Metilen mavisi və diabet: qlükoza daşınması və heyvan tədqiqatlarının izahı

Şişirdilmiş marağın arxasındakı sual

Bu nəticə məntiqli görünür, lakin yanlış təsəvvürə əsaslanır. O, üç fərqli anlayışı eyni şey kimi qəbul edir: laboratoriya qabındakı tək hüceyrəyə qlükozanın daxil olması, ürək hüceyrəsinin mitoxondrisindəki maddələr mübadiləsi və bütöv insan orqanizmində qlükozaya nəzarət. Hər birinin öz ölçmə göstəriciləri və məhdudiyyətləri var. Bu məqalə onları bir-birindən ayırır.

Qısa cavab: metilen mavisi yaxşı öyrənilmiş bir hüceyrə xəttində qlükoza daşınmasını həqiqətən aktivləşdirir, diabetli siçovullarda isə mitoxondrial kimyanı və bəzi ürək göstəricilərini dəyişdirir. Lakin siçovullar üzərində ən uzunmüddətli tədqiqatda acqarına qlükozanı və ya qlikasiya olunmuş hemoqlobini dəyişdirməyib. İnsanlara dair dərc edilmiş heç bir sübut sistemik metilen mavisinin diabet zamanı qan şəkərini, HbA1c-ni və ya insulini yaxşılaşdırdığını göstərmir.

Hüceyrələr: membranda artıq mövcud olan daşıyıcılar vasitəsilə qlükozanın daha sürətli daxil olması

Tədqiqatçılar qlükoza qəbulu yalnız bir daşıyıcıdan — GLUT1-dən asılı olan L929 fibroblast hüceyrə xəttindən istifadə ediblər. Yalnız bir daşıyıcı mövcud olduqda qəbulda baş verən hər hansı dəyişiklik həmin daşıyıcıdan qaynaqlanmalıdır.

Komanda bu hüceyrələrə metilen mavisi ilə təsir etdikdə, işarələnmiş maddənin qəbulu 10 dəqiqə ərzində və dozadan asılı şəkildə artıb, 50 micromolar konsentrasiyada 45 dəqiqə ərzində ilkin səviyyənin təxminən 800 faizinə çatıb. Kinetik detal əhəmiyyətlidir: maksimum sürət (Vmax) artıb, bağlanma meyli (Km) və GLUT1 zülalının miqdarı isə dəyişməyib. Eyni sayda qapı dəqiqədə daha çox qlükoza buraxıb. Boya yeni daşıyıcılar əlavə etmək əvəzinə, membranda artıq mövcud olan daşıyıcıları aktivləşdirib.

Nəzarət təcrübələri mənzərəni dəqiqləşdirir. Reduksiya olunmuş (rəngsiz) forma heç bir təsir göstərməyib. Boyanın hüceyrəyə daxil olmasına mane olan hüceyrəxarici oksidləşdirici həm boyanmanı, həm də stimullaşdırmanı bloklayıb. AMP kinaza və PI kinaza yollarının blokatorları heç nəyi dəyişməyib; bu isə həmin iki tanınmış siqnal yolunun iştirakını dəstəkləmir.

İlk ehtimal oksidləşmə-reduksiya dövranı olub: boya elektronları daşıyır, hüceyrədə yüngül stress yaradır və stressə məruz qalan hüceyrələr qlükoza qapılarını açır. Sonrakı tədqiqat bu fikri yoxlayıb. Tədqiqatçılar metilen mavisini daxilolma kompleksində tutan halqavari molekuldan — metil-beta-siklodekstrindən istifadə ediblər (assosiasiya sabiti təxminən 310 M-1). Kompleksdə tutulmuş boya nə hüceyrələri boyayıb, nə də qlükoza qəbulunu stimullaşdırıb. Boyanın yuyulub çıxarılması ilə təsirin itməsi arasında da sıx uyğunluq müşahidə olunub. Onların nəticəsi oksidləşmə-reduksiya izahına zidd olub: aktivləşmə, çox güman ki, ümumi oksidləşdirici stressdən deyil, boyanın GLUT1-in aktivləşmə yolundakı hansısa zülalla birbaşa qarşılıqlı təsirindən qaynaqlanır.

