ሜቲሊን ብሉ እና የፓርኪንሰን በሽታ፦ ቅድመ-ክሊኒካዊ እና ክሊኒካዊ ማስረጃ

ስለ ሜቲሊን ብሉ እና የፓርኪንሰን በሽታ ሲፈልጉ፣ በደካማ መሠረት ላይ የተገነቡ እርግጠኛ የሚመስሉ አባባሎችን ያገኛሉ። እዚህ አንድ የአይጥ ጥናት፣ እዚያ ደግሞ አንድ የሕዋስ ሙከራ፤ እያንዳንዱም ሕክምና ሊገኝ ጥቂት ብቻ እንደቀረው ይቀርባል። እውነታው ግን ከዚህ የበለጠ ውስን እና አስደሳች ነው። በተለይ ፓርኪንሰንን የሚመለከት እውነተኛ የምርምር መዝገብ አለ፤ በአብዛኛው በሚቶኮንድሪያ ጥበቃ ዙሪያ ያተኩራል፣ ነገር ግን በሰው ላይ ከመረጋገጥ ገና በጣም ሩቅ ነው። ይህ ጽሑፍ ያንን መዝገብ ጥናት በጥናት ይዘረዝራል፣ ስለዚህ ምን እንዳለ እና ምን እንደጎደለ በትክክል ማየት ይችላሉ።

ተመራማሪዎች ወደዚህ ውህድ ደጋግመው የሚመለሱበት ምክንያት ግልጽ ነው። በሱብስታንሺያ ኒግራ ውስጥ ያሉ የዶፓሚን ነርቭ ሕዋሳት ከፍተኛ ኃይል ይፈልጋሉ፤ የኮምፕሌክስ I አሠራር መዳከም እና ኦክሲዴቲቭ ጭንቀትም በአብዛኛዎቹ የፓርኪንሰን ሞዴሎች ውስጥ ማዕከላዊ ሚና አላቸው። ሜቲሊን ብሉ በኦክሲዴሽንና ሪዳክሽን መካከል የሚዘዋወር ማቅለሚያ ሲሆን፣ ከNADH ኤሌክትሮኖችን ተቀብሎ ወደ ሳይቶክሮም c ሊያስተላልፍ ይችላል። በዚህም የተጎዳውን ኮምፕሌክስ I በከፊል እያለፈ ኦክሲዴቲቭ ጭንቀትን ያዳክማል። ከዚህ የኤሌክትሮን ማጓጓዣ ጀርባ ያለው የሚቶኮንድሪያ አሠራር ከታች ያሉትን ሁሉንም የፓርኪንሰን ሙከራዎች የሚያገናኝ ሐሳብ ነው። ይህ ማጓጓዣ በሕዋሳት እና በሙሉ ሕያዋን ውስጥ እንዴት እንደሚሠራ መረዳት፣ ማንኛውንም አንድ ውጤት ከመገምገም በፊት ጠቃሚ ነው። ስለ ውህዱ ገና የሚያውቁ አንባቢዎች ሜቲሊን ብሉ በሕዋስ ደረጃ እንዴት እንደሚሠራ በሚያብራራው ጽሑፍ መጀመር አለባቸው። ይህን ምስል በአእምሮዎ ያቆዩ። ተስፋውንም ሆነ ማብራሪያው የማይበቃባቸውን ነጥቦች ለመረዳት ይረዳል።

