Ці лечыць метыленавы сіні паразітаў?

Пытанне гучыць як адно пытанне. Насамрэч гэта дзясятак розных пытанняў у аднолькавай абалонцы. Малярыйны паразіт унутры эрытрацытаў, чарвяк у кішэчніку і арганізм, які выклікае скурны лейшманіёз, амаль не маюць нічога агульнага, акрамя слова «паразіт». Прэпарат, які шкодзіць аднаму з іх, зусім не абавязкова будзе шкодзіць астатнім. Варта памятаць пра гэта на працягу ўсяго агляду: супрацьпаразітарная актыўнасць — не ўласцівасць адной толькі малекулы. Гэта ўласцівасць малекулы ў адносінах да канкрэтнага арганізма, на канкрэтнай стадыі яго жыццёвага цыклу і ў канкрэтным аддзеле арганізма.

Калі разглядаць арганізмы паасобку, даныя пра метыленавы сіні супраць паразітаў выразна падзяляюцца на дзве групы. Ёсць малярыя, для якой існуюць выпрабаванні на людзях. І ёсць усё астатняе: лабараторныя культуры, мышы, святлоактываваныя метады лячэння скуры і назіранні стогадовай даўніны. Ні з аднаго з гэтых напрамкаў не вынікае існаванне ўніверсальнага супрацьпаразітарнага пратаколу.

Кароткі адказ

Метыленавы сіні — сапраўдны эксперыментальны супрацьмалярыйны сродак. Сістэматычны агляд 21 даследавання на людзях, якія ахоплівалі 1,504 пацыентаў з малярыяй, выявіў рэальную актыўнасць супраць крывяных стадый і асабліва моцны эфект супраць стадыі гаметацытаў, якая забяспечвае перадачу інфекцыі камарам. Па-за малярыяй апублікаваныя даныя не даюць падстаў лічыць метыленавы сіні супрацьпаразітарным сродкам шырокага спектра або сродкам для «ачышчэння» кішэчніка ад паразітаў. Амаль усе вынікі, не звязаныя з малярыяй, знаходзяцца на самым нізкім узроўні доказнасці: актыўнасць у лабараторнай культуры, часам актыўнасць у мышэй і практычна поўная адсутнасць выпрабаванняў у заражаных людзей.

Малярыя: адзіны паразіт з выпрабаваннямі на людзях

У 1891 годзе Гутман і Эрліх паведамілі пра лячэнне пацыентаў з малярыяй метыленавым сінім — магчыма, гэта быў першы сінтэтычны прэпарат, выкарыстаны супраць захворвання чалавека. Гісторыя ад фарбавальніка да перспектыўнага супрацьмалярыйнага злучэння працягваецца да хларахіну, хімічныя асновы якога ўпершыню даследаваліся менавіта з гэтым фарбавальнікам.

Сучасныя даследаванні вярнуліся да яго праз неабходнасць змагацца з устойлівымі паразітамі. У культуры метыленавы сіні інгібіруе як адчувальны да хларахіну, так і ўстойлівы Plasmodium falciparum пры нізкіх нанамалярных канцэнтрацыях; таксама паведамлялася пра сінергію з вытворнымі артэмізініну. У якасці монатэрапіі ў людзей ён дзейнічаў павольна: кантраляванае выпрабаванне ў часткова імунных дарослых у Буркіна-Фасо выявіла 16 percent ранніх няўдач лячэння, і аўтары палічылі яго непрыдатным у якасці адзінага прэпарату для кароткага курса. Камбінацыі паказалі лепшыя вынікі. У рандомізаваным выпрабаванні з удзелам 180 дзяцей камбінацыя метыленавага сіняга з амадыяхінам дасягнула 95 percent скарэктаванай частаты адказу на 28 дзень, а абедзве схемы з метыленавым сінім рэзка зніжалі наяўнасць гаметацытаў у спадарожным аналізе перадачы. Пазней выпрабаванне патройнай камбінацыі ў 221 дзіцяці пацвердзіла эфект у дачыненні да гаметацытаў з дапамогай мікраскапіі і малекулярнага выяўлення. Найбольш выразны вынік быў атрыманы, калі канчатковай кропкай былі камары: у выпрабаванні фазы 2 у Малі даданне трох дзён метыленавага сіняга прывяло да медыяннага зніжэння заразнасці для камароў на 100 percent ужо да другога дня.

