Búlúù methylene, tau, àti amyloid: ìdí tí àwọn ọ̀nà ìyọkúrò prótínì fi yàtọ̀

Béèrè ohun tí búlúù methylene ń ṣe sí àwọn prótínì àrùn Alzheimer, ìwọ yóò sì gbọ́ ìdáhùn kan tí a sọ pẹ̀lú ìdánilójú níbi tí ó yẹ kí o ti gbọ́ ìdáhùn mẹ́ta tí ọ̀kọ̀ọ̀kan ní ààlà tirẹ̀. Nínú ọpọ́n ìdánwò, ó ń dí tau lọ́wọ́ láti lẹ̀ mọ́ ara rẹ̀. Nínú àwòṣe eku kan, ó dín amyloid tó lè tú ká kù láìyí tau padà. Nínú òmíràn, ó dín ìṣiṣẹ́ ensáyímù tó ń mú amyloid jáde ní ìbẹ̀rẹ̀ kù. Ọ̀kọ̀ọ̀kan nínú àwọn àbájáde wọ̀nyí jẹ́ òótọ́. Kò sí èyíkéyìí tó sọ gbogbo ìtàn náà, gbogbo wọn kì í sì í ṣẹlẹ̀ nínú ẹranko kan náà ní àkókò kan náà. Àpilẹ̀kọ yìí ya àwọn mẹ́tẹ̀ẹ̀ta sọ́tọ̀ kí a má bàa máa tọ́ka sí àbájáde ìdánwò kan gẹ́gẹ́ bí ẹ̀rí fún òmíràn.

Àwọn òǹkàwé tó fẹ́ àwòrán tó gbòòrò nípa bí búlúù methylene ṣe ń ṣiṣẹ́ nínú sẹ́ẹ̀lì yẹ kí wọ́n bẹ̀rẹ̀ níbẹ̀. Àwọn òǹkàwé tó fẹ́ mọ̀ bóyá èyíkéyìí nínú èyí ran àwọn aláìsàn lọ́wọ́ yẹ kí wọ́n ka àkọsílẹ̀ ìwádìí ilé ìwòsàn nípa àrùn Alzheimer, níbi tí àbájáde ìdánwò lórí ènìyàn yẹ kí ó wà. Kò sí ohun tó tún àkọsílẹ̀ yẹn sọ nínú àpilẹ̀kọ yìí.

Àbájáde tau jẹ́ ti àwọn ìdánwò ìkójọpọ̀

Èyí tó ti pẹ́ jù nínú àwọn ìtàn mẹ́tẹ̀ẹ̀ta wá láti iṣẹ́ ìwádìí tí kò lo sẹ́ẹ̀lì lórí tau, prótínì tó ń dá àwọn ìdì òwú inú sẹ́ẹ̀lì iṣan ọpọlọ sílẹ̀. Nínú ìdánwò ìsopọ̀ tau sí tau, àwọn àjákù tau ń kóra jọ di àwọn òwú méjì tó so pọ̀ tí wọ́n sì yípo bí ajija, àwọn àwọ̀ phenothiazine, títí kan búlúù methylene, sì ń dí ìkójọpọ̀ yẹn lọ́wọ́ ní àwọn ìfojúsùn micromolar kékeré. Iṣẹ́ ìmọ̀ kẹ́míkà ẹ̀dá alààyè tó wá lẹ́yìn náà fún èyí ní àlàyé kẹ́míkà: àwọ̀ náà ń ṣe oxidation sí àwọn ìyókù cysteine lórí tau, èyí tó ń mú kí ìrísí ẹyọ kọ̀ọ̀kan dúró ṣinṣin, tí ó sì ń dènà àwọn òwú kéékèèké tí ìbá dàgbà bí bẹ́ẹ̀ kọ́. Àwọn ìfojúsùn tí a ròyìn pé wọ́n ń dènà ìkójọpọ̀ tau wà ní àárín micromolar oní-nọ́ńbà ẹyọ kan sí àwọn mẹ́wàá díẹ̀, àárín kan tó ṣe pàtàkì fún gbogbo ohun tó tẹ̀ lé.

Ṣàkíyèsí irú ