মিথিলিন ব্লু, টাউ আৰু এমাইলয়ড: প্ৰ'টিন অপসাৰণৰ প্ৰক্ৰিয়াবোৰ কিয় পৃথক

আল্‌ঝাইমাৰ ৰোগৰ সৈতে জড়িত প্ৰ'টিনবোৰৰ ওপৰত মিথিলিন ব্লুৱে কি কৰে বুলি সুধিলে আপুনি এটা দৃঢ় উত্তৰ শুনিব, অথচ শর্ত আৰু সীমাবদ্ধতাসহ তিনিটা পৃথক উত্তৰ শুনা উচিত। পৰীক্ষা-নলীত ই টাউৰ অণুবোৰ পৰস্পৰ লাগি যোৱাত বাধা দিয়ে। নিগনিৰ এটা মডেলত ই টাউ অপৰিৱৰ্তিত ৰাখি দ্ৰৱণীয় এমাইলয়ড কমায়। আন এটা মডেলত ই প্ৰথমতে এমাইলয়ড উৎপন্ন কৰা এনজাইমটোৰ সক্ৰিয়তা কমায়। এই প্ৰতিটো ফলাফলেই বাস্তৱ। কিন্তু কোনো এটোৱেই সম্পূৰ্ণ ছবিখন নেদেখুৱায়, আৰু এই সকলোবোৰ একেটা প্ৰাণীৰ দেহত একে সময়তে নঘটে। এই লেখাই তিনিওটাক পৃথককৈ আলোচনা কৰিছে, যাতে এটা পৰীক্ষাৰ ফলাফল আন এটা ফলাফলৰ প্ৰমাণ হিচাপে উদ্ধৃত কৰা নহয়।

যিসকল পাঠকে মিথিলিন ব্লুৱে কোষৰ ভিতৰত কেনেকৈ কাম কৰে তাৰ বহল চিত্ৰখন জানিব বিচাৰে, তেওঁলোকে সেই লেখাটোৰ পৰা আৰম্ভ কৰা উচিত। এইবোৰৰ কোনোবাটোৱে ৰোগীক সহায় কৰিছিল নে নাই জানিব বিচৰা পাঠকে আল্‌ঝাইমাৰ ৰোগৰ ক্লিনিকেল ফলাফলৰ নথি পঢ়া উচিত; মানুহৰ ওপৰত চলোৱা পৰীক্ষাৰ ফলাফল সেই আলোচনাৰ বিষয়। এই লেখাই সেই নথিৰ পুনৰাবৃত্তি নকৰে।

টাউৰ ফলাফল সমষ্টিকৰণৰ পৰীক্ষাৰ সৈতে জড়িত

তিনিওটা আলোচনাৰ ভিতৰত আটাইতকৈ পুৰণিটো হৈছে স্নায়ুতন্তুৰ জঁট গঠন কৰা টাউ প্ৰ'টিনৰ ওপৰত কোষবিহীন পৰীক্ষা। টাউ-টাউ বন্ধনৰ পৰীক্ষাত টাউৰ খণ্ডবোৰ একত্ৰিত হৈ যোৰাযোৰ হেলিকেল তন্তু গঠন কৰে, আৰু মিথিলিন ব্লুকে ধৰি ফেন'থিয়াজিন ৰঞ্জকবোৰে কম micromolar ঘনত্বত সেই গঠন ৰোধ কৰে। পিছৰ জৈৱৰাসায়নিক গৱেষণাই ইয়াৰ ৰাসায়নিক ব্যাখ্যা দিছিল: ৰঞ্জকটোৱে টাউৰ চিষ্টেইন অৱশিষ্টবোৰ জাৰিত কৰে, যাৰ ফলত একক-অণুৰ ৰূপটো স্থিৰ হয় আৰু অন্যথা গঢ় লৈ উঠিব পৰা সূক্ষ্ম তন্তুবোৰৰ গঠন দমন হয়। টাউৰ সমষ্টিকৰণ ৰোধ কৰা বুলি প্ৰতিবেদিত ঘনত্ববোৰ প্ৰায় এক অংকৰ পৰা দহৰ কেইগুণমান micromolar পৰিসৰত থাকে; পৰৱৰ্তী সকলো আলোচনাৰ বাবে এই পৰিসৰ গুৰুত্বপূৰ্ণ।