Абмяркоўваюцца тры магчымыя механізмы, якія не варта зводзіць да аднаго. Фарбавальнік інгібіруе фермент паразіта глутатыёнрэдуктазу ў прабірцы (Ki каля 6.4 micromolar) і ўдзельнічае ў акісляльна-аднаўленчым цыкле як субстрат, што расходуе аднаўленчыя эквіваленты (гэта паказана для рэдуктаз чалавека і паразіта). Але паразіты, у якіх генетычна адсутнічае гэты фермент, захоўваюць такую ж адчувальнасць, таму гэта не можа быць поўным тлумачэннем, а ранейшая гіпотэза пра парушэнне ўтылізацыі гема (якое карэлявала з нанамалярнай актыўнасцю) застаецца недаказанай у пацыентаў. Дакладнае рэзюмэ: рэальная эфектыўнасць у людзей, адсутнасць адзінай дакладна ўстаноўленай мішэні і адсутнасць ролі ў стандартных схемах. Схемы лячэння і даныя аб перадачы разгледжаны ў нашым аглядзе метыленавага сіняга пры малярыі, таму гэтая старонка іх не паўтарае.

Babesia і Toxoplasma: высокая актыўнасць у культуры, адсутнасць у клініцы

Babesia, роднасны малярыйнаму паразіт эрытрацытаў, сапраўды гінула ў лабараторных культурах пры субмікрамалярных канцэнтрацыях, а паразіты пасля ўздзеяння не аднаўлялі рост (Journal of Protozoology Research); у пазнейшым скрынінгу фарбавальнік быў прызнаны найбольш магутным з пратэставаных агентаў з актыўнасцю прыкладна пры 0.2 micromolar (Carvalho і калегі, 2020). У мышэй нават 50 mg/kg давалі толькі слабое інгібіраванне, а даследаванняў бабезіёзу ў людзей не існуе.

Для Toxoplasma карціна такая ж. Два даследаванні культур, праведзеныя з інтэрвалам у некалькі дзесяцігоддзяў, выявілі субмікрамалярнае падаўленне праліферуючых тахізаітаў: 0.45 micromolar у макрафагах у 1989 годзе і каля 0.30 micromolar у супрацьмалярыйным скрынінгу ў 2018 годзе. Ніводнае не даследавала латэнтныя тканкавыя цысты з брадызаітамі — клінічна складаную стадыю, — і даследаванняў лячэння на жывёлах або людзях не знойдзена. Лік для тахізаітаў у лабараторнай культуры не з'яўляецца доказам дзеяння супраць інфекцыі ў чалавека.

Leishmania і трыпанасомы: улічвайце святло і вынікі на мышах

Значная частка літаратуры пра Leishmania насамрэч прысвечана фотадынамічнай тэрапіі — гэта іншы падыход, чым прыём фарбавальніка ўнутр. Фотаактывацыя зніжала інгібіруючую канцэнтрацыю супраць Leishmania amazonensis прыкладна са 100 да 20 micromolar, а ўсе даныя на людзях абмяжоўваюцца адным пацыентам, у якога пашкоджанні апрацоўваліся сурмой, а адно з іх дадаткова атрымлівала святлоактываваны фарбавальнік. Даследаванні на хамяках паказалі карысць мясцовага святлоактываванага лячэння, тады як унутрыскурны фарбавальнік не даў эфекту (Sbeghen і калегі, 2015). Мясцовае нанясенне фарбавальніка разам з чырвоным святлом на скуру — гэта не сістэмная тэрапія.

Даныя па трыпанасомах утрымліваюць найбольш карысны адмоўны вынік гэтага агляду: метыленавы сіні забіваў Trypanosoma brucei in vitro, але не вылечваў заражаных мышэй пры 300 mg/kg пероральна або 200 mg/kg у ін'екцыях. Для хваробы Шагаса даныя маюць біяхімічны характар і датычацца спецыфічнага для паразіта ферменту трыпанаціёнрэдуктазы (Buchholz і калегі, 2008), а таксама ўзмоцненага святлом знішчэння in vitro (Barbosa і калегі, 2020). Дэзынфекцыя заражанай плазмы для банкаў крыві (Gironés і калегі, 2006) датычыцца прадуктаў крыві, а не пацыентаў. Чытачам, якія прыйшлі сюды праз тэму інфекцый, што перадаюцца кляшчамі, варта ўлічваць: хвароба Лайма мае бактэрыяльную, а не паразітарную прыроду; адпаведныя даныя разгледжаны ў нашым аглядзе метыленавага сіняга пры хваробе Лайма.

Чарвякі, смактуны і сцвярджэнні пра ачышчэнне кішэчніка

Schistosoma mansoni — найбольш вывучаны прыклад сярод чарвякоў, але і тут доказаў недастаткова: фарбавальнік забіваў шыстасамулы пры канцэнтрацыі ніжэй за 10 micromolar і дарослых асобін пры 10 да 30 micromolar, але ў заражаных мышэй назіралася прыкладна 60 percent зніжэнне паразітарнай нагрузкі пры адсутнасці выпадкаў поўнага вылячэння. Невялікае пілотнае даследаванне на людзях у той публікацыі датычылася іншай камбінацыі прэпаратаў, таму яго нельга лічыць выпрабаваннем фарбавальніка ў людзей. Супраць лічынак і дарослых Strongyloides інгібіруючыя канцэнтрацыі каля 4 да 6 micromolar адпавядалі пранікненню фарбавальніка ў чарвяка, але пры пероральным увядзенні мышам значнага кантролю інфекцыі не назіралася. Для каросты і вошай тэрапеўтычных даных на людзях не знойдзена.

Ніводнае сучаснае выпрабаванне, серыя назіранняў або пераканаўчы клінічны выпадак не паказвае, што пероральны метыленавы сіні ліквідуе Giardia, Entamoeba, Strongyloides або кішачных гельмінтаў у людзей. Найбліжэйшая праіндэксаваная публікацыя — справаздача 1956 года пра лямбліёз жоўцевага пузыра, у якой няма даступнай дозы або правяральнага пацвярджэння вылячэння. Два сучасныя артыкулы пра Giardia лёгка вытлумачыць няправільна: у адным 1 percent фарбавальнік быў афарбоўкай, якая дазваляла выявіць трафазаіты, а ў другім разведзены фарбавальнік выкарыстоўваўся як індыкатарная афарбоўка пасля стандартных прэпаратаў. Афарбоўка, якая робіць паразіта бачным пад мікраскопам, не з'яўляецца прэпаратам, які забівае яго ў кішэчніку. Для Trichomonas адзінае даследаванне на жывёлах таксама было фотадынамічным: вагінальнае прымяненне фарбавальніка разам са святлом у заражаных мышэй (Fonseca і калегі, 2019), а не пероральнае «ачышчэнне».

Параўнанне

Што магло б змяніць гэты адказ

Прабелы ў доказах дастаткова канкрэтныя, каб іх пералічыць. Па стане на верасень 2026 года не было знойдзена ніводнага зарэгістраванага інтэрвенцыйнага выпрабавання фарбавальніка ў людзей супраць любога паразіта, акрамя малярыйных, таму першае, чаго не хапае, — любое кантраляванае даследаванне на людзях па-за Plasmodium. Па-другое, канцэнтрацыі, якія падтрымліваюцца ў лабараторнай культуры на працягу некалькіх дзён, неаднаразова не спрацоўвалі ў жывёл праз хуткае вывядзенне або траплянне не ў той аддзел арганізма, што паказваюць няўдачы на мышах для трыпанасом і Strongyloides. Па-трэцяе, вынікі фотадынамічных даследаванняў не варта выкарыстоўваць як доказы сістэмнага дзеяння; фарбавальнік разам з вымеранай дозай святла — гэта канцэпцыя мясцовай дэзынфекцыі са сваёй асобнай праблемай дастаўкі. Па-чацвёртае, сцвярджэнні адносна кішачных паразітаў патрабуюць паразіталагічных канчатковых кропак, то-бок пацверджанага ачышчэння кала або тканак ад паразітаў у кантраляваных кагортах, а не суб'ектыўных змен сімптомаў падчас шматкампанентных пратаколаў «ачышчэння».

Два факты бяспекі абмяжоўваюць самастойныя эксперыменты. Фарбавальнік супрацьпаказаны пры дэфіцыце глюкоза-6-фасфатдэгідрагеназы праз рызыку гемолізу, а аб'яднаны аналіз чатырох выпрабаванняў пры малярыі ў дзяцей выявіў больш значнае падзенне гемаглабіну ў дзяцей з поўным дэфіцытам пры супрацьпаразітарных дозах каля 15 mg/kg у дзень. Ён таксама з'яўляецца магутным зваротным інгібітарам монаамінаксідазы A (механізм, звязаны з серотонінавай таксічнасцю), што адзначана ў актуальнай маркіроўцы ў выглядзе boxed warning, а сіняя мача можа перашкаджаць аўтаматызаванаму аналізу мачы. Пытанні дозавання, чысціні і ўзаемадзеянняў разгледжаны ў нашым практычным кіраўніцтве па выкарыстанні метыленавага сіняга.

Метыленавы сіні заслужыў сваю супрацьпаразітарную рэпутацыю на падставе рэальных даных — у адносінах да малярыі, у рандомізаваных выпрабаваннях з канчатковымі кропкамі, звязанымі з камарамі. Усё астатняе карыстаецца аўтарытэтам гэтых вынікаў без адпаведных доказаў. Пакуль кантраляванае даследаванне на людзях не пакажа іншага для канкрэтна названага арганізма, абгрунтаваная пазіцыя застаецца вузкай: гэта рэальны супрацьмалярыйны сродак, здольны блакаваць перадачу і ўсё яшчэ вывучаецца, а ва ўсіх іншых выпадках — лабараторная знаходка, якая яшчэ павінна даказаць, што захоўвае свой эфект у жывым арганізме.