MCAS və histaminə dözümsüzlük üçün metilen mavisi: sübutlar

Metilen mavisi mast hüceyrələrinin aktivləşməsi sindromu (MCAS) və ya histaminə dözümsüzlük üçün təsdiqlənmiş müalicə deyil. Bu məqalə üçün tapılmış elmi ədəbiyyatda bu iki vəziyyətdən hər hansı biri üçün davamlı fayda göstərən nəzarətli pasiyent tədqiqatları yox idi. Mövcud nəticələrə laboratoriya təcrübələri və perioperativ klinik hadisə hesabatı daxildir; bunlar daha dar suallara cavab verir.

Bu fərq vacibdir, çünki “iltihabı azaldır”, “mast hüceyrələrini sabitləşdirir” və “histaminin xaric edilməsini təmin edir” fərqli təsirləri ifadə edir. Biri üçün olan sübutu sadəcə digərlərinə şamil etmək olmaz.

Ayrı tutulmalı olan üç termin

MCAS mast hüceyrələrindən mediatorların ifraz olunduğu təkrarlanan sistemik epizodlarla əlaqəlidir. Histamin mediatorlardan biridir, lakin mast hüceyrələri başqa siqnal maddələri də istehsal edir. Amerika Allergiya, Astma və İmmunologiya Akademiyası MCAS-ın qiymətləndirilməsini izah edir: səciyyəvi tutmaların olması, simptomlar zamanı müvafiq mediatorların başlanğıc səviyyə ilə müqayisədə artması və həmin mediatorlara yönəlmiş müalicəyə cavab birlikdə nəzərə alınır. Təkcə bir sıra simptomların olması diaqnozu təsdiqləmir.

Dərhal baş verən IgE-vasitəli allergiya müəyyən allergenə qarşı immun cavabı əhatə edir. Allergenin mast hüceyrələrinin üzərindəki IgE-yə bağlanması mediatorların ifrazını tətikləyə bilər. Bu tanış allergiya mexanizmi mast hüceyrələrini əhatə edə bilər, lakin bu, allergiyası olan hər kəsin idiopatik MCAS-a sahib olması demək deyil. “Allergiya” bu dərhal baş verən mexanizmdən başqa mexanizmləri də əhatə edir.

Histaminə dözümsüzlük adətən qidadakı histaminə qarşı ehtimal edilən arzuolunmaz reaksiyaları ifadə etmək üçün istifadə olunur. Bu termin qida allergiyası və ya MCAS ilə eyni mənanı daşımır. Qida ilə qəbul edilən histaminə dair bir neçə elmi cəmiyyətin 2021-ci il təlimatı onun qəbulu ilə təkrar yaradıla bilən simptomlar arasındakı əlaqəyə dair sübutların məhdud və ziddiyyətli olduğunu bildirir və qan zərdabında diamin oksidazanın ölçülməsinin diaqnozu təsdiqləyə bilmədiyini vurğulayır. Termin simptomlar üçün irəli sürülən bir izahı ifadə edir; qidaya reaksiya özü-özlüyündə histaminin parçalanmasının yetərsiz olduğunu sübut etmir.

Mast hüceyrələri ilə aparılan təcrübələr əslində nəyi ölçüb

Birbaşa eksperimental nəticələr metilen mavisinin mast hüceyrələrindən mediatorların ifrazını etibarlı şəkildə önlədiyi barədə sadə izahı dəstəkləmir.

Kimura və həmkarlarının 1999-cu ildə siçovulların mikrosirkulyasiyasını araşdırdığı tədqiqatda tədqiqatçılar intravital mikroskopiya ilə kiçik mezenterik venaların yanındakı mast hüceyrələrini müşahidə ediblər. Metilen mavisinin 50 micromolar konsentrasiyada superfuzion üsulla yerli tətbiqi deqranulyasiya yaradıb. Leykositlər də damarların daxili səthinə daha çox yapışıb və bu səth boyunca daha yavaş yuvarlanıb. Ketotifenlə əvvəlcədən müalicə deqranulyasiya cavabını inhibə edib. Bu, azot oksidi ilə əlaqəli siqnal ötürülməsini araşdıran heyvan modeli idi, MCAS olan insanlarda ağızdan qəbul edilən müalicə deyildi.

İnsan bazofilləri və siçovulların peritoneal mast hüceyrələri üzərində aparılmış 2001-ci il tədqiqatı histamin ifrazını birbaşa ölçüb. Sınaqdan keçirilmiş şəraitdə metilen mavisi insan bazofillərindən bazal və ya immunoloji stimullaşdırılmış ifrazı dəyişdirməyib. Bazofillər qohum immun hüceyrələridir, lakin toxumalardakı mast hüceyrələri ilə eyni deyil.

Siçovulların RBL-2H3 hüceyrə xəttindən istifadə edilən başqa bir təcrübədə metilen mavisinin bazal və ya L-argininlə induksiya olunan histamin ifrazına təsiri aşkar edilməyib. Hüceyrə xətti, təcrid olunmuş hüceyrələr və canlı mikrovaskulyar modeldəki mast hüceyrələri ətraf siqnallar və eksperimental təsirlərə məruz qalma baxımından fərqlənir. Bu modellərdə nə təsirin aşkar edilməməsi, nə də deqranulyasiya nəticəsi insanların bütün reaksiyalarını proqnozlaşdırır. Birlikdə bu nəticələr ümumi “mast hüceyrələrini sabitləşdirən vasitə” iddiasını əsaslandırmağı çətinləşdirir.

Ümumi iltihab göstəriciləri klinik sualdan daha uzaqdır. Sitokində və ya siqnal zülalında dəyişiklik, mast hüceyrələrinin deqranulyasiyası ölçülməyibsə, onun azaldığını təsdiqləməz. Hətta mediator ifrazının azalması göstərilsə belə, tutmaların azaldığını və ya gündəlik fəaliyyətin yaxşılaşdığını təsdiqləmək üçün yenə də pasiyentlərə dair sübutlar lazım olar. İltihab siqnalları ilə sağlamlıq nəticələri arasındakı fərq burada da keçərlidir.

Xəstəxanadakı klinik hadisə başqa suala cavab verir

2017-ci ildə dərc olunmuş ağciyər embolektomiyasına dair klinik hadisə hesabatı ehtimal edilən mast hüceyrə pozğunluğu olan və əməliyyatdan sonra vazodilatasion şok inkişaf edən bir pasiyenti təsvir edir. Pasiyentə H1 və H2 antaqonistləri, steroidlər və metilen mavisi verilib, hemodinamika yaxşılaşıb.

Bu, klinik müşahidədir, lakin nəticə mürəkkəb cərrahi şəraitdə qan dövranının bərpası olub. Bir neçə müalicə tətbiq edilib, müqayisə qrupu olmayıb və diaqnoz qeyri-müəyyən olub. Hesabat metilen mavisinin töhfəsini ayrıca müəyyən edə, onun mediator ifrazını dayandırdığını göstərə və ya təkrar istifadəsinin qidaya xroniki reaksiyaları yaxşılaşdırdığını təsdiqləyə bilməz. Epizodun nəticəsində yaranan qan təzyiqi problemlərini yaxşılaşdırmaq və epizodun qarşısını almaq ayrı-ayrı müalicə məqsədləridir.

Vəziyyətlərin və sonlanma göstəricilərinin müqayisəsi

İddia edilən faydanı göstərmək üçün əslində nəyin lazım olduğunu müəyyənləşdirmək məqsədilə bu müqayisədən istifadə edin. Aşağıdakı sübut tələbləri yuxarıdakı diaqnostik və eksperimental fərqlərin orijinal sintezidir, təsdiqlənmiş diaqnostik vasitə deyil.

İddia edilən təsir	Müvafiq vəziyyət və ya proses	Onu dəstəkləyəcək sübut	Nə sübut olunmamış qalacaq
Mast hüceyrələrinin aktivləşməsinin qarşısını alır	Müəyyən edilmiş modeldə mast hüceyrələrindən mediatorların ifrazı	Hüceyrələrin canlılığına nəzarət edilməklə deqranulyasiyanın və müvafiq mediatorların nəzarətli ölçülməsi	Təsdiqlənmiş MCAS olan insanlar üçün fayda
MCAS-ı nəzarətdə saxlayır	Klinik cəhətdən xarakterizə edilmiş təkrarlanan sistemik epizodlar	Mediatorların uyğun qiymətləndirilməsi ilə yanaşı epizodların tezliyi, ağırlığı, gündəlik fəaliyyət və arzuolunmaz təsirlər kimi pasiyent nəticələrinin nəzarətli qiymətləndirilməsi	Faydanın histaminin daha sürətli parçalanmasından qaynaqlanması
Qida ilə əlaqəli histamin reaksiyalarını yaxşılaşdırır	Digər izahlar qiymətləndirildikdən sonra qida ilə qəbul edilən histaminlə əlaqəli, təkrar yaradıla bilən simptomlar	Standartlaşdırılmış şəraitdə simptomların nəzarət altında kor üsulla müqayisəsi	Əsasda yatan DAO çatışmazlığı və ya IgE-vasitəli allergiya üçün fayda
Histaminin xaric edilməsini sürətləndirir	Histamin metabolizmi	Nəzarətli məruzqalma şəraitində histaminin emalının validasiya edilmiş ölçmələri və fermentə xas sübutlar	Daha az simptom və ya daha az mast hüceyrə tutması
Şoku və ya ümumi iltihabı yaxşılaşdırır	Qan dövranı çatışmazlığı və ya müəyyən edilmiş iltihab yolu	Uyğun müqayisə vasitəsi ilə hemodinamik nəticələr və ya faktiki iltihab sonlanma göstəricisi	Allergiyanın, MCAS epizodlarının və ya qidaya dözümsüzlüyün qarşısının alınması

