ሜቲሊን ብሉ እና ፕሮጄሪያ፦ ከሕዋሳዊ እርጅና ሞዴል የተገኙ ትምህርቶች

በአንድ ጂን ውስጥ ያለ የአንድ ፊደል ለውጥ ልጆችን በአስፈሪ ፍጥነት እንዲያረጁ ያደርጋል። የፀጉር መርገፍ፣ የመገጣጠሚያዎች መገተር፣ የደም ወሳጅ ሥሮች መጥበብ፣ እና በአሥራዎቹ የዕድሜ ክልል የሚያበቃ የሕይወት ቆይታ። ይህ በሽታ ሃቺንሰን-ጊልፎርድ ፕሮጄሪያ ሲንድሮም ይባላል። ለዓመታትም በዚህ ላይ የሚደረገው ምርምር የተለወጠው ፕሮቲን ጉዳቱን በሚያደርስበት በኒውክሊየስ ላይ ያተኩር ነበር። በ2016 ከሜሪላንድ ዩኒቨርሲቲ የወጣ ጥናት የተለየ ጥያቄ አቀረበ፦ በእነዚህ ሕዋሳት ውስጥ ሚቶኮንድሪያዎች ምን ይመስላሉ? መልሱ ሁለት የሕዋስ ክፍሎችን አገናኘ፤ ከአንድ ምዕተ ዓመት በፊት የታወቀ ሰማያዊ ማቅለሚያም በሁለቱም ላይ ተጽዕኖ አሳደረ።

ጥናቱ በሺዮንግ እና ባልደረቦቹ የተካሄደ ሲሆን፣ በ2016 በኤጂንግ ሴል ታትሟል። ሙሉ በሙሉ በላቦራቶሪ ባደጉ ሕዋሳት ላይ ነው የተሠራው። ከዚህ በታች ያለውን ሁሉ የሚመራው ይህ እውነታ ነው። ግኝቶቹ እውነተኛና የተወሰኑ ናቸው። ከማንኛውም ሕክምና ምን ያህል የራቁ እንደሆኑም እንዲሁ በግልጽ የተወሰነ ነው።

ሞዴሉ፦ አንድ የጂን ለውጥ፣ አንድ ተጣባቂ ፕሮቲን

ፕሮጄሪያ የሚጀምረው በLMNA ጂን 1824ኛ ቦታ ላይ C በT ሲተካ ነው። ይህ ለውጥ አሚኖ አሲድን አይቀይርም። ይልቁንም የተደበቀ የስፕላይሲንግ ቦታን ያነቃል፤ ይህም ከላሚን A ፕሮቲን 50 አሚኖ አሲዶችን ያስወግዳል። ፕሮጄሪን የሚባለው ይህ አጭር የፕሮቲን ውጤት፣ በመደበኛ ሁኔታ ሕዋሱ የፋርኔሲል ማያያዣውን እንዲያስወግድ የሚያስችለውን የመቆረጫ ቦታ ያጣል። ስለዚህ ፕሮጄሪን ፋርኔሲል በቋሚነት ተያይዞበት ይቀራል፤ መደበኛው ላሚን A በዑደት እየተያያዘና እየተለየ በሚገኝበት የኒውክሊየስ ውስጠኛ ሽፋን ላይም ተጣብቆ ይቆያል።

በኒውክሊየስ ላይ የሚያስከትላቸው ውጤቶች በደንብ የተመዘገቡ ሲሆኑ፣ በማይክሮስኮፕም ይታያሉ። ኒውክሊየሶች ለስላሳ ሞላላ ቅርጽ ከመያዝ ይልቅ እብጠቶችንና መሸብሸብን ያሳያሉ። በመደበኛ ሁኔታ በኒውክሊየስ ጠርዝ የሚገኘው፣ በጥቅጥቅ የታሸገና በጂን መግለጽ ረገድ ዝምተኛ የሆነው DNA፣ ሄትሮክሮማቲን፣ ይሳሳል። በሺዎች የሚቆጠሩ ጂኖች የመግለጽ ሁኔታቸውን ይቀይራሉ። የኒውክሊየስ ላሚናን ከግድግዳ ወረቀት ጀርባ እንዳለ የድጋፍ መዋቅር አድርጉት፦ አንድ የመዋቅሩ ክፍል በተሳሳተ ቦታ በብየዳ ሲጣበቅ፣ ግድግዳው ወደ ውጭ ይገፋል፣ የወረቀቱም ንድፍ በክፍሉ በሙሉ ይዛባል።

