ሜቲሊን ብሉ ጥገኛ ተሕዋሳትን ያክማል?

ጥያቄው አንድ ጥያቄ ይመስላል። በእውነቱ ግን ተመሳሳይ መልክ የያዙ አስራ ሁለት ያህል የተለያዩ ጥያቄዎች ናቸው። በቀይ የደም ሴሎች ውስጥ ያለ የወባ ጥገኛ ተሕዋስ፣ በአንጀት ውስጥ ያለ ትል እና የቆዳ ሊሽማኒያሲስን የሚያመጣው ተሕዋስ “ጥገኛ ተሕዋስ” የሚለውን ቃል ከመጋራታቸው በስተቀር እጅግ ጥቂት ነገር ነው የሚያመሳስላቸው። አንዱን የሚጎዳ መድኃኒት ሌሎቹንም የመጉዳት ግዴታ የለበትም። በዚህ ግምገማ ሁሉ ይህን መርህ በአእምሮ ይያዙ፦ ፀረ-ጥገኛ-ተሕዋስነት የሞለኪውል ብቻ ባህሪ አይደለም። የአንድ ሞለኪውል፣ የተወሰነ ተሕዋስ፣ የተወሰነ የሕይወት ደረጃ እና በሰውነት ውስጥ የተወሰነ ክፍል ጥምረት ባህሪ ነው።

ተሕዋሳቱን እያንዳንዳቸውን ለይተን ስናይ፣ ሜቲሊን ብሉን ለጥገኛ ተሕዋሳት ስለመጠቀም ያለው ማስረጃ በግልጽ ይከፈላል። የሰው ሙከራዎች ያሉበት ወባ አለ። ከዚያ በኋላ ያለው ሁሉ የላቦራቶሪ ሳህኖች፣ አይጦች፣ በብርሃን የሚነቃቁ የቆዳ ሕክምናዎች እና የአንድ ምዕተ ዓመት ዕድሜ ያላቸው ታሪካዊ ተሞክሮዎች ናቸው። ከእነዚህ ውስጥ አንዱም ለሁሉም ጥገኛ ተሕዋሳት የሚሠራ አጠቃላይ ፕሮቶኮል አያስገኝም።

አጭር መልስ

ሜቲሊን ብሉ እውነተኛ የሙከራ ፀረ-ወባ መድኃኒት ነው። 1,504 የወባ ታካሚዎችን ያካተቱ 21 የሰው ጥናቶች ስልታዊ ግምገማ በደም ደረጃ ላይ እውነተኛ እንቅስቃሴ እና በተለይም ኢንፌክሽኑን ወደ ትንኞች በሚያስተላልፈው የጋሜቶሳይት ደረጃ ላይ ጠንካራ ውጤት እንዳለው አግኝቷል። ከወባ ውጭ፣ የታተመው ማስረጃ ሜቲሊን ብሉን ሰፊ-ስፔክትረም ፀረ-ጥገኛ-ተሕዋስ ወይም የአንጀት ጥገኛ ተሕዋሳትን የሚያጸዳ ዘዴ አድርጎ መውሰድን አይደግፍም። ከወባ ውጭ የተገኙት ውጤቶች ከሞላ ጎደል ሁሉ በማስረጃ ደረጃ ግርጌ ላይ ናቸው፦ በላቦራቶሪ ሳህን ውስጥ ንቁ፣ አንዳንዴ በአይጥ ውስጥ ንቁ፣ ነገር ግን በተያዙ ሰዎች ላይ ከሞላ ጎደል ፈጽሞ ያልተፈተነ።

ወባ፦ የሰው ሙከራዎች ያሉት ብቸኛው ጥገኛ ተሕዋስ

በ1891 Guttmann እና Ehrlich የወባ ታካሚዎችን በሜቲሊን ብሉ ማከማቸውን ዘግበዋል፤ ይህም ምናልባት በሰው በሽታ ላይ የተጠቀመ የመጀመሪያው ሰው-ሠራሽ መድኃኒት ነበር። ከቀለም ንጥረ ነገር እስከ ፀረ-ወባ መሪ ውህድ ያለው ታሪክ በመጀመሪያ በዚህ ቀለም ንጥረ ነገር የተመረመረውን ኬሚስትሪ ወደወረሰው ክሎሮኪን ይዘልቃል።

ዘመናዊ ምርምር ይህን ንጥረ ነገር እንደገና ያነሳው መድኃኒት-ተቋቋሚ ጥገኛ ተሕዋሳት አዲስ አማራጭ ስለሚያስፈልጋቸው ነው። በካልቸር ውስጥ ሜቲሊን ብሉ ለክሎሮኪን ተጋላጭ እና ተቋቋሚ Plasmodium falciparumን በዝቅተኛ ናኖሞላር ኮንሰንትሬሽኖች ይገታል፣ ከአርቴሚሲኒን ተዋጽኦዎች ጋር የተዘገበ ተባባሪ ውጤትም አለው። በሰዎች ውስጥ ብቻውን ሲሰጥ ግን ዘገምተኛ መሆኑ ታይቷል፦ በቡርኪና ፋሶ ከፊል ተከላካይነት ባላቸው አዋቂዎች ላይ የተደረገ ቁጥጥር ያለው ሙከራ 16 በመቶ የቀደመ ውድቀት መጠን አግኝቶ፣ ደራሲዎቹ ለአጭር ጊዜ የሚሰጥ ነጠላ መድኃኒት ሕክምና እንደማይመች ደምድመዋል። ጥምረቶች የተሻለ ውጤት አሳይተዋል። በ180 ሕፃናት ላይ በተደረገ የዘፈቀደ ሙከራ ሜቲሊን ብሉ ከአሞዲያኪን ጋር በ28ኛው ቀን 95 በመቶ የተስተካከለ ምላሽ ደርሷል፣ እና ሜቲሊን ብሉን ያካተቱ ሁለቱም ቡድኖች በተጓዳኙ የስርጭት ትንታኔ የጋሜቶሳይት ተሸካሚነትን በእጅጉ ቀንሰዋል። በ221 ሕፃናት ላይ የተደረገ የሶስት-መድኃኒት ጥምረት ሙከራ በኋላ የጋሜቶሳይት ውጤቱን በማይክሮስኮፕ እና በሞለኪውላዊ መለያየት አረጋግጧል። በጣም አስደናቂው ውጤት ትንኞችን እንደ የመጨረሻ መለኪያ ተጠቅሟል፦ በማሊ በተደረገ የphase 2 ሙከራ ሶስት ቀናት ሜቲሊን ብሉ መጨመር እስከ ሁለተኛው ቀን ድረስ ትንኞችን የማስያዝ ችሎታ ላይ 100 በመቶ የመካከለኛ ቅነሳ አስገኝቷል።

ሶስት ሊሆኑ የሚችሉ የእርምጃ ዘዴዎች ይወያያሉ፣ እና እነዚህን አንድ ነገር አድርጎ መውሰድ የለበትም። ቀለሙ የጥገኛ ተሕዋሱን glutathione reductase ኤንዛይም በሙከራ ቱቦ ውስጥ ይገታል (Ki በ6.4 micromolar አካባቢ)፣ እንዲሁም የሬዶክስ ዑደት በማድረግ የሚቀንሱ ኢኩቪቫለንቶችን የሚያሟጥጥ ሳብስትሬት ሆኖ ይሠራል (በሰው እና በጥገኛ ተሕዋስ reductases ላይ የታየ)። ነገር ግን ያ ኤንዛይም በጄኔቲክ የጎደላቸው ጥገኛ ተሕዋሳት ተመሳሳይ ተጋላጭነት ይዘው ይቀጥላሉ፣ ስለዚህ ይህ ብቻ ሙሉ ማብራሪያ ሊሆን አይችልም። ከዚህ ቀደም የቀረበው የheme ማስወገጃ ሂደትን የማስተጓጎል ሐሳብም (ከናኖሞላር ኃይል ጋር የተያያዘ) በታካሚዎች ላይ አልተረጋገጠም። ትክክለኛው ማጠቃለያ፦ በሰዎች ላይ እውነተኛ ውጤታማነት አለ፣ አንድ የተስማሙበት ዒላማ የለም፣ በመደበኛ የሕክምና እቅድ ውስጥም ሚና የለውም። የሕክምና እቅዶች እና የስርጭት መረጃዎች ስለ ሜቲሊን ብሉ ለወባ በምናደርገው ግምገማ ውስጥ ተካተዋል፣ ይህ ገጽ እነሱን አይደግምም።

Babesia እና Toxoplasma፦ በካልቸር ውስጥ ኃይለኛ፣ በክሊኒክ ግን የለም

የወባ የቀይ-የደም-ሴል ዘመድ የሆነው Babesia በsubmicromolar ኮንሰንትሬሽኖች በላቦራቶሪ ሳህኖች ውስጥ በትክክል ተገድሏል፤ ለንጥረ ነገሩ የተጋለጡ ጥገኛ ተሕዋሳት እንደገና ማደግ አልቻሉም (Journal of Protozoology Research)፣ እና ከዚያ በኋላ የተደረገ ማጣሪያ ቀለሙን በግምት 0.2 micromolar ላይ ከተፈተኑት ውስጥ በጣም ኃይለኛው ንጥረ ነገር ብሎ ደረጃ ሰጥቶታል (Carvalho እና ባልደረቦቹ፣ 2020)። በአይጦች ውስጥ 50 mg/kg እንኳ ደካማ መገታት ብቻ አሳይቷል፣ እና በሰዎች ላይ babesiosis የሚመለከት ጥናት የለም።

Toxoplasmaም ተመሳሳይ የማስረጃ ቅርጽ ያሳያል። በአስርተ ዓመታት ልዩነት የተደረጉ ሁለት የካልቸር ጥናቶች በመባዛት ላይ ያሉ tachyzoitesን በsubmicromolar ደረጃ እንደሚገታ አግኝተዋል፦ በ1989 በmacrophages ውስጥ 0.45 micromolar እና በ2018 በፀረ-ወባ ማጣሪያ ውስጥ በግምት 0.30 micromolar። ከሁለቱም አንዱም የረጅም ጊዜ bradyzoite የቲሹ ሲስትን፣ በክሊኒክ አስቸጋሪውን ደረጃ፣ አልመረመረም፣ እና በእንስሳት ወይም በሰዎች ላይ የተደረገ የሕክምና ጥናት አልተገኘም። በላቦራቶሪ ሳህን ውስጥ የtachyzoite ቁጥር በአንድ ሰው ውስጥ ስላለ ኢንፌክሽን ማስረጃ አይደለም።

Leishmania እና trypanosomes፦ ብርሃኑን እና አይጡን አትርሱ

ከLeishmania ጋር የተያያዘው አብዛኛው ጽሑፍ በእውነቱ photodynamic therapy ነው፣ እና ይህ ቀለም ንጥረ ነገርን ከመዋጥ ፈጽሞ የተለየ ጽንሰ-ሐሳብ ነው። Photoactivation በLeishmania amazonensis ላይ የመገታት ኮንሰንትሬሽንን ከ100 ገደማ ወደ 20 micromolar አውርዷል፣ እና በሰዎች ላይ ያለው ሙሉ ማስረጃ ቁስሎቹ አንቲሞኒ የተቀበሉ አንድ ታካሚ ሲሆን፣ አንደኛው ቁስል በተጨማሪ በብርሃን የነቃ ቀለም ንጥረ ነገር ተቀብሏል። በሀምስተር ላይ የተደረገ ሥራ በቆዳ ላይ የተቀባ በብርሃን የነቃ ሕክምና እንደረዳ አግኝቷል፣ ወደ ቆዳ ውስጥ የተወጋ ቀለም ግን አልረዳም (Sbeghen እና ባልደረቦቹ፣ 2015)። በቆዳ ላይ የሚተገበር ቀለም ከቀይ ብርሃን ጋር መጠቀም ስርዓተ-ሰውነታዊ ሕክምና አይደለም።