Təsir mexanizminin əhatəsi dardır. Metilen mavisi hüceyrəyə daxil olaraq və zülal səviyyəsində qarşılıqlı təsir göstərərək L929 hüceyrələrində GLUT1 vasitəsilə qlükoza qəbulunu sürətlə və geri dönən şəkildə aktivləşdirə bilər. Bu, canlı heyvanda insulin, mədəaltı vəzi və ya qan şəkəri haqqında heç nə demir. Boyanın elektron daşıyıcısı kimi rolu barədə məlumat üçün metilen mavisinin elektron daşıyıcısı kimi necə fəaliyyət göstərdiyinə baxın. Hüceyrə tədqiqatlarını oxuma qaydaları üçün metilen mavisi haqqında tədqiqatları necə oxumaq lazım olduğuna baxın.

Diabetli siçovullar: dəyişən ürəklər, dəyişməyən qan şəkəri

Heyvan tədqiqatları başqa bir anlayışa keçir: diabetli ürək. Hər iki siçovul tədqiqatında insulin istehsal edən beta hüceyrələrini məhv edən və tip 1 diabetə bənzər vəziyyət yaradan toksindən — streptozotosindən istifadə olunub. Metilen mavisi və tip 2 diabet haqqında məlumat axtaran oxucular bu uyğunsuzluğu əvvəldən nəzərə almalıdırlar. Bunlar tip 2 diabetli heyvanlar deyil.

Uzunmüddətli tədqiqatda erkək Lewis siçovullarına 11 həftə ərzində içməli su ilə gündə hər kg bədən çəkisinə 10 mg verilib. Qlükozanı normallaşdırmadan bədənin tükənməsinin qarşısını almaq üçün kiçik insulin dozaları da tətbiq edilib. Ürək mitoxondrilərində boya NADH-nin oksidləşməsinə kömək edib, NAD+ səviyyəsini yüksəldib və Sirtuin 3 deasetilaza aktivliyini artırıb. Proteomik analiz yağların oksidləşməsi, limon turşusu dövrü və elektron daşınması proseslərində iştirak edən 34 mitoxondrial zülalın 83 sahəsində asetilləşmənin azaldığını aşkar edib. Uzunzəncirli yağların oksidləşməsi və hidroksiasil-CoA dehidrogenaza aktivliyi azalıb; bu, diabetli ürəyin yağlardan həddindən artıq və dəyişməz asılılığının yüngülləşməsi kimi şərh olunub. Həcmlər və atım fraksiyası yaxşılaşıb, hipertrofiya markeri normallaşıb, lakin təzyiqlər və yığılma sürəti aşağı olaraq qalıb.

Ən vacib nəticə budur: qlikemiya dəyişməyib. Acqarına və toxqarına qlükoza yüksək olaraq qalıb, HbA1c həm müalicə alan, həm də almayan diabetli siçovullarda təxminən 5.6 faiz səviyyəsində olub və müalicənin əhəmiyyətli təsiri müşahidə edilməyib. Boya həmçinin təcrid olunmuş mitoxondrilərdə kompleks I və II ilə bağlı tənəffüs qüsurunu aradan qaldırmayıb. Ürək funksiyası bəzi göstəricilər üzrə yaxşılaşıb, qlükozaya nəzarət və əsas tənəffüs qüsuru isə dəyişməyib. Ayrı nəticələr ayrı olaraq qalıb.

İkinci tədqiqat daha kiçik miqyasda aparılıb: sağlam ürəklərdən və iki aylıq diabetli ürəklərdən təcrid olunmuş mitoxondrilərə ölçmə zamanı bir dəfə 0.1 micromolar aşağı doza verilib. Oksigen sərfiyyatı həm kompleks I, həm də kompleks II substratları ilə artıb. Lakin hidrogen peroksidin ayrılması yanacaqdan asılı olaraq fərqlənib: qlutamat və malatla artıb, suksinatla azalıb. Kalsiumun saxlanması dəyişməyib. Bu, ürək funksiyası və ya qlükoza sınağı deyil, mitoxondrial farmakologiyadır. Buradan çıxan nəticə budur ki, boya bütün şəraitlərdə eyni cür təsir göstərən antioksidant deyil. Oksidləşdiricilərin ayrılmasının artması və ya azalması mitoxondrinin hansı substratı parçalamasından asılıdır. Əlaqəli məlumat üçün ürək-damar tədqiqatlarında metilen mavisi mövzusuna baxın.