ጥናቱ ከፕሮጄሪያ ታካሚዎች የተወሰዱ የቆዳ ፋይብሮብላስቶችን፣ በዳግም ማሳደግ ዙር ብዛት ከተመጣጠኑ የቁጥጥር ሕዋሳት ጋር ተጠቅሟል። በተጨማሪም መደበኛ ፋይብሮብላስቶች ፕሮጄሪንን በቀጥታ እንዲያመርቱ የተዘጋጀ ሁለተኛ የሕዋስ መስመር ተጠቅሟል። በዚህ መንገድ የተዘጋጁት ሕዋሳት ተመሳሳይ ጉድለቶችን አሳዩ። ይህም መንስኤው የታካሚዎቹ ታሪክ ወይም በላቦራቶሪ ያሳለፉት ጊዜ ሳይሆን ፕሮጄሪን መሆኑን ያመለክታል። የጉድለቱ ክብደት ከመጠኑ ጋር አብሮ ይጨምር ነበር፦ የበለጠ ፕሮጄሪን የሚያመርተው የሕዋስ መስመር በሁሉም ረገድ የከፋ ጉድለት አሳይቷል።

ሚቶኮንድሪያዎቹ ምን ይመስሉ ነበር?

በጤናማ ፋይብሮብላስቶች ውስጥ ሚቶኮንድሪያዎች በኒውክሊየስ ዙሪያ ቅርንጫፎች ያሉት መረብ ይፈጥራሉ፤ በሕዋስ አጽም መንገዶች ላይ የሚንቀሳቀሱ ረጅም ቱቦዎች ናቸው። በፕሮጄሪያ የሕዋስ መስመሮች ውስጥ ያ መረብ ጠፍቶ ነበር። ወደ ቁርጥራጮች የተከፋፈሉ ሚቶኮንድሪያዎች ድርሻ ከፍ ያለ ነበር፣ ብዙዎቹም አብጠው ነበር። የኤሌክትሮን ማይክሮስኮፕ ምርመራም ከባድ ጉዳት ያለባቸው የሕዋስ አካላት በግምት በሁለት እጥፍ መጨመራቸውን አሳይቷል። በጊዜ ልዩነት የተነሱ ምስሎች ከቁጥጥር ሕዋሳት ይልቅ አጭር ርቀት እና በዝግታ እንደሚንቀሳቀሱ አሳዩ።

ተግባራቸውም የቅርጻቸውን ለውጥ ተከተለ። የሚቶኮንድሪያ ሱፐርኦክሳይድ እና የመላው ሕዋስ ኦክሲዳንት መጠኖች ጨመሩ። የሽፋን ኤሌክትሪካዊ ፖቴንሻል መዛባት ያሳዩ ሕዋሳትም በዙ። የATP ምርት ቀነሰ። የተጎዱ ሚቶኮንድሪያዎች ተفاعላዊ የኦክስጅን ዝርያዎችን ስለሚያፈስሱና ያነሰ ኃይል ስለሚያመርቱ፣ እነዚህ ግኝቶች በተናጠል ሲታዩ አስገራሚ አይደሉም። አዲሱ ነገር እንደ መንስኤ የቀረበው ማብራሪያ ነበር። PGC-1alpha እንደ NRF1፣ TFAM፣ እና የመዋሃድና የመከፋፈል ተቆጣጣሪዎች MFN1፣ MFN2፣ OPA1፣ FIS1 እና DRP1 ባሉ ተከታይ አካላት አማካይነት የሚቶኮንድሪያ አፈጣጠርን የሚያንቀሳቅስ የጂን ግልባጭ አጋዥ አነቃቂ ነው። በፕሮጄሪያ ሕዋሳት ውስጥ በmRNA ደረጃ በግምት በስምንት እጥፍ ቀንሶ ነበር፣ የፕሮቲኑም መጠን በተመሳሳይ ቀንሶ ነበር። ፕሮጄሪን ሚቶኮንድሪያዎችን የመፍጠርና የማቆየት ዋና መቆጣጠሪያን እያፈነ እንደሆነ ታየ። ይህ በኒውክሊየስ ላሚና ጉዳት እና በኃይል ሜታቦሊዝም መካከል ያለው ግንኙነት፣ ስለ ሚቶኮንድሪያ ኃይል ምርት የሚሰጠው ሰፊ ማብራሪያ አካል ነው። የዚሁ ሚዛን ኦክሲዳንት ጎን ደግሞ በኦክሲዴቲቭ ጭነት እና ROS ቁጥጥር ላይ ተብራርቷል።

ሜቲሊን ብሉ ምን ቀየረ?

