Metilen mavisi və malyariya: tarix və sınaq sübutları

1891-ci ildə malyariyalı iki xəstə mavi tekstil boyası ilə müalicə edildi. Paul Guttmann və Paul Ehrlich metilen mavisinin malyariya parazitlərini seçici şəkildə boyadığını müşahidə etmişdilər. Onlar düşünürdülər ki, paraziti aşkar edəcək qədər seçici olan boya ona zərər verəcək qədər də seçici ola bilər. Hər iki xəstə sağaldı. Bu təcrübə metilen mavisini xloroxinin yaranmasından onilliklər əvvəl ilk sintetik malyariya əleyhinə preparata çevirdi.

Sonra boya iyirminci əsrin böyük hissəsi boyunca mövqeyini itirdi. Daha yaxşı dözülən sintetik preparatlar onu sıxışdırıb çıxardı və müasir dövrə gəldikdə o, əsasən laboratoriya reagenti, diaqnostik boya və başqa bir qan pozğunluğu üçün təcili yardım dərmanı kimi qalmışdı. Buna görə də Burkina Faso və Malidə malyariya tədqiqatlarına qayıdışı nostalji deyildi. Tədqiqatçıların konkret fərziyyəsi vardı: boyanın boyayıcı xüsusiyyətini təmin edən eyni oksidləşmə-reduksiya kimyası parazitin öz oksidləşmə-reduksiya müdafiəsinə mane ola bilərdi, parazitin yoluxdurucu mərhələsinə təsiri isə standart dərmanların zəif yerinə yetirdiyi bir işi görə bilərdi. Bu fərziyyəni yoxlamaq üçün hər dəfə kombinasiyanı, növü və sonlanma göstəricisini qeyd etmək lazım idi, çünki bunlardan hər hansı birinin dəyişməsi nəticəni də dəyişir.

Təsdiqlənmiş dərmanlarla tədqiqat mərhələsində olan istifadələr arasındakı daha geniş fərq tibbdə metilen mavisi məqaləsində göstərilir. Malyariya tədqiqat mərhələsində olan istifadələrə aiddir: metilen mavisi bioloji cəhətdən aktivdir, kombinasiyalarda sınaqdan keçirilib, lakin klinik təlimatlarda standart müalicə deyil.

Ehrlich-in boyası nə üçün təsir göstərirdi və nə üçün ondan imtina edildi

Erkən məlumatlar müasir dövrdən əvvəlki sübutları necə şərh etməli olduğumuza dair nümunədir. 1904-cü ildə bildirilmiş 425 halın icmalı təxminən 85 faizində müalicəyə cavab olduğunu hesablamışdı, lakin bu hallar randomizasiya, standartlaşdırılmış sonlanma göstəriciləri, növün təsdiqlənməsi və rezistentliyin monitorinqindən əvvəlki dövrə aiddir. Onlar birləşmənin araşdırmağa dəyər malyariya əleyhinə aktivliyini göstərir, müasir sınaqla müqayisə oluna bilən sağalma faizini deyil.

İmtina onun təsirsizliyinin sübut olunmasından deyil, praktik səbəblərdən irəli gəlirdi. Metilen mavisi sidiyi mavi və ya yaşıl rəngə çevirir, toxumaları boyayır və o vaxt istifadə edilən dozalarda qusma və ağrılı sidik ifrazı da daxil olmaqla mədə-bağırsaq və sidik yolları şikayətlərinə səbəb olurdu. Daha yeni dərmanlar xəstəni boyamadan parazitləri aradan qaldırırdı. Metilen mavisindən xloroxinə qədərki yolu izləyən tarixi icmal bu əvəzlənmədən bəhs edir, fenotiazin əsaslı malyariya əleyhinə birləşmələrin icmalı isə klinik istifadə azaldıqdan sonra da tədqiqatçıların marağını saxlayan mexanizm fərziyyələrini toplayır.

