Neyropatiya və ağrı üçün metilen mavisi: hansı hallar araşdırılıb?

Metilen mavisi neyropatiyanı və ağrını yüngülləşdirirmi? Bu, tək bir sual kimi səslənsə də, elmi ədəbiyyat bir neçə fərqli suala cavab verir. Fəqərəarası diskə yeridilən boya, anusətrafı dərinin altına yeridilən boya, venaya infuziya edilən boya və ağız yaxalama məhlulu kimi istifadə edilən boya eyni adı daşıyır, lakin fərqli fəaliyyət prinsiplərinə əsaslanan müxtəlif yanaşmaları sınaqdan keçirir. Birindən alınan nəticə digərlərinə şamil edilmir.

Bunu bir ad altında birləşən dörd yanaşma kimi düşünün. Birinci yanaşma zədələnmiş diskə doğru böyüyən kiçik sinir uclarını məhv edir və ya onların həssaslığını azaldır. İkinci yanaşma inyeksiya yerindəki dəri sinirlərini keyləşdirir və ya onların aktivliyini azaldır. Üçüncü yanaşma qan dövranı vasitəsilə sinir sisteminə sistemli təsir göstərir. Dördüncü yanaşma yerli ağrını yüngülləşdirmək üçün zədələnmiş səthi örtür. Bu fərqi nəzərə aldıqda sübutları ayırmaq asanlaşır və boşluq görünür: geniş yayılmış iddia üçüncü yanaşmanın maye şəklində udulmasına aiddir, insanlarda əldə edilmiş sübutlar isə məhz burada ən zəifdir.

Xəstəlik və tətbiq yoluna görə sübutlar cədvəli

Bu cədvəl məqalənin qısa xülasəsidir. Hər sətir xəstəliyi, tətbiq yolunu və müdaxiləni birlikdə təqdim edir, çünki onları bir-birindən ayırmaq ağrı ilə bağlı iddiaların şişirdilməsinə gətirib çıxarır.

Hər hansı başlığı oxumazdan əvvəl tətbiq yolu sütununu yuxarıdan aşağı oxuyun. İnsanlarda müşahidə edilən hər müsbət təsir əlaməti yerli və ya prosedurla bağlı sətirdədir. Sistemli tətbiq sətirlərində bir çox kiçik pilot sınaq və bir sıra boş xanalar var.

Diskogen bel ağrısı: bir möhtəşəm nəticəli sınaq, bir uğursuz təkrarlama

İntradiskal tətbiqin hekayəsi diskoqrafiya ilə təsdiqlənmiş və konservativ müalicəyə cavab verməyən ağrısı olan 24 xəstədə aparılmış 2007-ci il nəzarətsiz pilot tədqiqatı ilə başlayır. 10 mg metilen mavisinin tək intradiskal inyeksiyasından sonra 24 xəstədən 21-i təxminən 18 aylıq izləmə ərzində ağrının yox olduğunu və ya nəzərəçarpacaq dərəcədə yüngülləşdiyini bildirdi. Nəzarət qrupu olmadığından bu nəticə xəstə seçimi, xəstəliyin təbii gedişi və ya birlikdə tətbiq edilən lidokainlə bağlı ola bilərdi. Buna görə də nəticə effektivlik sualını cavablandırmaq əvəzinə onun araşdırılmasına təkan verdi.

Ardınca 72 xəstədə metilen mavisi və lidokaini fizioloji məhlul və lidokainlə müqayisə edən 2010-cu il ikiqat kor, plasebo-nəzarətli sınağı aparıldı. 24 ay sonra bildirilən fərqlər çox böyük idi: orta ağrı balında azalma 52.5 və 0.7 bal, məmnunluq isə 91.6% və 14.3% idi. Sınaqla birlikdə dərc edilmiş redaksiya məqaləsi bunun bel ağrısının tam müalicəsi olub-olmadığını açıq şəkildə soruşurdu. Bu, iddianın həmin vaxt mütəxəssislərə nə qədər qeyri-adi göründüyünü göstərir.

Qeyri-adi iddialar təkrarlanaraq təsdiqlənməlidir, lakin təkrar sınaq nəticəni təsdiqləmədi. Sonrakı çoxmərkəzli IMBI sınağı müxtəlif mərkəzlərdə intradiskal metilen mavisini yoxladı və Peng-in aşkar etdiyi təsiri təsdiqləmədi. Daha kiçik, müstəqil, nəzarətsiz kohortlarda adətən daha aşağı və ya zamanla zəifləyən cavab göstəriciləri bildirildi. Dürüst xülasə budur: sübutlar ziddiyyətlidir — bir təkmərkəzli tədqiqatın diqqətçəkən uğuruna qarşı nəticəni təkrarlaya bilməyən çoxmərkəzli sınaq var. Bu mənzərə müalicənin təsdiqlənməsi demək deyil və metilen mavisinin udulması barədə heç nə demir, çünki bu yolla maddə diskə müqayisə edilə bilən konsentrasiyada daxil olmur. Xroniki ağrı üzrə sübutlara ümumi baxışımız bu mübahisəni digər prosedur müdaxilələri ilə yanaşı nəzərdən keçirir.