এইটো কেনেধৰণৰ দাবী, সেয়া লক্ষ্য কৰক। ই টাউৰ উৎপাদন, জীৱন্ত মগজুত টাউৰ ফছফৰাইলেচন বা টাউৰ অপসাৰণৰ বিষয়ে একো নকয়। ই কয় যে পৰীক্ষা-নলীৰ নিৰ্দিষ্ট পৰিস্থিতিত জাৰিত ৰঞ্জকে টাউৰ অণুবোৰ স্তূপীকৃত হোৱাত বাধা দিয়ে। এইটো এটা সুনিৰ্দিষ্ট, সীমিত আৰু উপযোগী ফলাফল। সমস্যাটো তেতিয়াই আৰম্ভ হয়, যেতিয়া ইয়াক বিস্তাৰিত কৰি মিথিলিন ব্লুৱে টাউৰ ৰোগজনিত পৰিৱৰ্তন আঁতৰায় বুলি সাধাৰণ দাবী কৰা হয়, কাৰণ প্ৰাণীৰ ওপৰত পোৱা তথ্যই সেই ব্যাখ্যা সমৰ্থন নকৰে।

প্ৰ'টিয়াছোমৰ ফলাফল 3xTg-AD নিগনিৰ সৈতে জড়িত, আৰু ইয়াত এমাইলয়ড আৰু টাউৰ ফলাফল পৃথক হৈছিল

পৰিমাপিত ফলাফলবোৰৰ পাৰ্থক্য আটাইতকৈ স্পষ্টকৈ দেখুওৱা পৰীক্ষাটো হৈছে আল্‌ঝাইমাৰৰ তিনিটা জিনগত মিউটেচন থকা নিগনিৰ ওপৰত কৰা 16 সপ্তাহৰ খাদ্যভিত্তিক অধ্যয়ন। ছয় মাহ বয়সৰ পৰা প্ৰাণীবোৰক মিথিলিন ব্লু থকা খাদ্য দিয়া হৈছিল, আৰু গৱেষকসকলে একেলগে তিনিটা বিষয় জুখিছিল: প্ৰ'টিয়াছোম, এমাইলয়ডৰ মাত্ৰা আৰু টাউ।

প্ৰ'টিয়াছোমত পৰিৱৰ্তন হৈছিল। কাইম'ট্ৰিপচিন-সদৃশ সক্ৰিয়তা প্ৰায় এক-চতুৰ্থাংশ আৰু ট্ৰিপচিন-সদৃশ সক্ৰিয়তা প্ৰায় আধা বৃদ্ধি পাইছিল, আনহাতে তৃতীয় অনুঘটকীয় সক্ৰিয়তাত উল্লেখযোগ্য পৰিৱৰ্তন হোৱা নাছিল। দ্ৰৱণীয় এমাইলয়ড-বিটা 40 আৰু 42, দুয়োটাই প্ৰায় এক-চতুৰ্থাংশকৈ কমিছিল। লেখকসকলে ইয়াক উৎপাদন কমাৰ পৰিৱৰ্তে অপসাৰণ বৃদ্ধিৰ ফল বুলি ব্যাখ্যা কৰিছিল, কাৰণ পূৰ্বসূৰী প্ৰ'টিন আৰু তাৰ প্ৰক্ৰিয়াকৰণৰ খণ্ডবোৰ অপৰিৱৰ্তিত আছিল, আৰু পানীৰ গোলকধাঁধাৰ প্ৰ'ব পৰীক্ষাত শিকন আৰু স্মৃতিশক্তি উন্নত হৈছিল।