Mexanizm baxımından boyanı tək bir hədəfə təsir edən deyil, oksidləşmə-reduksiya baxımından aktiv bir maddə kimi təsvir etmək daha düzgündür. O, sınaq şüşəsində parazitin qlutation reduktazasını inhibə edir və eyni zamanda elektronları dövr etdirərək parazitə lazım olan reduksiya potensialını sərf edir və oksidləşdirici stress yaradır; hemin detoksifikasiyasına müdaxilə də irəli sürülüb. Xəstənin orqanizmində bunlardan hansının üstünlük təşkil etdiyi hələ qeyri-müəyyəndir. Əsas nəticə dəqiq hədəf deyil, mərhələ seçiciliyidir: metilen mavisi qametositlərə — yoluxmanın davam etməsi üçün ağcaqanadın udmalı olduğu cinsi mərhələyə — qarşı qeyri-adi dərəcədə aktivdir. Standart artemisinin kombinasiyaları xəstəni xəstələndirən qeyri-cinsi parazitləri aradan qaldırır, lakin yetkin qametositləri saxlaya bilər. Qametosit daşıyıcılığını qısaldan və ya qametositləri yoluxdurucu olmayan hala gətirən dərman birbaşa yoluxmaya təsir edir.

Müasir sınaqlar nəyi yoxladı

Aşağıdakı bütün müasir nəticələr kombinasiyalara aiddir. Doza, yanaşı verilən dərman, növ və sonlanma göstəricisi nəticənin bir hissəsidir.

Sınaq və iştirakçı qrupu	Müalicə sxemi	Sonlanma göstəricisi və nəticə	Məhdudiyyət
Burkina Faso 2005, 6–59 aylıq 226 uşaq, falciparum malyariyası	3 gün ərzində xloroxin və 4 mg/kg/day metilen mavisi, yalnız xloroxinlə müqayisədə	14-cü gündə adekvat cavab təxminən 56 və 46 faiz; aydın üstünlük yoxdur	Xloroxinə rezistentlik fonunda aşağı boya dozası; müasir müalicə sxemini zəif qiymətləndirən sınaq
Zoungrana 2008, faza 2, 6–10 yaşlı 180 uşaq, falciparum malyariyası	Metilen mavisi və artesunat, metilen mavisi və amodiakin, yaxud standart artesunat-amodiakin; 3 gün ərzində 20 mg/kg/day boya	28-ci gündə düzəliş edilmiş sağalma göstəricisi müvafiq olaraq 62, 95 və 82 faiz; parazitlərin ən sürətli təmizlənməsi artesunat kombinasiyası ilə; boya verilən hər iki qolda 3-cü, 7-ci və 14-cü günlərdə qametosit daşıyıcılığı azaldı	Kiçik qruplu açıq sınaq; artesunat kombinasiyasının aşağı sağalma göstəricisi nəticəni yanaşı verilən dərmanın müəyyən etdiyini göstərir
Coulibaly 2015, faza IIb, effektivlik təhlili qrupunda 193 uşaq, falciparum malyariyası	Artesunat-amodiakin və 3 gün ərzində 15 mg/kg/day boya, təkcə həmin kombinasiya ilə müqayisədə	7-ci gündə mikroskopiya ilə qametositlər 1.2 və 8.9 faiz; qeyri-cinsi parazitlərin təmizlənməsi bir qədər daha sürətli; düzəliş edilmiş sağalma göstəricisi oxşar, təxminən 80 və 85 faiz	Əsas üstünlük sağalma deyil, qametositlərin yayılma tezliyi idi; boya ilə daha çox qusma və müvəqqəti olaraq daha aşağı hemoqlobin
Mali 2018, faza 2, G6PD-si normal olan, simptomsuz, qametositlərlə müşayiət olunan falciparum infeksiyası olan 80 kişi	Dihidroartemisinin-piperakin və 3 gün ərzində 15 mg/kg/day boya, yalnız malyariya əleyhinə preparatla müqayisədə	Başlanğıcda yoluxdurucu olan iştirakçılarda 2-ci gündə ağcaqanadlara yoluxdurma qabiliyyətində median azalma boya ilə 100 faiz, boyasız isə demək olar ki, sıfır; təsir 7-ci gündə də saxlanıldı	Əsas müqayisədə boya alan yalnız 11 yoluxdurucu iştirakçı; yalnız kişilər, yalnız G6PD-si normal olanlar, simptomsuz daşıyıcılar; yoluxma sonlanma göstəricisi, sağalma sınağı deyil
Burkina Faso 2019, 100 uşaq, falciparum malyariyası	Artesunat-amodiakin və boya, həmin kombinasiya və birdəfəlik primaquin dozası ilə müqayisədə	Hər iki qolda düzəliş edilmiş sağalma göstəricisi təxminən 96 faiz; 1-ci günədək parazitlərin təmizlənməsi boya ilə daha sürətli; 2-ci gündə qametositlər 4 və 31 faiz, lakin primaquin 2-ci günədək verilməmişdi	Kiçik və açıq sınaq; vaxt fərqi erkən qametosit müqayisələrini qeyri-bərabər edir; əsas diqqət hematoloji təhlükəsizliyə yönəlmişdi