የስትራይተም ጥበቃ ጥናት

ከፓርኪንሰን ጋር በተዛማጅነት ከተደረጉት ሙከራዎች በአሠራሩ በጣም ግልጽ የሆነው፣ ኮምፕሌክስ Iን የሚጎዳውን መርዝ ሮቴኖን በቀጥታ ወደ አይጥ ስትራይተም አስገብቷል፤ በአካባቢው ሜቲሊን ብሉ በመስጠት ወይም ሳይሰጥ። ሮቴኖን ብቻውን ደራሲዎቹ ከሜታቦሊክ ስትሮክ ጋር ያመሳሰሏቸውን ትላልቅ የጉዳት ቦታዎች ፈጥሯል። አብሮ የተሰጠው ማቅለሚያ የጉዳቱን መጠን በግምት በግማሽ ቀንሷል፣ የሳይቶክሮም ኦክሲዴዝ እንቅስቃሴን ጠብቋል፣ እና በጉዳቱ ዙሪያ የኦክሲዴቲቭ ጭንቀት መጨመርን ከልክሏል። እንዲሁም ሱብስታንሺያ ኒግራን እና ፔዱንኩሎፖንቲን ኒውክሊየስን ጨምሮ ከዚህ ጋር በተገናኙ የእንቅስቃሴ አካባቢዎች ውስጥ ሜታቦሊክ እንቅስቃሴን ጠብቋል፣ በቤዛል ጋንግሊያ ዑደቶች መካከል ተግባራዊ ግንኙነትን አስቀጥሏል፣ እና የስሜትና እንቅስቃሴ አሠራር የግራና ቀኝ ልዩነትን በከፊል ቀንሷል።

ሁለት ገደቦችን ልብ ማለት አስፈላጊ ነው። በመጀመሪያ፣ ማቅለሚያው የተሰጠው ከመርዙ ጋር አብሮ ነው፣ ጉዳት ከተፈጠረ በኋላ አይደለም። ስለዚህ ይህ በላቦራቶሪ ሳህን ውስጥ ከሚደረግ ሙከራ ጋር በሚመሳሰል ሁኔታ የተደረገ መከላከል እንጂ የበሽታ ሕክምና አይደለም። በሁለተኛ ደረጃ፣ ሜቲሊን ብሉ ተለይተው በወጡ ሚቶኮንድሪያዎች ውስጥ የኮምፕሌክስ I እንቅስቃሴን አልመለሰም። ጥበቃው የመጣው በጉዳቱ ዙሪያ ከነበረው ፀረ-ኦክሲዴሽን እና ሜታቦሊክ ድጋፍ እንጂ፣ የተጎዳውን ኮምፕሌክስ ራሱን ከመጠገን አይደለም። ይህ ልዩነት በሁሉም የምርምር ጽሑፎች ውስጥ ይታያል።

የዶፓሚን ጥበቃ ጥናቶች

በመላው አካል ላይ ተጽዕኖ የሚያሳድር የአይጥ ሞዴል፣ ወደ እውነተኛው የፓርኪንሰን በሽታዊ ሂደት የበለጠ ቀርቧል። በትንሽ ፓምፕ የተሰጠ ሮቴኖን በስትራይተም ያለውን ዶፓሚን አሟጥጦ፣ በኒግራ ያሉ የዶፓሚን ነርቭ ሕዋሳትን ገድሏል። በተቃራኒው፣ በዝቅተኛ መጠን አብሮ የተሰጠ ሜቲሊን ብሉ የዶፓሚን መጠንን ከሞላ ጎደል ሙሉ በሙሉ መልሷል፣ የነርቭ ሕዋሳት መጥፋትን፣ የኮምፕሌክስ I-III መገታትን፣ ንቁ የኦክስጅን ዝርያዎችን፣ እና በሮታሮድ፣ በአረማመድ እና በካታሌፕሲ ፈተናዎች የታዩ እክሎችን በከፍተኛ ደረጃ ቀንሷል (PMID 21454572)። ሁለተኛው ሮቴኖንን የተጠቀመ የአይጥ ጥናት፣ ከቆዳ ሥር በመስጠት፣ ከተሰጠው መጠን ጋር የተያያዘ የሊፒድ ፔሮክሲዴሽን፣ የግሊያ ሕዋሳት መብዛት፣ የTNF-alpha እና የካስፔዝ-3 መቀነስ አግኝቷል። ከፍተኛው መጠን የታይሮሲን ሃይድሮክሲሌዝ ቀለም መያዝን በተሻለ ሁኔታ ጠብቋል። በሚቶኮንድሪያ ደረጃ፣ በnanomolar መጠን ያለ ሜቲሊን ብሉ የሚቶኮንድሪያ DNAን ሳይጎዳ ሃይድሮጂን ፔሮክሳይድን ጨምሯል፤ ይህም መጠነኛ ጭንቀት መላመድን የሚያነሳሳ ምልክት ሆኖ ሠርቷል። አስቀድሞ መስጠትም በመካከለኛው አንጎል ታችኛው ክፍል ያሉ ሚቶኮንድሪያዎችን በሮቴኖን ከሚከሰቱ የmtDNA ጉዳቶች ጠብቋል።

የMPTP የአይጥ ጥናቶችም ተመሳሳይ አቅጣጫ ያሳያሉ፣ ነገር ግን የበለጠ ጠንካራ ጥንቃቄ ያስፈልጋቸዋል። አስቀድሞ 20 mg/kg/day መስጠት የኒግሮስትራይታል ነርቭ ሕዋሳትን እና በስትራይተም ያለውን ዶፓሚን ጠብቋል፤ የBDNF ምልክት ማስተላለፍ በዚህ ውስጥ ሚና እንዳለውም ተጠቁሟል (PMID 29882218)። የበለጠ አሳማኝ በሆነ ሁኔታ፣ ለረጅም ጊዜ MPTP/ፕሮቤኔሲድን የተጠቀመ ጥናት በአፍ የሚወሰድ ሜቲሊን ብሉ መስጠት የጀመረው የማሽተት እክል ከታየ በኋላ ብቻ ነው። ይሁንና የማሽተት ችሎታን፣ የእንቅስቃሴ ቅንጅትን እና የዶፓሚን ነርቭ ሕዋሳት በሕይወት መቆየትን አሻሽሏል (PMID 29684508)። በተለይ አስፈላጊው፣ ያ ቡድን ተጠራጣሪዎች የሚጠይቁትን የቁጥጥር ሙከራ ማካሄዱ ነው። ዝቅተኛው መጠን በስትራይተም ያለውን መርዛማ የሜታቦሊዝም ውጤት MPP+ እንዳልቀነሰ አሳይቷል፤ ይህም ከሁሉ ቀላሉን በሙከራው አሠራር የሚፈጠር አሳሳች ውጤት ያስወግዳል። በMPP የተያዙ ዶፓሚን አመንጪ ነርቭ ሕዋሳት ላይ የተደረጉ ጥናቶች ስለ አሠራሩ ተጨማሪ ዝርዝር ይሰጣሉ፦ ከAKT-Nrf2 ፀረ-ኦክሲዴሽን ምልክት ማስተላለፍ ጋር የኮምፕሌክስ I እንቅስቃሴና ATP ተመልሰዋል (PMID 34352280)። በተጨማሪም፣ በረጅም ጊዜ ጭንቀት ሞዴል ውስጥ በNRF2 የሚነሳሳ የፓርኪን ጂን ግልባጭ እና የሚቶኮንድሪያ መፈጠር መመለስ ታይተዋል።

በአንድ ወገን ብቻ ጉዳት የሚፈጥረው የታወቀ የ6-OHDA የአይጥ ሞዴል፣ ከሁሉ መጠነኛውን ውጤት ይሰጣል። ከቀዶ ጥገና በኋላ የተጀመረ በየቀኑ በአፍ የሚሰጥ ሜቲሊን ብሉ፣ በኒግራ ያሉ የዶፓሚን ነርቭ ሕዋሳትን በመጠኑ ጠብቋል፣ አንዳንድ የትኩረት ገጽታዎችንም አሻሽሏል። ነገር ግን የእንቅስቃሴ ወይም የፊት እግር ተግባርን አልመለሰም (PMID 28694175)። መጠነኛ ውጤትም መረጃ ይሰጣል። በሁሉም ሞዴል ሁሉንም እክል የሚያስተካክል ውህድ፣ ብዙውን ጊዜ በእውነቱ ምንም እያስተካከለ አይደለም። እዚህ ግን የጥቅሙ መገለጫ እውነተኛ ባዮሎጂ እንደሚለዋወጥ ይለዋወጣል።

የአልፋ-ሲኑክሊን የምርምር ቅርንጫፍ

ከመርዝ ጥናቶቹ በተለየ፣ በተቀነሰ ኦክሲዴሽን ሁኔታ ያለውን ሜቲልታዮኒኒየም የተጠቀመው ፕሮግራም፣ ውህዱ በአልፋ-ሲኑክሊን መሰባሰብ ሂደት ላይ በቀጥታ ጣልቃ ይገባ እንደሆነ ፈትሿል። የሰው አልፋ-ሲኑክሊን በሚያመነጩ ሕዋሳት ውስጥ፣ ይህ የተቀነሰ ቅርጽ ቀደምት እና ፋይብሪላር ክምችቶችን በ1 micromolar አካባቢ ባለ EC50 አስወግዷል። ለስድስት ሳምንታት በአፍ መስጠትም፣ በጂን ለውጥ በተደረገባቸው አይጦች ውስጥ መደበኛ ያልሆኑ የእንቅስቃሴ ባህሪያትን እያስተካከለ፣ በብዙ የአንጎል ክፍሎች ያለውን በሽታዊ ለውጥ ቀንሷል (PMID 29375308)። በሁለተኛ በጂን ለውጥ በተደረገበት ዝርያ ላይ የተደረገ ተከታይ ጥናት፣ በሲናፕሶች ያለው አልፋ-ሲኑክሊን ወደ ተፈጥሯዊው ዝርያ መጠን እንደተመለሰ እና የግሉታሜት ተቀባዮች እክሎች እንደተስተካከሉ አግኝቷል። ይሁንና አሳማኝ የባህሪ ተጽዕኖዎች አልታዩም (PMID 35709886)።

የውህዱን መቀየር ልብ ይበሉ። እነዚህ ጥናቶች የተጠቀሙት LMTM/HMTMን ነው፤ ይህም ለአልዛይመር ፕሮግራም የተዘጋጀ፣ በተቀነሰ ኦክሲዴሽን ሁኔታ ያለ የተረጋጋ ጨው ነው። እንደ ማቅለሚያ የሚሸጠውን ኦክሲዳይዝድ ክሎራይድ አልተጠቀሙም። በአንዱ ቅርጽ የታየ ውጤታማነት ወደ ሌላው በራሱ አይተላለፍም፤ የአልዛይመር ሙከራዎች መዝገብ ይህን ልዩነት በስፋት ያሳያል።

እያንዳንዱን ውጤት ሁለት ጊዜ ለማንበብ ሦስት ምክንያቶች

በመጀመሪያ፣ ሁሉም ማለት ይቻላል ውህዱን የሚሰጡት ከመርዙ ጋር አብሮ ወይም አስቀድሞ ነው። ማቅለሚያው ከመርዙ በፊት ወይም ከእሱ ጋር በአንድ ጊዜ ይኖራል። ይህ የሚቶኮንድሪያ ድጋፍ ጉዳትን መከላከል ይችል እንደሆነ ይፈትሻል፣ ይህም ተገቢ ሳይንሳዊ ጥናት ነው። ነገር ግን ለዓመታት የቀጠለ የነርቭ ሕዋሳት መጥፋት ያለበት ታካሚ ተጨማሪ ምርት መውሰድ ሲጀምር ያለውን ሁኔታ አይወክልም።