তাৰ পিছত দেখা গ'ল ফলাফলবোৰৰ অমিল। অদ্ৰৱণীয় এমাইলয়ডৰ পৰিৱৰ্তন হোৱা নাছিল। প্লাক চিনাক্ত কৰা ৰঞ্জনতো পৰিৱৰ্তন হোৱা নাছিল। মুঠ মানৱ টাউ আৰু থ্ৰিঅ'নিন 181-ত ফছফৰাইলিত টাউ অপৰিৱৰ্তিত আছিল, আৰু টাউ ভুল স্থানত থকাৰ ক্ষেত্ৰতো পৰিৱৰ্তন হোৱা নাছিল। মাইট'কণ্ড্ৰিয়া-সম্পৰ্কীয় পৰিমাপবোৰো অপৰিৱৰ্তিত আছিল: চাইট'ক্ৰ'ম-c অক্সিডেজৰ সক্ৰিয়তা, অক্সিডেজ প্ৰ'টিন বা ATP-ৰ ওপৰত কোনো উল্লেখযোগ্য প্ৰভাৱ নাছিল। অৰ্থাৎ এই মডেলত, এই প্ৰয়োগ-পদ্ধতিত, মিথিলিন ব্লুৱে প্ৰ'টিয়াছোমৰ তিনিটা সক্ৰিয়তাৰ ভিতৰত দুটা বঢ়াইছিল, দ্ৰৱণীয় এমাইলয়ড কমাইছিল, এটা আচৰণগত পৰিমাপত উন্নতি আনিছিল, কিন্তু টাউৰ পৰিমাপিত ফলাফল, অদ্ৰৱণীয় এমাইলয়ড আৰু পৰীক্ষা কৰা মাইট'কণ্ড্ৰিয়া-সম্পৰ্কীয় ফলাফলবোৰ অপৰিৱৰ্তিত ৰাখিছিল।

এটা সতৰ্কতাই এই কথাটো দুৰ্বল কৰাৰ পৰিৱৰ্তে অধিক স্পষ্ট কৰে। পৰীক্ষা কৰা বয়সত এই নিগনিবোৰৰ টাউৰ সমষ্টি এতিয়াও গঠন হোৱা নাছিল, সেয়ে এই পৰীক্ষাই মিথিলিন ব্লু টাউৰ জঁটৰ বিৰুদ্ধে বিফল হয় বুলি দেখুৱাব নোৱাৰে। ই দেখুৱায় যে টাউৰ জোখা ফলাফলবোৰ অপৰিৱৰ্তিত থাকিলেও দ্ৰৱণীয় এমাইলয়ড কমিব পাৰে। এই বিষয়ত এটা প্ৰ'টিন সলনি হ'ল, আনটো নহ'ল—এনে ফলাফলেই প্ৰয়োজন। যদি আপুনি মিথিলিন ব্লুৰ দ্বাৰা প্ৰ'টিয়াছোম সক্ৰিয় হ'লে দুয়োটা বৈশিষ্ট্যসূচক প্ৰ'টিন একেলগে আঁতৰে বুলি বিশ্বাস কৰি ইয়ালৈ আহিছে, তেন্তে এই অধ্যয়নে সেই ধাৰণা সংশোধন কৰে।

এমাইলয়ডৰ উৎপাদনৰ ফলাফল বয়সীয়া PSAPP নিগনিৰ সৈতে জড়িত, আৰু ই আগৰ প্ৰক্ৰিয়াটোৰ বিপৰীত ব্যাখ্যা দিয়ে

বেলেগ গৱেষকদল, বেলেগ মডেল আৰু প্ৰক্ৰিয়াৰ আৰম্ভণিৰ স্তৰত বিপৰীত ব্যাখ্যা। 15 মাহ বয়সীয়া PSAPP নিগনিৰ ওপৰত নলীৰে পাকস্থলীত পদাৰ্থ প্ৰয়োগ কৰি চলোৱা তিনিমহীয়া অধ্যয়নত, দৈনিক মুখেৰে দিয়া 3 mg/kg মাত্ৰাই মগজুৰ বিভিন্ন অঞ্চলত প্লাকৰ পৰিমাণ প্ৰায় এক-তৃতীয়াংশৰ পৰা আধালৈ কমাইছিল আৰু এমাইলয়ডৰ কেইবাটাও ভগ্নাংশ হ্ৰাস কৰিছিল। ইয়াৰ ভিতৰত নিৰ্দিষ্ট পৰীক্ষাৰে জোখা অলিগ'মাৰো আছিল। কিন্তু ইয়াত প্ৰস্তাৱিত প্ৰক্ৰিয়া আছিল উৎপাদন হ্ৰাস, দ্ৰুত অপসাৰণ নহয়: মগজুৰ BACE1 প্ৰ'টিন কমিছিল, তাৰ উৎপাদিত C99 কমিছিল, কিন্তু বাৰ্তাবাহক RNA কমা নাছিল। ইয়াৰ পৰা জিনৰ প্ৰকাশ কমাৰ পৰিৱৰ্তে প্ৰ'টিনৰ স্তৰত প্ৰভাৱ পৰাৰ ইংগিত পোৱা যায়।

