Metilen mavisi və bipolyar pozuntu: Klinik tədqiqatların təhlili

Qısa xülasə

Metilen mavisinin bipolyar pozuntuda tədqiqi insanların çoxunun düşündüyündən daha əvvələ gedib çıxır: bu işlər 1970-ci illərdə tədqiqatçıların litiuma alternativlər və onu tamamlayan müalicələr axtarması ilə başlayıb. Ümumi sübut bazası kiçikdir: bir açıq klinik hallar seriyası, iki köhnə nəzarətli sınaq və bir müasir randomizə edilmiş çarpaz tədqiqat. Hamısında ardıcıl müşahidə olunan siqnal metilen mavisi mövcud müalicəyə əlavə edildikdə depressiv və qalıq simptomların yaxşılaşmasıdır. Heç bir tədqiqat antimaniakal təsir göstərməyib və heç birində maniyaya keçidə dair aydın siqnal yaranmayıb, lakin iştirakçı sayı keçid məsələsini həll etmək üçün olduqca az olub. Bu birləşməni qiymətləndirən hər kəs həmin tədqiqatları monoterapiya sübutu deyil, əlavə müalicə tədqiqatları kimi nəzərdən keçirməli və hər hansı praktik nəticə çıxarmazdan əvvəl qarşılıqlı təsirlərə dair xəbərdarlıqları nəzərə almalıdır.

Bipolyar pozuntu niyə erkən dövrdə diqqət çəkdi

Əsaslandırma heç vaxt metilen mavisinin adi əhval-ruhiyyə stabilizatoruna bənzəməsi olmayıb. Quruluş baxımından o, fenotiazinlərə bənzəyir və ilk tədqiqatçılar onun plazmadakı vanadatı daha az aktiv formaya reduksiya edə, bununla da əhval-ruhiyyənin dövri dəyişmələrində rol oynadığı düşünülən natrium-kalium ATPaza aktivliyini dəyişə biləcəyini fərz edirdilər. Konsepsiyanın ilkin yoxlanması üçün Naylor və həmkarları əhval-ruhiyyəsi fasiləsiz dövri dəyişən iki pasiyenti müalicə edib daha uzun eutimik dövrlər müşahidə etdilər; bu, sonrakı işlərə təkan verdi. Howlandın metilen mavisinin psixiatriyadakı tarixinə dair icmalı bu işi kontekstə yerləşdirir və birləşmənin fenotiazin prekursorundan eksperimental psixotrop vasitəyə qədər keçdiyi yolu izləyir.

Sonrakı mexanizm tədqiqatları əsaslandırmanı mitoxondrial funksiya və oksidləşmə-reduksiya tarazlığı ətrafında yenidən formalaşdırdı. Ailə tədqiqatları, ölümdən sonrakı gen ekspressiyası tapıntıları və bipolyar pozuntuya bənzər fenotipi litiuma qismən cavab verən POLG1 mutant siçanı kimi heyvan modelləri mitoxondrial disfunksiyanın bipolyar pozuntuda rol oynadığını göstərib. Aldanın metilen mavisinin neyropsixiatrik pozuntularda istifadəsinə dair 2019-cu il icmalı belə bir fikir irəli sürür: birləşmənin elektronları elektron nəqli zəncirindəki bloklanmış nöqtələrdən yan keçirərək daşıması və reaktiv oksigen növlərinin sızmasını azaltması ona mitoxondrial modulyator kimi yeni fərziyyələr yaratmaq baxımından dəyər qazandırır. Metilen mavisinin antidepressant namizədi kimi ayrıca icmalı mexanizm mənzərəsinə MAO-A inhibisiyasını, azot monoksid sintaza və quanilat siklazanın bloklanmasını, eləcə də iltihabəleyhinə təsirləri əlavə edir. Bununla belə, mexanizmlər fərziyyələrdir. Klinik baxımdan əsas sual sınaqların nəyi və hansı şəraitdə ölçməsidir.

Sınaqlar, bir-bir

Narsapur və Naylorun klinik hallar seriyası: müalicəyə davamlı pasiyentlər, açıq müalicə

İlk hesabat xroniki və ya ağır xəstəliyi olan 24 pasiyentin nəzarətsiz klinik hallar seriyası idi. Onlara bir neçə gündən bir ildən artıq müddətə qədər gündəlik 200 və ya 300 mg metilen mavisi əlavə müalicə kimi verilmişdi. On doqquz pasiyentdə bipolyar (maniakal-depressiv) xəstəlik vardı və həmin 19 nəfərdən 14-də vəziyyətin mütləq yaxşılaşdığı qənaətinə gəlinmişdi; bu, 74 faiz cavab nisbətinə uyğundur. Bipolyar diaqnozu qeyri-müəyyən sayılan üç pasiyent müalicəyə cavab verməmişdi.

Bunu effektivliyə dair məlumat deyil, fərziyyə yaratmaq üçün əsas kimi qəbul edin. Randomizasiya, korlaşdırma və standartlaşdırılmış şkala yox idi, mövcud dərman müalicələri isə tam bildirilməmişdi. Müalicəyə davamlı pasiyentlərin açıq seriyasından alınan 74 faiz göstəricisi farmakologiya qədər müşahidəçinin qiymətləndirməsini və pasiyent seçimini də əks etdirir.

Naylor və həmkarları, 1986: litiumla ikiillik çarpaz profilaktika

Bu, erkən tədqiqatların ən iddialısı idi: bipolyar xəstəliyi olan 31 pasiyentdə aparılan ikiillik, ikiqat kor, randomizə edilmiş çarpaz sınaq. Hər iştirakçı təsadüfi ardıcıllıqla bir il gündəlik 300 mg, digər il isə gündəlik 15 mg qəbul etməli idi. 15 mg dozası müqayisə vasitəsi kimi istifadə olunurdu; bu seçim əsasən sidiyin rənginin dəyişməsi səbəbindən həqiqətən təsirsiz plasebo ilə korlaşdırmanın mümkün olmaması ilə bağlı idi. Əsas məqam budur ki, bütün iştirakçılar tədqiqat boyunca litium qəbulunu davam etdirirdilər, yəni bu, əvvəldən əlavə profilaktik müalicə idi.

31 iştirakçıdan on yeddisi hər iki ili tamamladı. Tədqiqatı tamamlayanlarda 300 mg qəbul edilən il ərzində depressiv simptomlar 15 mg qəbul edilən illə müqayisədə əhəmiyyətli dərəcədə daha yüngül idi, maniakal simptomların ağırlığı isə dozalar arasında fərqlənmirdi. Sınaq zamanı xəstəxanaya qəbul tezliyinin əvvəlki dövrlə müqayisədə daha aşağı olduğu bildirildi, lakin Aldanın sonrakı icmalı bunun hətta 15 mg qəbul edilən dövrlərə də aid olduğunu qeyd edir; bu isə nəticələrin şərhini çətinləşdirir. Tədqiqatçılar özləri zəif cəhətləri vurğuladılar: kiçik iştirakçı qrupu, 45 faiz iştirakçı itkisi, sadə qiymətləndirmə şkalaları, şübhəli korlaşdırma və 15 mg dozasının farmakoloji cəhətdən təsirsiz olub-olmadığına dair qeyri-müəyyənlik. Aşağıda təsvir edildiyi kimi, sonuncu narahatlığın uzaqgörən olduğu üzə çıxdı.

Naylorun aşağı dozalı depressiya tədqiqatı: “plasebo” niyə aktiv ola bilərdi

Sonrakı üçhəftəlik, ikiqat kor müqayisədə ağır depressiv xəstəliyi olan 35 pasiyentdə gündəlik 15 mg təsirsiz plasebo ilə müqayisə edildi və metilen mavisinin əhəmiyyətli dərəcədə üstün olduğu aşkarlandı. Bu, bipolyar sınaq deyil, əsasən unipolyar depressiyası olan şəxslərdən ibarət kohort idi, buna görə də bipolyar pozuntu bölməsinə deyil, depressiyaya dair ümumi sübutlara aiddir. Bipolyar pozuntu ilə maraqlanan oxucular üçün onun əhəmiyyəti metodolojidir: hər iki çarpaz sınaqda müqayisə vasitəsi kimi istifadə edilən 15 mg dozası özü təsirsiz plasebodan üstün olmuşdu. Buna görə də 15 mg ilə müqayisədə ölçülən hər hansı müalicə fərqi, çox güman ki, heç bir müalicə olmaması ilə müqayisədə tam fərqi olduğundan az göstərir; eyni zamanda bu, köhnə sınaqların heç birində həqiqi plasebo qolunun olmadığını bildirir.

