Метыленавы сіні пры вазаплегіі і септычным шоку: агляд клінічных доказаў

Пацыент пакідае аперацыйную пасля аперацыі на сэрцы з нармальным сардэчным выкідам, але артэрыяльны ціск не ўдаецца падтрымліваць. На іншым ложку пацыенту з цяжкай інфекцыяй патрэбныя ўсё большыя дозы норадрэналіну, каб утрымліваць ціск вышэй за мэтавы ўзровень. У абодвух выпадках сасуды страцілі тонус, і ў абодвух выпадках гэта падштурхнула спецыялістаў па інтэнсіўнай тэрапіі паспрабаваць метыленавы сіні. У гэтым артыкуле разглядаецца, што менавіта правяралі ў клінічных даследаваннях і якія вынікі атрымалі.

Усё выкладзенае ніжэй грунтуецца на двух адрозненнях. Па-першае, вазаплегія пасля аперацыі на сэрцы і септычны шок — розныя захворванні, якія вывучаліся ў даследаваннях з розным дызайнам, таму кожнаму прысвечаны асобны раздзел. Па-другое, меншая патрэба ў вазапрэсарах не азначае лепшую выжывальнасць. Большасць даследаванняў вымярала першае; амаль ніводнае не было дастаткова вялікім, каб даць канчатковы адказ адносна другога.

Чаму метыленавы сіні можа павышаць сасудзісты тонус

Артэрыі звужаюцца і пашыраюцца, калі іх гладкія мышцы скарачаюцца і расслабляюцца, і гэты дыяметр у значнай ступені вызначае сістэмнае сасудзістае супраціўленне. Адзін з сігналаў расслаблення перадаецца ад аксіду азоту праз растваральную гуанілатцыклазу да цыклічнага GMP, які спрыяе расслабленню. Метыленавы сіні ўмешваецца ў гэты сігнальны шлях, таму ён можа супрацьдзейнічаць выяўленаму пашырэнню сасудаў пры шоку. Яго фармакалагічнае дзеянне шырэйшае за адну дакладную блакаду: у эксперыментальнай працы па сінтэзе аксіду азоту і расслабленні сасудаў метыленавы сіні дзейнічаў больш чым на адно звяно сігнальнага ланцуга. Гэтая праца тлумачыць праўдападобны механізм. Яна не дазваляе прадказаць змену ціску ў канкрэтнага пацыента.

У кожным даследаванні ніжэй метыленавы сіні ўводзілі ўнутрывенна ў бальніцы ў дадатак да стандартнай інтэнсіўнай тэрапіі. Ніводнае з іх не правярае сродак для прыёму ўнутр у хатніх умовах.

Вазаплегія пасля аперацыі на сэрцы

Тут вазаплегія азначае рэзкае зніжэнне сасудзістага тонусу пасля штучнага кровазвароту: нізкі ціск і нізкае супраціўленне пры захаваным сардэчным выкідзе. Рандомізаваныя доказы эфектыўнасці лячэння ўжо развітай вазаплегіі ў асноўным абапіраюцца на адно невялікае даследаванне. Яшчэ два даследаванні правяралі ўвядзенне метыленавага сіняга перад аперацыяй або падчас яе для прафілактыкі вазаплегіі, а гэта іншае клінічнае пытанне.

У рандомізаваным даследаванні Levin і калег па ўжо развітай пасляаперацыйнай вазаплегіі 56 пацыентаў размеркавалі ў групу інфузіі 1.5 mg/kg на працягу адной гадзіны або ў групу плацэба. У групе лячэння вазаплегія хутка знікла, тады як у 8 з 28 пацыентаў групы плацэба яна захоўвалася больш за 48 гадзін; колькасць смерцяў склала 0 з 28 супраць 6 з 28. Вынік ліквідацыі шоку ўражвае, але даследаванне з 56 пацыентамі не можа ўстанавіць уплыў на выжывальнасць, а розніца ў смяротнасці занадта няўстойлівая для абагульнення.

Вынікі прафілактычных даследаванняў неадназначныя. У даследаванні Ozal і калег з удзелам пацыентаў высокай рызыкі пры каранарным шунтаванні перадаперацыйная інфузія знізіла частату вазаплегіі з 13 з 50 да 0 з 50. Maslow і калегі выявілі больш кароткачасовы эфект падчас аперацыі са штучным кровазваротам, а Cho і калегі не выявілі практычна ніякіх пераваг ні ў гемадынаміцы, ні ў патрэбе ў вазапрэсарах. Прафілактыку ў адабраных хірургічных пацыентаў і неадкладнае лячэнне ўжо развітай вазаплегіі трэба разглядаць як асобныя сцвярджэнні з асобнай доказнай базай.

Септычны шок

Септычны шок спалучае інфекцыю з недастатковасцю кровазвароту, якая захоўваецца пасля ўвядзення вадкасці, таму норадрэналін становіцца асновай лячэння, а даследаванні правяраюць, ці скарачае метыленавы сіні працягласць прымянення катэхаламінаў. Вынікі больш паслядоўныя, чым у хірургіі, але ўсё яшчэ неаднародныя, і датычацца яны зніжэння патрэбы ў вазапрэсарах, а не выжывальнасці.