Bu tədqiqatlarda iki qanunauyğunluq müşahidə olunur. Birincisi, boya həqiqətən Plasmodium falciparum-a qarşı aktivdir, lakin tək istifadə edildikdə parazitləri çox yavaş təmizləyir və infeksiyanın yenidən aktivləşməsinə imkan verir; böyüklər üzərində aparılmış kiçik bir tədqiqat onu sürətli təsir göstərən yanaşı dərmanla birləşdirməyin lazım olduğu qənaətinə gəlib. İkincisi, düzgün seçilmiş müasir kombinasiyaya əlavə edildikdə onun ən təkrarlana bilən əlavə faydası adi sağalma göstəricisində böyük artım deyil, qametosit və yoluxma sonlanma göstəriciləri ilə bağlıdır. Malidə birbaşa membran vasitəsilə qidalandırma tədqiqatı ikinci qənaətin ən aydın nümayişidir, çünki iştirakçıların qanı ilə qidalanan ağcaqanadların yoluxma ehtimalı kəskin azalmışdı.

Növlər üzrə məhdudiyyətlər kombinasiyalar üzrə məhdudiyyətlər qədər vacibdir. Faktiki olaraq bütün inandırıcı müasir klinik sübutlar falciparum malyariyasına aiddir. Vivax malyariyası üçün klinik məlumatlar tarixi müşahidələrdən, eləcə də müasir sınaq şüşəsi və ağcaqanad qidalandırma işlərindən ibarətdir; bunlara Tayland-Myanma izolyatlarının boyaya aşağı nanomolyar konsentrasiyalarda həssaslığı və 2024-cü il qidalandırma tədqiqatında yoluxmanın güclü şəkildə qarşısının alınması daxildir. Bunların heç biri vivax-ın qan mərhələlərinin klinik sağalmasını təsdiqləmir və heç biri vivax residivinə səbəb olan qaraciyər hipnozoitlərini əhatə etmir; bunlar üçün ayrıca, növə xas müalicə qərarları tələb olunur. Falciparum-un yoluxması ilə bağlı nəticəni bütün parazitlərə aid iddia kimi ümumiləşdirmək bu ədəbiyyatdakı ən köhnə səhvi təkrarlayır. Tədqiqat kitabxanası məhz bu səbəbdən insan sınaqlarının və eksperimental işlərin nəticələrini ayrı sütunlarda saxlayır.

Təhlükəsizlik müalicə sxemindən ayrılmazdır

Üç risk açıq şəkildə nəzərə alınmalıdır, çünki bunlar kimin öz üzərində təcrübə aparmamalı olduğunu müəyyən edir.