কোষৰ ওপৰত কৰা পৰীক্ষাই এই ব্যাখ্যাক অধিক সমৰ্থন কৰিছিল। ৰিকম্বিনেণ্ট এনজাইম ব্যৱহাৰ কৰা কোষবিহীন পৰীক্ষাত মিথিলিন ব্লুৱে BACE1 পোনপটীয়াকৈ বাধা দিছিল। মানৱ এমাইলয়ড পূৰ্বসূৰী প্ৰ'টিন প্ৰকাশ কৰা হেমষ্টাৰৰ ডিম্বাশয়ৰ কোষত 1.56 micromolar-ৰ দৰে কম ঘনত্বতো নিঃসৰিত এমাইলয়ড 40 আৰু 42 কমিছিল, অথচ পূৰ্বসূৰী প্ৰ'টিনটো অপৰিৱৰ্তিত আছিল। ইয়াক আগৰ অধ্যয়নৰ সৈতে তুলনা কৰক, য'ত পূৰ্বসূৰীৰ প্ৰক্ৰিয়াকৰণৰ খণ্ডবোৰ অপৰিৱৰ্তিত আছিল আৰু ফলাফলৰ কাৰণ হিচাপে অপসাৰণক ধৰা হৈছিল। দুয়োটাই একেটা সৰ্বজনীন প্ৰক্ৰিয়া বৰ্ণনা কৰিব নোৱাৰে, কাৰণ মডেল, বয়স, মাত্ৰা, প্ৰয়োগৰ পথ আৰু সময়কাল পৃথক। মূল কথাটো সেয়াই। মিথিলিন ব্লুৰ এমাইলয়ড-সম্পৰ্কীয় প্ৰভাৱ এটা পৰীক্ষাৰ ব্যৱস্থাত উৎপাদনৰ জৰিয়তে আৰু আন এটাত অপসাৰণৰ জৰিয়তে দেখা যায়; পৰীক্ষাৰ ব্যৱস্থাটোৰ উল্লেখ নকৰাকৈ যিকোনো এটাক উদ্ধৃত কৰিলে ভুল ধাৰণা জন্মে।

একে ৰসায়ন, কেইবাটাও লক্ষ্য: চিষ্টেইন জাৰণৰ সংযোগ

গৱেষণাৰ তৃতীয় এটা ধাৰাই ব্যাখ্যা কৰে যে কেনেকৈ একেটা জাৰণ-বিজাৰণ ৰসায়ন আপাতদৃষ্টিত অসংলগ্ন প্ৰ'টিন-সম্পৰ্কীয় ফলাফলত দেখা দিব পাৰে। কেছপেজৰ সক্ৰিয়তা ৰোধৰ এটা জৈৱৰাসায়নিক অধ্যয়নত, মিথিলিন ব্লুৱে কেছপেজ-6-ৰ অনুঘটকীয় চিষ্টেইনক ছালফেনিক এছিডলৈ জাৰিত কৰি ইয়াক নিষ্ক্ৰিয় কৰিছিল। ভৰ বৰ্ণালীবীক্ষণেৰে এইটো নিশ্চিত কৰা হৈছিল, আৰু অৰ্ধ-সৰ্বোচ্চ প্ৰভাৱৰ ঘনত্ব আছিল প্ৰায় 10.6 micromolar। প্ৰায় একে ঘনত্বত কেছপেজ-3-ও বাধাপ্ৰাপ্ত হৈছিল। লেখকসকলে ইয়াক টাউ-সম্পৰ্কীয় গৱেষণাৰ সৈতে স্পষ্টকৈ সংযোগ কৰিছিল: টাউক একক-অণুৰ ৰূপত ৰখাৰ বাবে প্ৰস্তাৱিত একেটা চিষ্টেইন-জাৰণ ৰসায়নে চিষ্টেইন প্ৰ'টিয়েজ এটাক নিষ্ক্ৰিয় কৰিব পাৰে, আৰু কাৰ্যকৰী ঘনত্বৰ পৰিসৰবোৰো আংশিকভাৱে একে।

এই ব্যাখ্যা সুসংগত, আৰু একে সময়তে ই এটা সতৰ্কবাণীও। উন্মুক্ত চিষ্টেইনবোৰ জাৰিত কৰা জাৰণ-বিজাৰণ সক্ৰিয় অণু এটাৰ যিকোনো সক্ৰিয় ঘনত্বত এটাতকৈ অধিক লক্ষ্য থাকিব। টাউৰ সমষ্টি ভাঙি যোৱাৰ ব্যাখ্যা, কেছপেজৰ ব্যাখ্যা আৰু সম্ভৱতঃ আন কিছুমান ব্যাখ্যাতো ৰাসায়নিক ক্ৰিয়াটো একে, কিন্তু যাৰ ওপৰত ক্ৰিয়া হয় সেয়া বেলেগ। একে ক্ৰিয়া থাকিলেই ফলাফলবোৰ পৰস্পৰৰ বিকল্প নহয়। ইয়াৰ অৰ্থ হ'ল কোনটো লক্ষ্য গুৰুত্বপূৰ্ণ হ'ব, সেয়া মাত্ৰা আৰু প্ৰসংগই নিৰ্ধাৰণ কৰে। লগতে, এটা চিষ্টেইন-নিৰ্ভৰ প্ৰক্ৰিয়াক লক্ষ্য কৰি দীৰ্ঘদিন মাত্ৰা প্ৰয়োগ কৰিলে আন প্ৰক্ৰিয়াতো প্ৰভাৱ পৰিব পাৰে—কেছপেজৰ অধ্যয়নৰ লেখকসকলে এই বিবেচনাটো পোনপটীয়াকৈ উত্থাপন কৰিছিল। মিথিলিন ব্লুৰ জাৰণ-বিজাৰণ ৰসায়নে কেনেকৈ লক্ষ্য নিৰ্বাচন কৰে, প্ৰ'টিয়াছোম সক্ৰিয়কৰণে আন সমষ্টিকৃত প্ৰ'টিনৰ বাবে কি সূচায়, আৰু দীৰ্ঘম্যাদী মাত্ৰা প্ৰয়োগে লক্ষ্যৰ ৰূপৰেখা সলনি কৰে নে নাই—এই সম্পৰ্কিত প্ৰশ্নবোৰৰ প্ৰতিটোৰে পৃথক আলোচনা প্ৰয়োজন।

পৰিমাপিত ফলাফল অনুসৰি প্ৰক্ৰিয়া: কোনটো ফলাফল কোনটো মডেলৰ সৈতে জড়িত

তালিকাখন শাৰী শাৰীকৈ পঢ়িলে শিক্ষাটো স্পষ্ট হয়। কোনো এটা শাৰীৰ ফলাফলেই প্ৰতিটো স্তম্ভত সলনি হোৱা নাই। এমাইলয়ডৰ উৎপাদন-সম্পৰ্কীয় আটাইতকৈ শক্তিশালী ফলাফলটো সেই অধ্যয়নৰ পৰা আহিছে, যিয়ে প্ৰ'টিয়াছোম পৰীক্ষাই কৰা নাছিল। প্ৰ'টিয়াছোম-সম্পৰ্কীয় আটাইতকৈ শক্তিশালী ফলাফলটো সেই অধ্যয়নৰ পৰা আহিছে, য'ত পূৰ্বসূৰীৰ প্ৰক্ৰিয়াকৰণ একেবাৰেই সলনি হোৱা নাছিল। টাউৰ ফলাফল মূলতঃ পৰীক্ষা-নলীতে সীমাবদ্ধ, আৰু ইয়াৰ ৰসায়ন অভিপ্ৰেত লক্ষ্যৰ বাহিৰৰ এনজাইমৰ সৈতে একে। এই স্তম্ভবোৰ একত্ৰিত কৰি মিথিলিন ব্লুৱে ৰোগজনিত প্ৰ'টিনবোৰক এটা গোট হিচাপে আঁতৰায় বুলি দাবী কৰা ব্যক্তিয়ে আচলতে কেতিয়াও নচলোৱা এটা পৰীক্ষাৰ পৰ্যালোচনা লিখিছে।

এই সতৰ্ক পাৰ্থক্য ৰোগীৰ ক্ষেত্ৰতো প্ৰযোজ্য। এই প্ৰক্ৰিয়াবোৰ মিলি ক্লিনিকেল উপকাৰ দিয়ে নে নাই, সেয়া এটা পৃথক প্ৰশ্ন; ইয়াৰ নিজস্ব পৰীক্ষা আৰু সিদ্ধান্ত আছে। তাৰ উত্তৰ ইয়াত নহয়, আল্‌ঝাইমাৰৰ ক্লিনিকেল প্ৰমাণৰ আলোচনাত দিয়া হৈছে।