Найбуйнейшае сучаснае даследаванне — рандомізаванае даследаванне Ibarra-Estrada і калег 2023 года па раннім дадатковым увядзенні метыленавага сіняга. У ім 91 дарослы пацыент, уключаны ў аналіз, атрымліваў штодзённую шасцігадзінную інфузію, усяго тры дозы, або адпаведнае плацэба ў дадатак да норадрэналіну, гідракартызону і вазапрэсіну паводле паказанняў. Медыяна часу да спынення вазапрэсараў склала 69 гадзін супраць 94 гадзін, а смяротнасць і працягласць штучнай вентыляцыі лёгкіх былі падобнымі. Ранейшыя даследаванні былі меншымі: пілотнае даследаванне Kirov і калег з удзелам 20 пацыентаў паказала значнае зніжэнне патрэбы ў катэхаламінах пасля болюснага ўвядзення 2 mg/kg з наступнымі інфузіямі з паступовым павелічэннем дозы, а Memis і калегі выявілі больш высокі сярэдні артэрыяльны ціск пасля інфузіі (85 супраць 74 mmHg), але не вымяралі зніжэнне патрэбы ў вазапрэсарах як канчатковую кропку. У адрозненне ад гэтых вынікаў, плацэба-кантраляванае даследаванне Dong і калег з удзелам 72 пацыентаў не выявіла істотных пераваг у патрэбе ў норадрэналіне або паказчыках ціску, а ў адным параўнанні вазапрэсін пераўзыходзіў метыленавы сіні ў якасці другога вазапрэсара праз 12 і 24 гадзіны. Даследаванне па падборы дозы, праведзенае Juffermans і калегамі, паказала павышэнне ціску і супраціўлення з павелічэннем дозы, пры гэтым на дозе 7 mg/kg заклапочанасць выклікала пагаршэнне перфузіі органаў брушной поласці.

Табліца даследаванняў

IV азначае ўнутрывеннае ўвядзенне. NE азначае норадрэналін. MAP азначае сярэдні артэрыяльны ціск. SVR азначае сістэмнае сасудзістае супраціўленне. Кожны радок апісвае прымяненне ў даследаванні, а не рэкамендацыю па лячэнні.

Даследаванне і клінічныя ўмовы	Схема ўвядзення	Вынік па вазапрэсарах	Гемадынамічны вынік	Смяротнасць	Непажаданыя з'явы
Levin 2004: ужо развітая вазаплегія пасля аперацыі на сэрцы, 28 супраць 28	1.5 mg/kg IV на працягу 1 гадзіны	Вазаплегія знікла ва ўсіх пацыентаў групы лячэння на працягу 6 гадзін; у 8 з 28 пацыентаў кантрольнай групы захоўвалася больш за 48 гадзін	Хуткае аднаўленне MAP і SVR у групе лячэння	0 з 28 супраць 6 з 28; занадта малая выбарка для ўстанаўлення ўплыву на выжывальнасць	Пра прыкметы значнай таксічнасці пры гэтай схеме не паведамлялася
Ozal 2005: прафілактыка ў 100 пацыентаў высокай рызыкі пры каранарным шунтаванні, 50 супраць 50	Інфузія 1-працэнтнага раствору, пачатая за 1 гадзіну да аперацыі	Вазаплегія ў 0 з 50 супраць 13 з 50; прафілактыка, а не неадкладнае лячэнне	Больш высокі ціск падчас аперацыі ў групе лячэння	Даследаванне не прызначалася для ацэнкі смяротнасці	Пра прыкметы значнай таксічнасці не паведамлялася
Cho: прафілактычнае прымяненне метыленавага сіняга ў кардыяхірургіі	Перыаперацыйная інфузія	Істотнай розніцы ў патрэбе ў вазапрэсарах няма	Істотнай розніцы ў MAP і SVR няма	Даследаванне не прызначалася для ацэнкі смяротнасці	Асобныя даныя пра частату непажаданых з'яў не прыводзіліся
Kirov 2001: пілотнае даследаванне пры септычным шоку, 10 супраць 10	Болюс 2 mg/kg, затым ступеньчатая інфузія да агульнай дозы 5.75 mg/kg	Патрэба ў NE знізілася да 87 працэнтаў; у адрэналіне — на 81 працэнт; у дафаміне — на 40 працэнтаў	MAP істотна вышэйшы праз 6 і 24 гадзіны	Смерці за 28 дзён: 5 з 10 супраць 7 з 10; даследаванне не прызначалася для ацэнкі смяротнасці	Сіняя мача і змена колеру скуры; прыкмет значнай таксічнасці для органаў не выяўлена
Memis 2002: цяжкі сепсіс, 15 супраць 15	0.5 mg/kg за гадзіну на працягу 6 гадзін	Колькасная канчатковая кропка па зніжэнні патрэбы ў вазапрэсарах адсутнічала	MAP пасля інфузіі: 85 супраць 74 mmHg	Недастатковая статыстычная магутнасць для ацэнкі смяротнасці	Пра прыкметы значнай таксічнасці не паведамлялася
Ibarra-Estrada 2023: септычны шок, 91 пацыент у аналізе	Шасцігадзінная інфузія штодня, усяго тры дозы	Медыяна часу да спынення вазапрэсараў: 69 супраць 94 гадзін	У абедзвюх групах ціск падтрымлівалі на мэтавым узроўні	Смяротнасць была падобнай у абедзвюх групах	Сіняя або зялёная мача сустракалася часта; дэфіцыт G6PD і нядаўні прыём SSRI былі крытэрыямі выключэння
Dong 2025: септычны шок у пацыентаў на штучнай вентыляцыі лёгкіх, 36 супраць 36	2 mg/kg на працягу 15 хвілін плюс 1 mg/kg на працягу 12 гадзін	Розніца ў NE блізкая да нуля; розніцы ў часе да спынення вазапрэсараў няма	Розніца ў MAP мінус 1.2 mmHg, неістотная; крывацёк у мікрасасудах палепшыўся	Смерці за 28 дзён: 9 з 36 супраць 15 з 36, розніца неістотная	Сіняя або зялёная мача ва ўсіх пацыентаў групы лячэння; прыкмет негатыўнага ўплыву на печань, ныркі або аксігенацыю не выяўлена