ተመራማሪዎቹ ሕዋሳቱን በ100 nanomolar ሜቲሊን ብሉ፣ ዝቅተኛ ትኩረት ባለው መጠን፣ ለሳምንታት ያለማቋረጥ አጋለጡ። በሕዋስ ማሳደግ አውድ ይህ ረጅምና መለስተኛ ተጋላጭነት ነው፣ አጭር የመድኃኒት ምት አይደለም። ሜቲሊን ብሉ በኦክሲዳይዝድ እና በሪዱስድ ቅርጾች መካከል ይዘዋወራል፣ በሚቶኮንድሪያ ውስጥም ኤሌክትሮኖችን ሊያጓጉዝ ይችላል። ስለዚህ አንድ ኦክሲዳንት ሲያስወግድ እንደሚያልቅ ተራ አንቲኦክሲዳንት ሳይሆን፣ ሚቶኮንድሪያን ኢላማ የሚያደርግ የሬዶክስ ውህድ ተብሎ ይገለጻል።

ሚቶኮንድሪያዎች በመደበኛም ሆነ በፕሮጄሪያ ሕዋሳት ውስጥ ምላሽ ሰጡ። ATP ጨመረ፣ የኦክሲዳንት መጠኖች ቀነሱ፣ ከባድ ጉድለት ያለባቸው ሚቶኮንድሪያዎች ድርሻም ቀነሰ። የPGC-1alpha መግለጽ ከአንዳንድ ተከታይ ኢላማዎቹ ጋር በከፊል ተመለሰ። እስከዚህ ድረስ ያለው ለፕሮጄሪያ ብቻ የተለየ ሳይሆን፣ አጠቃላይ የሚቶኮንድሪያ ድጋፍ ተጽዕኖ ነው።

አስገራሚዎቹ ግን የኒውክሊየስ ውጤቶች ነበሩ፣ እነሱም በበሽታው ለተጎዱት ሕዋሳት ብቻ የተለዩ ነበሩ። በቅርጽ መጠናዊ ትንተና መሠረት፣ በኒውክሊየስ ላይ ያሉ እብጠቶች ቀነሱ። የላሚን A እና C ጠቅላላ መጠኖች ጨመሩ። ከሁሉ የሚያስገርመው የፕሮጄሪን ስርጭት መቀየሩ ነበር፦ ሜቲሊን ብሉ ባልተሰጣቸው የፕሮጄሪያ ሕዋሳት ውስጥ፣ ከፕሮጄሪን በግምት 30 በመቶ ብቻ በሚሟሟው የኒውክሊዮፕላዝም ክፍል ውስጥ ነበር፣ ቀሪው ደግሞ በሽፋኑ ላይ ተያይዞ ነበር። ከተጋላጭነቱ በኋላ የሚሟሟው ድርሻ ወደ 65 በመቶ ገደማ ጨመረ፣ ይህም ከመደበኛ ላሚን ባህሪ ጋር የቀረበ ነው። ፕሮጄሪን ከሽፋኑ ሲለቀቅ፣ ከአጠገቡ ያሉትን ያነሰ ወደ ራሱ ይስባል፤ የላሚን A እና C የሚሟሟ ድርሻዎችም ተመለሱ።

ከዚህ መለቀቅ በኋላ ሁለት የኒውክሊየስ ፊኖታይፖች ተሻሻሉ። በኤሌክትሮን ማይክሮስኮፕ እና ለሄትሮክሮማቲን ፕሮቲን HP1-alpha በሚደረግ ማቅለም የተመረመረው፣ በኒውክሊየስ ዙሪያ ያለው ሄትሮክሮማቲን በሚታይ ሁኔታ ተመለሰ። የRNA ቅደም ተከተል ትንተናም ትራንስክሪፕቶሙ ወደ መደበኛው ሁኔታ እየተመለሰ መሆኑን አሳየ፦ ሜቲሊን ብሉ ያልተሰጣቸው የፕሮጄሪያ ሕዋሳት ከቁጥጥር ሕዋሳት በከ3,200 በላይ ጂኖች ይለዩ ነበር፣ የተሰጣቸው የፕሮጄሪያ ሕዋሳት ግን በ1,670 ጂኖች ገደማ ብቻ ተለዩ። በመደበኛ ሕዋሳት ውስጥ ተመሳሳይ ተጋላጭነት የቀየረው ጥቂት ደርዘን ጂኖችን ብቻ ነበር። ይህም የኒውክሊየስ ተጽዕኖው አጠቃላይ የጂን ግልባጭ መነቃቃት ሳይሆን፣ ከፕሮጄሪን ጋር የተያያዘ መሆኑን ይደግፋል። የሕዋስና የእንስሳት የሙከራ ዝግጅቶች ርዕሶቻቸው ከሚያመለክቱት ይልቅ ጠባብ ጥያቄዎችን እንደሚመልሱ የሚገልጸው መርህ፣ የሜቲሊን ብሉ ምርምርን እንዴት ማንበብ እንደሚቻል በሚለው ጽሑፍ ተብራርቷል።

ይህ ለምን ሕክምና አይደለም?