በሁለተኛ ደረጃ፣ ሜቲሊን ብሉ MPTPን የሚያነቃውን ኤንዛይም ራሱን ይገታል። የመርዝ ቅድመ-ቅርጽ የሆነው MPTP፣ MAO-B ወደ MPP+ እስኪቀይረው ድረስ ጉዳት አያደርስም። ሜቲሊን ብሉ ይህን መቀየር በnanomolar ክምችቶች ይገታል። ስለዚህ በMPTP ጥናት የታየ የጥበቃ ውጤት፣ የነርቭ ሕዋሳት ተጠብቀዋል ከማለት ይልቅ መርዙ ከመጀመሪያውም አልነቃም ማለት ሊሆን ይችላል። ከላይ የተጠቀሰው የረጅም ጊዜ ጥናት የMPP+ ቁጥጥር ስላካተተ፣ ይህ ተቃውሞ ውጤቱን አያፈርሰውም። ያንን ቁጥጥር የሌላቸው ጥናቶች ግን ከዚህ ተቃውሞ አያመልጡም።

በሦስተኛ ደረጃ፣ በመርዝ የሚፈጠሩ ጉዳቶች የፓርኪንሰን በሽታ አይደሉም። ሮቴኖን፣ MPTP እና 6-OHDA የዶፓሚን መጥፋትን እና ኦክሲዴቲቭ ጭንቀትን በታማኝነት ይወክላሉ። ነገር ግን በሰው በሽታ ውስጥ ለአሥርተ ዓመታት የሚቀጥለውን መባባስ፣ የሲኑክሊን በሽታዊ ለውጥ መስፋፋትን፣ ወይም የነርቭ ዑደቶች እንደገና መዋቀርን አይወክሉም። በእንስሳት ላይ የታየ ጥበቃ ሙከራዎችን ለማካሄድ ምክንያት ነው እንጂ፣ የሙከራዎቹን ውጤት ቀድሞ የሚያሳይ አይደለም።

የሰው ላይ ማስረጃ፦ እስካሁን የለም

እስከ 2026 ድረስ፣ ለፓርኪንሰን በሽታ ሜቲሊን ብሉን፣ LMTMን ወይም HMTMን የሚመለከት የታተመ በዘፈቀደ ምደባ የተካሄደ ሙከራም ሆነ፣ የተመዘገበ እና በመካሄድ ላይ ያለ ጣልቃ-ገብ ሙከራ የለም። በቅርቡ የተደረገ የሕክምና ግምገማ፣ የታተሙም ሆነ በመካሄድ ላይ ያሉ የፓርኪንሰን ሙከራዎች ብዛት ዜሮ እንደሆነ ዘርዝሯል። የተመዘገቡት የLMTM/HMTM ፕሮግራሞች በአልዛይመር በሽታ እና ባህሪን በሚነካው የፍሮንቶቴምፖራል ዴሜንሺያ ዓይነት ላይ ያተኮሩ ናቸው፤ ውጤቶቻቸውም ወደ ፓርኪንሰን አይተላለፉም። ዛሬ ለፓርኪንሰን ምልክቶች ሜቲሊን ብሉ የሚሸጥ ማንኛውም ሰው፣ ከአይጥና ከሕዋስ ጥናቶች የሰው ላይ ውጤትን እየገመተ ነው። እንዲህ ያለ ግምት፣ ከዚህ ውህድ የበለጠ ተስፋ ሰጪ ይመስሉ በነበሩ አብዛኛዎቹ ነርቭን ለመጠበቅ የታሰቡ እጩ ውህዶች ላይ አልተሳካም።