Histaminin parçalanması MAO-nun inhibə edilməsi deyil

Histaminin diamin oksidaza (DAO) və histamin N-metiltransferazanı (HNMT) əhatə edən iki əsas metabolik yolu var. Bunlar monoamin oksidaza A-dan (MAO-A) fərqli fermentlərdir. Üz qabığı təsvirində mediator ifrazı bu parçalanma yollarından ayrılır; ferment adları histamindən yaranan məhsulları deyil, yolları göstərir.

Ramsay və həmkarları metilen mavisinin MAO-A-nı inhibə etdiyini göstəriblər; bu nəticə serotonin toksikliyi baxımından əhəmiyyətlidir. MAO-A-nın inhibə edilməsi DAO və ya HNMT fəaliyyətinin artdığına sübut deyil və histaminin daha sürətlə xaric edildiyini göstərmir. Ferment adlarının oxşarlığı ortaq terapevtik təsiri təsdiqləmir.

Tədqiqatlarda asanlıqla gözdən qaça bilən başqa bir fərq də var. 22 pasiyentin və 22 nəzarət iştirakçısının daxil olduğu 2020-ci il DAO analizi tədqiqatında ferment fəaliyyətini qiymətləndirmək üçün istifadə edilən laboratoriya reaksiyasının rəngli məhsulu kimi metilen mavisi yaranıb. İştirakçılara metilen mavisi ilə müalicə verilmirdi. Buna görə də hər iki terminin bir məqalədə olması mütləq müalicə tədqiqatına işarə etmir.

Niyə simptom dəyişiklikləri mexanizmi təsdiqləyə bilməz

Bu sualın yaranmasına səbəb olan forum müzakirəsində metilen mavisindən sonra həzmin yaxşılaşdığı və qəfil sidiyə getmə ehtiyacının azaldığı barədə məlumatlar var. Bu məlumatlar hiss edilən dəyişiklikləri təsvir edir. Onlar histamin konsentrasiyasını ölçmür, MCAS-ı təsdiqləmir və ya sidik kisəsi toxumasının histaminə davamlı olduğunu göstərmir.

Qidalanma, kofein qəbulu, maye qəbulu, dərmanlar və digər təsirlər dəyişdikcə simptomlar da dəyişə bilər. Müşahidə dəqiq ola bilər, amma onun üçün irəli sürülən izah yanlış ola bilər. Qəfil sidiyə getmə ehtiyacı ayrıca qiymətləndirilməlidir: sidik kisəsi simptomları və təsdiqlənmiş sidik yolları infeksiyası fərqli tapıntılardır. Təkcə simptomların yüngülləşməsi səbəbin infeksiya və ya mast hüceyrələrinin fəaliyyəti olduğunu müəyyən edə bilməz.

Yüksək həssaslıq məsələsi aktuallığını qoruyur

Metilen mavisinin özü yüksək həssaslığa səbəb ola bilər. Venadaxili PROVAYBLUE üçün təyinat məlumatı anafilaksiyanı təsvir edir və metilen mavisi sinfinə aid məhsula qarşı ağır yüksək həssaslıqdan sonra istifadənin əks-göstəriş olduğunu bildirir. Həmçinin qarşılıqlı təsir göstərən dərmanlarla serotonin sindromu barədə xəbərdarlıq edir və G6PD çatışmazlığı zamanı istifadəni əks-göstəriş sayır. Bu təlimat mühüm təhlükələri göstərir; öyrənilməmiş, ağızdan qəbul edilən məhsul üçün bütün risklərin dərəcəsini müəyyən etmir.

Sübutlar təyin edilmiş antihistaminlərin və ya digər təsdiqlənmiş müalicənin metilen mavisi ilə əvəz edilməsini əsaslandırmır. Nəfəsalma çətinliyi, boğazın şişməsi və ya kollaps boya ilə təcrübə aparmağı deyil, təcili tibbi yardım almağı tələb edir. Planlaşdırılmış klinik müzakirə üçün metilen mavisi barədə veriləcək bu suallardan istifadə edərək konkret iddianı, məhsulu, hazırda qəbul etdiyiniz dərmanları və simptom tarixçəsini təqdim edin. Praktik sual təklif olunan müalicənin hansı diaqnoza və nəticəyə yönəldiyi və məhz həmin istifadə üçün sübutların olub-olmamasıdır.