Anusətrafı inyeksiya: real təsir əlamətləri, dar tətbiq sahəsi

Müalicəyə davamlı anal qaşınma üçün intradermal metilen mavisi ən uzun klinik hal seriyaları tarixçəsinə malikdir: bu tarixçə 1990-cı ildə başlayıb və 25, 30, 49 və 103 xəstədən ibarət kohortlarla davam edib. Cavab göstəriciləri yüksək görünür; çox vaxt bir və ya iki inyeksiyadan sonra xəstələrin əksəriyyətində simptomlar olmur, lakin bütün seriyalar nəzarətsizdir. Xəstəni invaziv prosedura müraciət etməyə vadar edən qaşınma dəyişə bilər, inyeksiyaların özündə də gözləntilərlə bağlı təsirlər olur. Buna görə nəzarətsiz tədqiqatlardakı yüngülləşmə göstəriciləri effektivliyi təsdiqləyə bilməz.

Daha güclü müqayisəli sübutlar əlaqəli sahədə — əməliyyatsonrası ağrı üzrədir. Hemorroidektomiya zamanı anusətrafı intradermal metilen mavisini araşdıran iki randomizə edilmiş sınaqda daha aşağı ağrı balları və əlavə ağrıkəsici dərmanlara daha az ehtiyac aşkarlandı: 67 xəstəlik sınaqda 1–3-cü günlərdə, 97 xəstəlik sınaqda isə 1–7-ci günlərdə. Bu, konkret prosedur, doza və həftə üçün həqiqi analgetik sübutdur. Xroniki neyropatiya üçün sübut deyil və müzakirə olunan mexanizm yara yerində sinirlərin həssaslığının yerli azalmasıdır; udulan damcı bunu təkrarlaya bilməz. Metilen mavisinin sinirlərə və mitoxondrilərə necə təsir etməsi barədə məlumat yerli kimyəvi təsirin niyə yerli olaraq qaldığını izah edir.

Neyropatik ağrı üçün sistemli istifadə: bir çox kiçik pilot sınaq

Alıcıların çoxunu maraqlandıran iddia — sistemli metilen mavisinin neyropatik ağrını yüngülləşdirməsi — üzrə insanlarda nəzarətli tədqiqatların bütün bazası, görünür, müxtəlif səbəbli, xroniki və müalicəyə davamlı neyropatik ağrısı olan 10 xəstədə aparılmış tək bir 2015-ci il pilot sınağından ibarətdir. 2 mg/kg venadaxili metilen mavisi tətbiq günündə və ertəsi gün ağrı balları üzrə çox aşağı dozalı nəzarət qrupundan daha yaxşı nəticə göstərdi, lakin fayda bir neçə gün ərzində demək olar ki, yox oldu. Üç xəstədə mexaniki allodiniyanın azalması müşahidə edildi.

On heterogen xəstə və iki günlük yüngülləşmə müalicə üçün əsas deyil, əlavə tədqiqat üçün əsaslandırmadır. Yalnız bir iştirakçıda postherpetik nevralgiya var idi, ona görə bu, postherpetik nevralgiya sınağı da deyil. Diabetik periferik neyropatiya, üçlü sinir nevralgiyası və ya kompleks regional ağrı sindromu üçün insanlarda sistemli metilen mavisinə dair meyarlara uyğun sınaq müəyyən edilməyib. Axtarış sistemlərində bəzən önə çıxan paravertebral postherpetik nevralgiya tədqiqatlarında metilen mavisi onurğa nahiyəsində yerli anestetiklə birləşdirilib. Bu, sistemli deyil, prosedur yanaşmasına aiddir.

Yaxalama məhlulları, yaralar və oynaqlar: başqa tətbiqlərə şamil edilə bilməyən yerli sübutlar

İnsanlarda qalan təsir əlamətlərinin hamısı yerli tətbiqlə bağlıdır. 2022-ci il randomizə edilmiş 2-ci faza sınağı müəyyən etdi ki, üç konsentrasiyada metilen mavisi ağız yaxalama məhlulu xərçəng müalicəsindən yaranan ağız mukoziti ağrısını 2-ci günədək adi müalicədən daha çox azaldır. Yaxalama məhlulu zədələnmiş selikli qişanı örtür və tüpürülür. Bunu udulan damcılar üçün əsas gətirmək yerli təması sistemli dozalama ilə qarışdırmaqdır.

Eynilə, bel diskektomiyası zamanı cərrahi toxumanın durulaşdırılmış metilen mavisi ilə örtülməsi 115 xəstənin iştirak etdiyi üçqat kor sınaqda bel ağrısı ballarını azaltdı. Faset oynağına inyeksiya sınağında isə 3 və 6 ay sonra daha aşağı ağrı və funksional məhdudiyyət balları bildirildi. Hər nəticə maddənin tətbiq edildiyi yerə bağlıdır. Onların heç biri ağızdan qəbul edilən məhsula şamil olunmur.