Ці паказвае што-небудзь з гэтага зніжэнне колькасці смерцяў?

Аб'яднаныя аналізы выглядалі больш спрыяльна, чым асобныя даследаванні, але пры ўважлівым разглядзе спрыяльныя ацэнкі слабеюць. Абагульняльны аналіз шасці даследаванняў септычнага шоку 2024 года выявіў адносіну рызыкаў кароткатэрміновай смяротнасці 0.66, аднак эфект страціў статыстычную значнасць пасля выключэння даследаванняў з высокай рызыкай сістэматычнай памылкі. Самы актуальны абагульняльны аналіз толькі рандомізаваных кантраляваных даследаванняў, які ахопліваў дзевяць даследаванняў і 535 пацыентаў, выявіў адносіну шанцаў смерці на працягу 28–30 дзён 0.73 з даверным інтэрвалам ад 0.40 да 1.36, што не з'яўляецца статыстычна значным вынікам. Яго паслядоўны аналіз даследаванняў паказаў, што спатрэбілася б 1,773 пацыенты замест некалькіх соцень наяўных. Сумленнае падсумаванне: паляпшэнне выжывальнасці не даказана, а не абвергнута.

Заўвагі пра бяспеку паводле бальнічных даных

Частымі эфектамі ў даследаваннях былі сіняя або зялёная мача і змена колеру скуры, а таксама ўмеранае павышэнне ўзроўню метгемаглабіну. Інфармацыя пра сур'ёзныя рызыкі паходзіць з інструкцыі да дазволенага прэпарату для ўнутрывеннага ўвядзення, а не з падліку падзей у даследаваннях: сератанінавы сіндром пры спалучэнні з сератанінергічнымі лекамі або апіоідамі, супрацьпаказанне пры дэфіцыце G6PD праз рызыку гемолізу, памылкова нізкія паказанні пульсаксіметра падчас інфузіі і неўзабаве пасля яе, а таксама артэрыяльная гіпертэнзія як зарэгістраваная непажаданая рэакцыя. Некалькі сучасных даследаванняў выключалі пацыентаў з дэфіцытам G6PD або нядаўнім прымяненнем сератанінергічных лекаў, таму іх табліцы бяспекі без сур'ёзных падзей не вымяраюць рызыку ў гэтых групах. Гэтыя доказы таксама варта разглядаць разам з больш шырокім аглядам клінічнага прымянення і ацэнкай бяспекі; чытачы, незнаёмыя з дызайнам даследаванняў, могуць пачаць з дапаможніка па чытанні даследаванняў метыленавага сіняга.

Калі доказная база павялічыцца, вазаплегія і септычны шок могуць запатрабаваць асобных паглыбленых аглядаў, але цяперашняя літаратура ўкладаецца ў адзін агляд па інтэнсіўнай тэрапіі: рэальны сасудазвужальны эфект і зніжэнне патрэбы ў вазапрэсарах, найбольш выразныя пры ўжо развітай вазаплегіі і раннім септычным шоку, без даказанага паляпшэння выжывальнасці і з абмежаваннямі бяспекі, якія выключаюць некалькі груп пацыентаў. Любы чалавек з гэтымі станамі ўжо знаходзіцца ў аддзяленні інтэнсіўнай тэрапіі, і прымяненне метыленавага сіняга ў такой сітуацыі — рашэнне каманды, якая яго лечыць, а не хатняе лячэнне, выснову пра якое можна зрабіць з бальнічных інфузій.