пациентите се прави фасетна блокада, за да се изключи болка от фасетните стави, а след това — стандартизирана дискография с контролирано налягане, съседен контролен диск и изрично определени граници на налягането. Процедурата се извършва в операционна зала с антибиотична профилактика и бавна, контролирана скорост на инжектиране. Контролната група отново получава физиологичен разтвор плюс лидокаин плюс контрастно вещество.

Първичният краен показател е успехът на лечението на 6 месеца, определен като поне 30 процента намаление на средните оценки за болка, събирани в продължение на четири дни, плюс обща оценка на промяната. Вторичните показатели включват функционалното ограничение по Oswestry, скали за качество на живот, характер на болката, употреба на аналгетици и нежелани събития. Пациентите на плацебо, които все още изпитват болка, могат да получат метиленово синьо след 6 месеца, затова чистото рандомизирано сравнение приключва на 6 месеца, вместо да продължи до 12 или 24 месеца.

На 6 месеца средната болка намалява с 1.4 точки по скала от 0 до 10 при метиленовото синьо и с 1.2 точки при контролата, с p-стойност за разликата между групите 0.671. Делът на пациентите, отговорили на лечението, е 35.0 процента срещу 26.8 процента, p е равно на 0.426. Функционалното ограничение се подобрява със 7.8 точки срещу 5.5 точки, p е равно на 0.459. Дяловете на пациентите с общо подобрение са почти еднакви. Преходни събития, като временно усилване на болката или разпространяваща се болка, възникват и в двете групи без значима разлика между тях. В своята публикация за многоцентровото проучване авторите заключават, че данните не подкрепят препоръчването на интрадискално метиленово синьо при хронична дискогенна болка.

Сравнение на проучванията

Една допълнителна подробност предотвратява объркването. Някои обобщения свързват тези проучвания с прагова степен по Pfirrmann. Този праг идва от малко нидерландско пилотно проучване, а не от критериите за включване в което и да е от двете рандомизирани проучвания, обобщени по-горе.

Как да тълкуваме противоречието

Две добросъвестно проведени проучвания могат да дадат различни резултати, без което и да е от тях да е измамно. Важните разлики са точността на подбора, стандартизацията на процедурата, ограниченията на заслепяването, размерът на извадката и определението на крайния показател.

Peng подбира тясно определена група в един център и я проследява в продължение на две години без преминаване между леченията. Това прави големия ефект лесен за откриване, но и лесен за надценяване, ако подборът на пациенти, съпътстващите лечения или очакванията се различават между групите по начини, които публикацията не е отчела. Извършващият инжекцията знае разпределението — нещо неизбежно при синьо багрило, но все пак слабост. IMBI използва множество центрове, по-строги критерии за налягането, проверка за фасетна болка, стандартизирана скорост на инжектиране и предварително определена дефиниция за отговор на лечението на 6 месеца. При такъв дизайн е по-малко вероятно да се получи краен резултат по случайност, но той отговаря и на въпрос за по-кратък период. Не дава надеждна информация за рандомизираните резултати на 24 месеца, защото на контролната група е разрешено да премине към активното лечение след 6 месеца.

За пациента или клинициста практическото тълкуване трябва да е предпазливо. Едно малко ранно проучване установява много голяма и трайна полза. По-голямо стандартизирано повторение установява само малко, статистически незначимо допълнително подобрение спрямо контролна процедура, която вече включва лидокаин. Тази картина отслабва увереността, вместо да потвърждава ефикасността. Всеки, на когото се предлага инжекция с метиленово синьо в диска, трябва да попита какви критерии за подбор използва клиниката, дали се изискват дискография и контролен диск, какво се инжектира заедно с него, какъв процент на успех на 6 месеца заявява клиниката при предварително определен критерий за болка и как се проследяват усложненията и състоянието след процедурата. Преди всеки план за инвазивна процедура си струва да се прочете информация за въпросите на безопасността при употребата на метиленово синьо, както и по-широкият контекст за това какво са и какво не са показали клиничните изследвания върху него.

Защо това не подкрепя капки или желирани продукти за прием през устата

Начинът на приложение е част от интервенцията. Тези проучвания изследват багрило, поставено в подбран диск. Погълнатото метиленово синьо преминава през червата в системното кръвообращение и достига тъканите в много по-ниски и по-малко насочени концентрации. Нито едно измерване в тези проучвания не показва, че доза, приета през устата, възпроизвежда концентрацията или времето на задържане в един поясен диск. Дори интрадискалният ефект да беше убедително възпроизведен, той пак не би могъл да се пренесе към напитка, капки или желиран продукт без отделно проучване със същия начин на приложение, същата доза и същата група пациенти с болка.

Безопасността също не може да се пренесе автоматично. Системната експозиция води до системни взаимодействия, включително добре документираното взаимодействие със серотонинергични лекарства. Локалната дискова процедура и ежедневният прием през устата са различни експозиции с различни рискови профили — въпрос, разгледан по-подробно в доказателствата за лекарствените взаимодействия на метиленовото синьо.

Изводът е ограничен. Ранно проучване на инжекции с метиленово синьо в диска отчита впечатляващо облекчение в продължение на две години. По-късното многоцентрово плацебо-контролирано повторение не го възпроизвежда на шестия месец. Нито един от двата резултата не е доказателство, че метиленовото синьо, приемано през устата, помага при болка в кръста.