Alda və həmkarları, 2017: müasir əlavə müalicə çarpaz sınağı

Bu günədək ən ciddi metodologiyaya malik tədqiqatda bipolyar I və ya II pozuntusu və qalıq simptomları olan 37 yetkin şəxs randomizə edildi. Çarpaz dizaynda hər biri 13 həftə olmaqla gündəlik 195 mg metilen mavisi gündəlik 15 mg ilə müqayisə olundu. Bu, açıq şəkildə əlavə müalicə idi: hər iştirakçı ən azı üç ay lamotriginlə sabit vəziyyətdə olmuş və onu qəbul etməyə davam etmişdi; litium, divalproeks, antipsixotiklər və antidepressantların sabit dozalarda istifadəsinə də icazə verilirdi. Sınaq PubMed 27284082 qeydində indeksləşdirilib. Başlanğıc simptomlar yüngül və ya orta ağırlıqda idi; Hamilton depressiya şkalası üzrə orta bal təxminən 7.6, Montgomery-Asberg şkalası üzrə isə təxminən 12.7 idi.

Depressiya və təşviş göstəriciləri üzrə nəticələr 195 mg dozasının xeyrinə idi. Tədqiqatı tamamlayanlarda təsir ölçüləri Hamilton depressiya şkalasında təxminən 0.71, Montgomery-Asberg şkalasında 0.80 və Hamilton təşviş şkalasında 0.79 idi; hər biri statistik baxımdan əhəmiyyətli idi. Bütün 37 pasiyentdə son müşahidənin sonrakı qiymətləndirmələrə daşınması üsulu ilə aparılan təhlil də oxşar, əhəmiyyətli nəticələr verdi. Maniya balları aşağı və sabit qaldı, müalicə təsiri müşahidə olunmadı. Koqnitiv testlər toplusunda verbal yaddaş, icraedici funksiyalar və ya diqqət göstəriciləri üzrə əhəmiyyətli fayda aşkar edilmədi. On iştirakçı bipolyar simptomların pisləşməsi, təşviş, maye tutulması və razılığın geri götürülməsi daxil olmaqla müxtəlif səbəblərdən tədqiqatdan çıxdı. Arzuolunmaz təsirlər əsasən sidik ifrazı zamanı keçici yanma, mədə-bağırsaq narahatlığı və baş ağrısı idi.

Klinik sınaqlar cədvəli: əslində nə sınaqdan keçirilib

Ümumi mənzərənin dürüst şərhi

Məhdudiyyətlər nəzərə alındıqda belə, üç müşahidə qüvvədə qalır. Birincisi, təsirin istiqaməti ardıcıldır: hər iki nəzarətli bipolyar tədqiqatda daha yüksək doza ilə depressiv və qalıq simptomlar yaxşılaşıb, müasir sınaqda isə orta səviyyəli təsir ölçüləri qeydə alınıb. İkincisi, bu ədəbiyyatda heç nə antimaniakal təsir iddiasını dəstəkləmir. Xüsusi maniya sınağının nəticəsi mənfi olub və çarpaz tədqiqatlarda maniya üzrə fərq aşkar edilməyib; bu, antimaniakal effektivliyin olmamasıdır, hər iki qütbdə əhval-ruhiyyənin sabitləşməsinin sübutu deyil. Üçüncüsü, müalicə zamanı yaranan maniya siqnalı görünməyib, lakin bu ifadənin sübut gücü azdır. Başlanğıc maniya balları sıfıra yaxın idi və müalicəyə məruz qalan iştirakçıların sayı onlarla ölçülürdü, buna görə də bu tədqiqatlar klinik baxımdan əhəmiyyətli səviyyədə keçid riskini aşkar edə bilməzdi. Düzgün ifadə budur: keçid siqnalı müşahidə olunmayıb, keçid riski isə istisna edilməyib.

Bütün sübut bazasına aid olduqları üçün iki metodoloji problem xüsusi vurğulanmalıdır. Metilen mavisi sidiyin rəngini dəyişdirdiyindən hər çarpaz tədqiqatda korlaşdırma dizaynın özündən qaynaqlanan səbəblərlə pozulmuşdu; aşağı dozalı müqayisə vasitəsi də məhz həmin təsiri təqlid etmək üçün seçilmiş, eyni zamanda təsirsiz olduğu güman edilmişdi. Bu güman isə özünü doğrultmadı: aşağı doza depressiyada təsirsiz plasebodan üstün oldu. Deməli, əsas müqayisələr dərmanla plasebonun sınağı deyil, potensial olaraq aktiv olan iki müalicə sxemi arasında doza müqayisələri idi. Bu yolla ölçülən təsir ölçülərini şərh etmək çətindir və onları standart plasebo-nəzarətli antidepressant sınaqları ilə birləşdirmək olmaz.

Burada əhatə dairəsinin sərhədlərini qorumaq vacibdir. Bunlar bipolyar pozuntuya aid sonlanma göstəriciləri olan bipolyar sınaqlardır və başqa populyasiyalardan əldə edilən sübutlarla qarışdırılmamalıdır. Yaxın mövzulardakı ədəbiyyatla maraqlanan oxucular təşvişə dair nəticələri, koqnitiv funksiyalar üzrə tədqiqatları və təhlükəsizlik və qarşılıqlı təsir profilini ayrıca nəzərdən keçirməlidirlər, çünki hər birində fərqli tədqiqat dizaynları və risk mülahizələri var.

Bipolyar pozuntuda polifarmasiya üçün təhlükəsizlik konteksti

İki xəbərdarlıq adətən serotonergik vasitələr təyin edilən bipolyar pasiyentlərə birbaşa aiddir. Metilen mavisi və onun metaboliti Azure B güclü, geri dönən MAO-A inhibitorlarıdır; SSRI-lər, SNRI-lər və digər serotonergik dərmanlarla birgə tətbiqi serotonin sindromuna səbəb ola bilər. Dərc olunmuş toksiklik hallarının demək olar ki, hamısında venadaxili metilen mavisi istifadə edilmişdi və müasir bipolyar sınaqda 37 iştirakçıdan 20-də antidepressant istifadəsinə icazə verildiyi halda serotonergik hadisə qeydə alınmamışdı. Lakin bu kiçik təcrübə qarşılıqlı təsir xəbərdarlığını qüvvədən salmır və venadaxili preparatın hazırkı təlimatında bu məsələ ilə bağlı çərçivəyə alınmış xəbərdarlıq var. Bundan ayrıca, qlükoza-6-fosfat dehidrogenaza çatışmazlığı əks-göstərişdir, çünki metilen mavisi hemolizə səbəb ola bilər; müasir sınaqda belə pasiyentlər iştirakdan kənarlaşdırılmışdı. Bu vasitələri birləşdirən hər kəs klinisist nəzarətində olmalıdır; burada söhbət zərərsiz qida əlavəsi qarşılıqlı təsirindən deyil, real təhlükəli nəticələr yarada bilən farmakologiyadan gedir.

Bütün bunlar bizi hansı nəticəyə gətirir

Bipolyar pozuntuda metilen mavisinə dair ədəbiyyat kiçik, köhnə və ümidverici materiallardan, üstəlik bir sanballı müasir pilot tədqiqatdan ibarətdir. Dürüst xülasə belədir: gündəlik təxminən 195–300 mg metilen mavisi əlavə müalicə kimi kiçik iştirakçı qruplarında depressiv və qalıq simptomları dəfələrlə yüngülləşdirib, bir dəfə təşviş üzrə yaxşılaşma siqnalı göstərib, koqnitiv fayda və antimaniakal təsir göstərməyib, həmçinin bu ölçüdə iştirakçı qruplarının aşkar edə biləcəyi maniyaya keçid siqnalı göstərməyib. Həqiqi plasebo nəzarəti, kəskin bipolyar depressiyası olan populyasiyalar, əvvəlcədən müəyyən edilmiş maniyaya keçid monitorinqi və adekvat korlaşdırma prosedurları ilə daha böyük sınaqlar aparılmayıb. Bunlar aparılana qədər metilen mavisi bu kontekstdə tədqiqat mərhələsində olan əlavə müalicə vasitəsi olaraq qalır: daha çox araşdırılacaq qədər maraqlıdır, lakin sübutlar nəticə çıxarmağa əsas verəcək qədər yetərli deyil.