Modellər və sonlanma göstəriciləri cədvəli: nə yoxlanılıb, nə dəyişib, nə dəyişməyib

İnsanlar: qlikemiyaya dair məlumatlar demək olar ki, yoxdur

Bir sınaq diabetli insanlarda yaraları öyrənə, lakin qlükozaya nəzarəti araşdırmaya bilər. Stomatoloji prosedur isə diabet müalicəsini yoxlamadan HbA1c-ni əlavə göstərici kimi bildirə bilər.

Qeydiyyata alınmış bir sınaq, NCT05850611, diabetik ayaq xorası üçün ağızdan metilen mavisinin istifadəsini (süddə 70 mg, dörd həftə) planlaşdırır. Ölçüləcək göstəricilər arasında acqarına qlükoza, insulin və HbA1c var, lakin nəticələr yayımlanmayıb. Dərc edilmiş kiçik pilot tədqiqat ayaq xorası üçün trombositlə zəngin plazma gelini ağızdan qəbul edilən aşağı dozalı boya ilə birləşdirib və qlikemik nəticələri deyil, yara və oksigenlə təmin olunma nəticələrini bildirib. Periodontit və diabeti olan pasiyentlərdə boyanın işıqla aktivləşdirilən antimikrob vasitə kimi yerli tətbiq edildiyi stomatoloji sınaqlar HbA1c baxımından əhəmiyyətli üstünlük aşkar etməyib. Diş əti cibinə tətbiq olunan boya sistemik metabolik müalicədən fərqli anlayışdır, buna görə həmin təsirsiz nəticələr ağızdan dozalanma haqqında da heç nə demir.

Dürüst xülasə budur: insanlara dair dərc edilmiş heç bir sübut sistemik metilen mavisinin diabet zamanı HbA1c-ni, acqarına qlükozanı və ya insulini yaxşılaşdırdığını göstərmir. Sübutun olmaması təsirin olmamasının sübutu deyil. Lakin bu, hüceyrə qəbulunu və ya siçovul ürəyinə dair tapıntıları qlükozaya nəzarətin sübutu kimi təqdim edən marketinqi əsaslandırmır. Hər hansı şəxsi sınaqdan əvvəl təhlükəsizlik məhdudiyyətləri, o cümlədən geniş istifadə olunan antidepressantlarla serotonin sindromu riski barədə metilen mavisinin təhlükəsizliyi və dərmanlarla qarşılıqlı təsirlərinə baxın.

Özünüzü aldatmadan bu sübutlardan necə istifadə etməli

Üç mexanizm təsəvvür edin. Birinci mexanizm kultivasiya olunmuş bir hüceyrədəki qlükoza qapısıdır. İkinci mexanizm siçovul ürəyindəki mitoxondridir. Üçüncü mexanizm mədəaltı vəzi, qaraciyəri, əzələləri, böyrəkləri, dərmanları və yeməkləri ilə birlikdə diabetli insandır. Boyanın birinci və ikinci mexanizmlərə təsir etdiyi nümayiş etdirilib. Üçüncü mexanizmin daha yaxşı qlükoza nəzarəti ilə cavab verdiyi göstərilməyib.

Bu fərq məqalənin bir abzaslıq xülasəsidir. Metilen mavisinin diabetin idarə olunmasında istifadəsi barədə qlikemik sonlanma göstəricisi əvəzinə daşıyıcıların aktivləşməsinə və ya mitoxondrial asetilləşməyə istinad edən iddia mövzunu dəyişir. Sirtuin 3 və yağların oksidləşməsi ilə bağlı tapıntılar izlənməyə dəyər olaraq qalır. Lakin gözlənilməli olan təcrübə konkretdir: diabetli insanlarda HbA1c-ni, acqarına qlükozanı və ya insulini əsas sonlanma göstəricisi kimi ölçən nəzarətli sınaq.