አራት ውስንነቶች ይህን ጥናት በሚመለከተው ቦታ፣ በላቦራቶሪ ውስጥ፣ ያቆዩታል።

በመጀመሪያ፣ ሁሉም የተከናወነው በሕዋስ ማሳደጊያ ሳህኖች ውስጥ ነው። በላቦራቶሪ የሚያድጉ ፋይብሮብላስቶች የደም አቅርቦት፣ የበሽታ መከላከያ ሥርዓት አውድ፣ የቲሹ አወቃቀር፣ እና አንድ ውህድ በእርግጥ ወደ ኢላማው ይደርስ እንደሆነ የሚወስነው የመላ ሰውነት ፋርማኮሎጂ የላቸውም። በዚህ ጥናት ምንም እንስሳ መድኃኒት አልተሰጠውም፣ ምንም ታካሚም ሕክምና አልተደረገለትም።

ሁለተኛ፣ የፕሮጄሪያ ፋይብሮብላስቶች የአንድ የሕዋስ ዓይነት ሞዴል ናቸው። በሽታው ለሞት የሚያደርሰው በዋናነት በደም ወሳጅ ሥሮች፣ በአጥንትና በስብ ላይ በሚያሳድረው ተጽዕኖ ነው። ጥናቱ ግን ፋይብሮብላስቶችን እና አንድ የለስላሳ ጡንቻ የሙከራ ዝግጅት ብቻ መርምሯል። ሌሎች ቲሹዎች የተለየ ባህሪ ሊያሳዩ ይችላሉ።

ሦስተኛ፣ የኒውክሊየስ መሻሻሉ የተገኘው በሕዋስ ማሳደጊያ ፈሳሽ ውስጥ፣ በnanomolar ደረጃ ለሳምንታት ያለማቋረጥ ከተደረገ ተጋላጭነት ነው። በሳህን ውስጥ ያሉ ትኩረቶች የመድኃኒት መውሰጃ መጠኖች አይደሉም። ጥናቱም በማሳደጊያ ፈሳሽ ውስጥ ያለውን 100 nanomolar ወደ ሰው የአጠቃቀም ሥርዓት የሚቀይር ምንም ነገር አልያዘም። ሜቲሊን ብሉ በሌሎች የሕክምና አውዶች የራሱ የመጠን–ምላሽ ግንኙነትና የደህንነት መገለጫ አለው፤ ይህ ጥናት ግን በቤት ውስጥ ለመጠቀም ምንም መሠረት አይሰጥም። አጠቃላይ የደህንነት አውዱ በሜቲሊን ብሉ ደህንነት እና የጎንዮሽ ጉዳቶች ውስጥ ይገኛል።

አራተኛ፣ ፕሮጄሪያ መደበኛ እርጅና አይደለም። የኒውክሊየስ የድጋፍ መዋቅር በአንድ የተወሰነ መንገድ የሚበላሽበት፣ በአንድ የጂን ለውጥ የሚከሰት አልፎ አልፎ የሚገኝ በሽታ ነው። በላቦራቶሪ ባደጉ ሕዋሳት ውስጥ ያንን የተወሰነ መበላሸት የሚያቃልል ውህድ፣ የጂን ለውጡ በሌለባቸው ሰዎች ስለሚከሰት እርጅና ብዙ አይነግረንም። የሕዋሱ ፊኖታይፕ በኒውክሊየስ እና በሚቶኮንድሪያ መካከል ያለውን የእርስ በርስ ግንኙነት የሚያሳይ መስኮት ነው፣ የረጅም ዕድሜ ውጤት አይደለም።

ስለዚህ ተገቢው ማጠቃለያ በተወሰኑ ሁኔታዎች የተገደበ ነው። በፕሮጄሪያ ፋይብሮብላስቶች ውስጥ ፕሮጄሪን PGC-1alphaን ያፍናል፤ ሚቶኮንድሪያዎችም የተቆራረጡ፣ ዝግተኛ፣ ብዙ ኦክሲዳንት ያላቸውና ኃይል ያነሳቸው ይሆናሉ። ዝቅተኛ ትኩረት ያለው ሜቲሊን ብሉ በሁሉም ሕዋሳት ውስጥ የሚቶኮንድሪያ መለኪያ ውጤቶችን መልሷል። በተጨማሪም በበሽታው በተጎዱ ሕዋሳት ውስጥ ፕሮጄሪንን ከኒውክሊየስ ሽፋን ለቋል፤ ይህም የኒውክሊየስ ቅርጽ፣ ሄትሮክሮማቲን እና የጂን መግለጽ በከፊል እንዲመለሱ አስችሏል። ይህ ድርብ ተጽዕኖ ጥናቱን ማወቅ የሚገባው ያደርገዋል። ሜቲሊን ብሉን ግን ለፕሮጄሪያ ወይም ለእርጅና ሕክምና አያደርገውም።