በተለይ የፓርኪንሰን ታካሚዎችን የሚመለከቱ የደህንነት ነጥቦች

ይህ ክፍል አጠቃላይ የጥንቃቄ ማስጠንቀቂያ አይደለም። የፓርኪንሰን ታካሚዎች በእውነቱ ከሚወስዷቸው መድኃኒቶች ጋር ያሉ መስተጋብሮችን ይመለከታል። የመጀመሪያው የሜቲሊን ብሉ ቅርጽ ኃይለኛ፣ ተመላሽ የMAO-A አጋጅ ሲሆን፣ በከፍተኛ ክምችት MAO-Bንም ይገታል። ራሳጂሊን፣ ሴሌጂሊን እና ሳፊናማይድ የMAO-B አጋጆች ናቸው። የመድኃኒቶቹ መረጃ ከሌሎች የMAO አጋጆች ጋር መጠቀምን ይከለክላል ወይም ስለዚህ ጥምረት ያስጠነቅቃል፤ ምክንያቱም ተደራራቢ መገታት የሴሮቶኒን መርዛማነት እና የደም ግፊት መጨመር ምላሾችን ሊያስከትል ይችላል። በዚህ ዓይነት የመድኃኒት አወሳሰድ ላይ ሜቲሊን ብሉን መጨመር በክሊኒካዊ ደረጃ ጉልህ የሆነ መስተጋብር ነው። የተቀነሱት የLMTM/HMTM ቅርጾች ከዚህ መስተጋብር ነፃ እንደሆኑ የሚያረጋግጥ የፓርኪንሰን መረጃ የለም።

ከሴሮቶኒን ላይ ከሚሠሩ ፀረ-ድብርት መድኃኒቶች ጋር ያለው መስተጋብር በሰው ላይ ተመዝግቧል። ሜቲሊን ብሉ በደም ሥር ከተሰጠ በኋላ የተፈጠሩ የአእምሮ ግራ መጋባት ምላሾችን በተመለከተ ሥርዓታዊ ግምገማ፣ ከ26 ክስተቶች 25ቱ በሴሮቶኒን ላይ የሚሠራ ፀረ-ድብርት መድኃኒት በሚወስዱ ታካሚዎች ላይ ተከስተዋል። በአፍ የሚወሰዱ የሜቲሊን ብሉ ምርቶችም የሴሮቶኒን ሲንድሮም እንዳስከተሉ ሪፖርት ተደርጓል። ድብርት በፓርኪንሰን በሽታ የተለመደ ሲሆን፣ ብዙ ጊዜ በSSRIs ወይም SNRIs ይታከማል። ስለዚህ ይህ የመድኃኒት መጋጨት ከአብዛኛዎቹ የሕዝብ ቡድኖች ይልቅ እዚህ የመከሰት ዕድሉ ከፍተኛ ነው። ሙሉ የደህንነት እና የመስተጋብር ዝርዝሮች እና ሰፊው የክሊኒካዊ ምርምር ሁኔታ እነዚህን አደጋዎች በተገቢው አውድ ለመረዳት ይረዳሉ። ሜቲሊን ብሉን ከፓርኪንሰን ወይም ከፀረ-ድብርት መድኃኒት ጋር ለመውሰድ የሚያስብ ማንኛውም ሰው፣ ማንኛውንም ሙከራ ከመጀመሩ በፊት የሕክምና ባለሙያ ክትትል ያስፈልገዋል፤ ምልክቶች ከታዩ በኋላ አይደለም።

ዋናውን መደምደሚያ በአንድ ዝርዝር ማጠቃለል ይቻላል። የመርዝ እና የሲኑክሊን ሞዴሎች ከመጠን ጋር የተያያዙ እውነተኛ ምላሾችን ያላቸው ወጥ የሚቶኮንድሪያ እና የዶፓሚን ጥበቃዎችን ያሳያሉ፤ የተጠቀሱት ሦስት አሳሳች የሙከራ ሁኔታዎች እያንዳንዱን የMPTP እና አብሮ የመስጠት ውጤት ከገደቦቹ ጋር እንዲመለከቱ ያደርጋሉ፤ የሰው ላይ ውጤታማነት ማስረጃ ግን በዜሮ ሙከራዎች ላይ ይቆማል። ይህ መከታተል የሚገባው የምርምር ፕሮግራም ነው እንጂ፣ መግዛት የሚገባው ሕክምና አይደለም።