Heyvan tədqiqatları nə göstərir və mexanizm harada ikitərəfli təsir edir

Siçovullarda neyropatik ağrı modelləri ən çox istinad edilən mexanistik əsaslandırmanı təmin edir. Erkən 1992-ci il təcrübəsində intratekal metilen mavisi oturaq sinirin bağlanmasından sonra yaranmış termik hiperalgeziyanı təxminən 4 saat blokladı; bu, onurğa beynində azot monoksid–cGMP yolunun roluna uyğun idi. Xroniki sıxılma zədəsi üzrə sonrakı tədqiqatda metilen mavisinin təkbaşına antinosiseptiv təsir göstərdiyi və sildenafilin ağırlaşdırdığı hiperalgeziyanı bloklaya bildiyi aşkarlandı. Bu da yenə azot monoksid siqnal ötürülməsinin rolunu göstərirdi. 2021-ci il tədqiqatı ikinci mexanizm əlavə etdi: natrium kanallarına təsirə bənzəyən, sinir impulslarının yaranmasının birbaşa basdırılması. Sınaqdan keçirilən preparatda bu basdırılma lidokaindən daha uzun davam edirdi.

Satıcılar bunu qeyd etmədiyi üçün bir nüansı saxlamaq vacibdir. Azot monoksid üzrə klinikayaqədərki ədəbiyyatda metilen mavisi hər zaman analgetik demək deyil. Bəzi modellərdə azot monoksid siqnal ötürülməsinin özü ağrının yüngülləşməsinə vasitəçilik edir, metilen mavisi isə həmin yüngülləşməni bloklayır. Eksperimental diabetik neyropatiyada metilen mavisi sildenafillə əlaqəli antinosisepsiyanı blokladı və təkbaşına hiperalgeziyanı artırdı. Mexanizmin təsirləri modeldən və siqnal yolundan asılıdır. Bu da heyvanlarda əldə edilmiş nəticələrin dozalama məsləhəti kimi qəbul edilə bilməməsinin daha bir səbəbidir.

Nə araşdırılmayıb və təhlükəsizlik sərhədi

Xroniki neyropatik ağrı, diabetik neyropatiya, üçlü sinir nevralgiyası, kompleks regional ağrı sindromu və ya postherpetik nevralgiya üçün udularaq ağızdan qəbul edilən metilen mavisinə dair heç bir randomizə edilmiş sınaq və ya etibarlı klinik seriya müəyyən edilməyib. Sistemli tətbiqin neyropatik ağrıya təsirini birbaşa araşdıran yeganə sınaq 1–2 günlük təsir əlaməti göstərən, 10 xəstənin iştirak etdiyi venadaxili pilot sınaqdır. İntradiskal, intradermal, oynaqdaxili, paravertebral və yaxalama nəticələri farmakoloji baxımdan pərakəndə satışdakı damcılara ekstrapolyasiya edilə bilməz. Bu damcılarla hədəfdə əldə olunan konsentrasiya bir neçə miqyas dərəcəsi fərqlənir və onlar heç bir prosedurla birbaşa həmin yerə tətbiq edilmir.

Tətbiq yollarının qarışdırılması təhlükəsizlik xəbərdarlığı da doğurur. Onurğa nahiyəsindəki bölmələr bir-birini əvəz etmir: intradiskal, paravertebral, epidural və intratekal tətbiqlər farmakoloji və toksikoloji baxımdan fərqlənir. Metilen mavisinin intratekal tətbiqindən sonra ciddi neyrotoksiklik açıq təhlükə xəbərdarlığına səbəb olub. Bundan əlavə, metilen mavisi serotonergik dərmanlarla qarşılıqlı təsirə girir və G6PD çatışmazlığında əks-göstərişdir. Buna görə onu istifadə etməyi düşünən hər bir ağrı xəstəsi əvvəlcə yan təsirlər və əks-göstərişlərə ümumi baxışı oxumalı və bu metilen mavisi barədə veriləcək suallardan istifadə edərək həkimlə danışmalıdır.

Bu sübutlardan necə istifadə etməli

Metilen mavisini ağrı üçün qiymətləndirən hər kəs hər istinad barədə üç sual verməlidir. Konkret hansı xəstəlik və ya hal araşdırılıb? Çünki hemorroidektomiyadan sonrakı sağalma diabetik neyropatiya deyil. Konkret hansı tətbiq yolu istifadə olunub? Çünki intradiskal və ya intradermal tətbiq udulan doza deyil. Hansı son nəticə hansı müddət ərzində ölçülüb? Çünki prosedurdan sonrakı bir neçə günlük yüngülləşmə neyropatiyanın aylarla nəzarətdə saxlanması deyil.

Mövcud sübutlara görə, insanlarda metilen mavisinin analgetik təsir əlamətləri yerli və ya prosedur çərçivəsində tətbiqlə məhdudlaşır və müxtəlif göstərişlər üzrə effektivlik qeyri-sabitdir. Sistemli tətbiqə dair sübutlar tək bir çox kiçik venadaxili pilot sınaqla məhdudlaşır. Neyropatik və ya xroniki ağrı üçün pərakəndə satışdakı metilen mavisinin ağızdan qəbulunu dəstəkləyən klinik sübut yoxdur.