Qlükoza-6-fosfat dehidrogenaza çatışmazlığı hemoliz riski yaradır. Burkina Fasoda 1,005 uşağı əhatə edən dörd pediatrik tədqiqatın birləşdirilmiş təhlilində tam çatışmazlığı olan iştirakçılarda boya verildikdə hemoqlobinin bir qədər daha çox azaldığı aşkar edilib; boya ilə müalicə olunan, çatışmazlığı olan və ya heteroziqot uşaqlarda iki hemoliz epizodu qeydə alınıb. ABŞ-da inyeksiya üçün metilen mavisinin təlimatı G6PD çatışmazlığı zamanı istifadəni əks-göstəriş hesab edir, çünki ağır hemoliz baş verə bilər. Ağızdan qəbul edilən malyariya müalicəsi sxemləri venadaxili təcili yardım dozasından fərqlənir, buna görə təlimatdakı məlumatı rəqəmsal şəkildə malyariya üçün doza həddinə çevirmək olmaz, lakin bioloji təsirin istiqaməti eynidir. Hər bir ciddi istifadə skrininq və nəzarətlə müşayiət olunmalıdır.

Serotonergik qarşılıqlı təsirlər də bununla yanaşı nəzərə alınmalıdır. Sistemli təsir göstərən metilen mavisi monoamin oksidazanı inhibə edir və selektiv serotoninin geri tutulması inhibitorları, serotonin-noradrenalinin geri tutulması inhibitorları, monoamin oksidaza inhibitorları, bəzi opioidlər və öskürək dərmanları ilə birlikdə serotonin sindromuna səbəb ola bilər; ölüm halları da bildirilib. Qarşılıqlı təsir, əks-göstərişlər və monitorinq yan təsirlər, əks-göstərişlər və təhlükəsizlik məqaləsində ətraflı izah olunur.

Dözümlülük daha az nəzərə çarpan maneədir. Mavi-yaşıl sidik gözlənilən və zərərsizdir, lakin 1890-cı illərdən bəri qəbulolunmanı azaldacaq qədər nəzərə çarpır. Qusma dozadan və preparatın formasından asılıdır və pediatrik sınaqlarda müalicədən imtinaya səbəb olub; sonrakı müqayisələrdən birində boya alanlarda 40 faizə çatıb, primaquin alanlarda isə 14 faiz olub. Uşaqların qusaraq çıxardığı dərmanın həmin uşaqlar üçün effektivliyi yalnız kağız üzərində qalır.

Nə üçün bu sübutlar özünümüalicəni əsaslandırmır

Malyariya üzrə mövcud təlimatlar parazitin təsdiqlənməsini tələb edir və müalicəni növə, ağırlıq dərəcəsinə, coğrafi rezistentlik xüsusiyyətlərinə, yaşa və çəkiyə, hamiləliyə və G6PD vəziyyətinə görə seçir; falciparum xəstəliyi üçün artemisinin kombinasiyaları standartdır. Boya haqqında ədəbiyyatda heç nə bu qərar ağacını əvəz etmir. Monoterapiya çox yavaşdır, yanaşı dərmanın seçimi sağalmanı müəyyən edir, vivax hipnozoitləri ayrıca müalicə tələb edir, G6PD vəziyyəti istifadəni məhdudlaşdırır və eyni vaxtda qəbul edilən serotonergik dərmanlar təhlükəli qarşılıqlı təsir yaradır. Yanlış müalicə yenidən aktivləşən falciparum infeksiyasının qalmasına, vivax residivinin nəzərdən qaçmasına, hemolizə və rezistentliyi təşviq edən zəif dərman təzyiqinə səbəb ola bilər.

Dürüst yekun həm tərəfdarların, həm də onu rədd edənlərin istədiyindən daha məhduddur. On doqquzuncu əsrin boyasının iyirmi birinci əsrdə real farmakoloji aktivliyi var; onun ən aydın müasir töhfəsi sınaq nəzarəti altında uyğun kombinasiyaya əlavə edildikdə falciparum yoluxmasının qarşısını almaqdır. Bu, tədqiq edilmiş əhali qruplarında yayılmanın kəsilməsi haqqında nəticədir, özünümüalicə üçün göstəriş deyil.