የtrypanosome ማስረጃው በዚህ ግምገማ ውስጥ በጣም ጠቃሚውን አሉታዊ ውጤት ይዟል፦ ሜቲሊን ብሉ Trypanosoma bruceiን in vitro ገድሏል፣ ነገር ግን በ300 mg/kg በአፍ ወይም 200 mg/kg በመርፌ ሲሰጥ የተያዙ አይጦችን ማዳን አልቻለም። ለChagas disease ያለው ማስረጃ ባዮኬሚካላዊ ነው፣ በጥገኛ ተሕዋሱ ልዩ ኤንዛይም trypanothione reductase በኩል (Buchholz እና ባልደረቦቹ፣ 2008)፣ እንዲሁም in vitro በብርሃን የተጠናከረ ግድያ አለ (Barbosa እና ባልደረቦቹ፣ 2020)። በሆን ተብሎ ጥገኛ ተሕዋስ በተጨመረበት ፕላዝማ ላይ የተደረገ የደም-ባንክ ዲስኢንፌክሽን (Gironés እና ባልደረቦቹ፣ 2006) የደም ምርቶችን ይመለከታል፣ ታካሚዎችን አይደለም። ከመዥገር-ተላላፊ ሕመም ርዕስ የመጡ አንባቢዎች Lyme disease ጥገኛ ተሕዋሳዊ ሳይሆን ባክቴሪያዊ መሆኑን ልብ ይበሉ፤ ማስረጃው ስለ ሜቲሊን ብሉ ለLyme disease በምናደርገው ግምገማ ውስጥ ተገምግሟል።

ትሎች፣ flukes እና የአንጀት ማጽዳት አባባል

Schistosoma mansoni ከትሎች መካከል በጣም ጠንካራው ማስረጃ ያለው ነው፣ ግን እሱም በቂ አይደለም፦ ቀለሙ schistosomulaን ከ10 micromolar በታች እና አዋቂዎችን በ10 እስከ 30 micromolar ገድሏል፣ ነገር ግን የተያዙ አይጦች በግምት 60 በመቶ የጥገኛ ተሕዋስ ጫና ቅነሳ ብቻ አሳይተዋል፣ ሙሉ ፈውስ ግን አልነበረም። በዚያ ወረቀት ያለው ትንሽ የሰው የመጀመሪያ ሙከራ ሌላ የመድኃኒት ጥምረትን ይመለከታል፣ ስለዚህ የሰው ሜቲሊን ብሉ ሙከራ ነው ብሎ መጥቀስ አይቻልም። Strongyloides ላርቫ እና አዋቂ ትሎችን በሚመለከት፣ በ4 እስከ 6 micromolar አካባቢ ያሉ የመገታት ኮንሰንትሬሽኖች ቀለሙ ወደ ትሉ የመግባት መጠንን ተከትለዋል፣ ሆኖም በአፍ መድኃኒቱን የተቀበሉ አይጦች ኢንፌክሽኑን በትርጉም ያለው መልኩ መቆጣጠር አልቻሉም። ለscabies እና lice የሕክምና የሰው ማስረጃ አልተገኘም።

ዘመናዊ ሙከራ፣ ተከታታይ ጥናት ወይም አሳማኝ የጉዳይ ሪፖርት በአፍ የተወሰደ ሜቲሊን ብሉ Giardia፣ Entamoeba፣ Strongyloides ወይም የአንጀት helminthsን በሰዎች ውስጥ እንደሚያጠፋ አላሳየም። ከዚህ ጋር በጣም የሚቀራረበው በመረጃ ጎታ የተመዘገበ ነገር በ1956 ስለ ሐሞት ፊኛ giardiasis የቀረበ ሪፖርት ነው፣ ነገር ግን ሊደረስበት የሚችል መጠን ወይም ሊረጋገጥ የሚችል ፈውስ መረጃ የለውም። ሁለት ዘመናዊ የGiardia ጽሑፎችን በቀላሉ በተሳሳተ መንገድ መተርጎም ይቻላል፦ በአንዱ 1 percent ቀለም trophozoitesን ለማሳየት የተጠቀመ ስቴይን ነበር፣ በሌላው ደግሞ የቀለለ ቀለም ከመደበኛ መድኃኒቶች በኋላ የውጤት ማንበቢያ ስቴይን ነበር። በማይክሮስኮፕ ስር ጥገኛ ተሕዋስን ቀለም የሚያስይዝ ስቴይን በአንጀት ውስጥ የሚገድለው መድኃኒት አይደለም። ለTrichomonas ያለው ብቸኛ የእንስሳት ጥናት እንደገና photodynamic ነው፦ በተያዙ አይጦች ውስጥ በሴት ብልት የተሰጠ ቀለም ከብርሃን ጋር (Fonseca እና ባልደረቦቹ፣ 2019)፣ በአፍ የሚወሰድ ማጽዳት አይደለም።

ንጽጽሩ

ይህን መልስ ምን ሊቀይረው ይችላል

ክፍተቶቹ በግልጽ ሊጠቀሱ ይችላሉ። እስከ ሴፕቴምበር 2026 ድረስ ለወባ ካልሆነ ማንኛውም ጥገኛ ተሕዋስ ሜቲሊን ብሉን የሚመለከት በሰዎች ላይ የተመዘገበ ጣልቃ-ገብ ሙከራ አልተገኘም፣ ስለዚህ የመጀመሪያው የጎደለው ነገር ከPlasmodium ውጭ ያለ ማንኛውም ቁጥጥር ያለው የሰው ጥናት ነው። ሁለተኛ፣ በላቦራቶሪ ሳህን ውስጥ ለቀናት የቆዩ ኮንሰንትሬሽኖች በፈጣን ማስወገድ ወይም የተሳሳተ የሰውነት ክፍል ምክንያት በእንስሳት ላይ በተደጋጋሚ ወድቀዋል፣ ይህንንም የtrypanosome እና Strongyloides የአይጥ ውድቀቶች ያሳያሉ። ሶስተኛ፣ photodynamic ውጤቶች እንደ ስርዓተ-ሰውነታዊ ማስረጃ መጠቀሳቸው መቆም አለበት፤ ቀለም ከተለካ የብርሃን መጠን ጋር መጠቀም የራሱ የማድረሻ ችግር ያለው አካባቢያዊ ዲስኢንፌክሽን ጽንሰ-ሐሳብ ነው። አራተኛ፣ የአንጀት አባባሎች የጥገኛ ተሕዋስ መለኪያዎችን ይፈልጋሉ፤ ይህም በቁጥጥር ቡድኖች ውስጥ ከሰገራ ወይም ከቲሹ መጥፋትን ማለት ነው፣ ብዙ ንጥረ ነገሮች ባሉባቸው የማጽዳት ፕሮቶኮሎች ወቅት የሚታዩ የምልክት ስሜቶችን አይደለም።

ሁለት የደህንነት እውነታዎች ራስን በራስ ለመሞከር ገደብ ያደርጋሉ። ቀለሙ በglucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency ውስጥ በhemolysis አደጋ ምክንያት የተከለከለ ነው፣ እና በሕፃናት ላይ የተደረጉ አራት የወባ ሙከራዎች የተዋሃደ ትንታኔ ሙሉ ጉድለት ባላቸው ሕፃናት ውስጥ በፀረ-ጥገኛ-ተሕዋስ መጠን 15 mg/kg per day አካባቢ የሂሞግሎቢን ቅነሳ የበለጠ እንደነበር አግኝቷል። እንዲሁም ኃይለኛ እና ሊመለስ የሚችል monoamine oxidase A inhibitor ነው (የserotonin toxicity መነሻ ዘዴ)፣ ይህም በአሁኑ መለያ ላይ እንደ boxed warning ተጠቅሷል፣ እና ሰማያዊ ሽንት አውቶማቲክ የሽንት ምርመራን ሊያደናቅፍ ይችላል። የመጠን፣ የንጽህና እና የመድኃኒት መስተጋብር ጥያቄዎች ሜቲሊን ብሉን ስለመጠቀም ከተግባራዊ መመሪያችን ጋር ይያያዛሉ።

ሜቲሊን ብሉ የፀረ-ጥገኛ-ተሕዋስ ዝናውን በትክክል አግኝቷል፦ በወባ ላይ፣ ትንኞችን እንደ መጨረሻ መለኪያ በተጠቀሙ የዘፈቀደ ሙከራዎች። ከዚያ በላይ ያለው ሁሉ የተዋሰ ስልጣን ነው። በስም ለተጠቀሰ ተሕዋስ ቁጥጥር ያለው የሰው ጥናት ተቃራኒውን እስኪያሳይ ድረስ፣ በማስረጃ ሊደገፍ የሚችለው አቋም ጠባብ ነው፦ በምርምር ላይ ያለ እውነተኛ ስርጭት-ከልካይ ፀረ-ወባ መድኃኒት፣ እና በሌሎች ሁሉ ቦታዎች ደግሞ ከሕያው አስተናጋጅ ጋር ሲገናኝ ውጤቱን እንደሚጠብቅ ማረጋገጫ የሚጠብቅ የላቦራቶሪ ግኝት ነው።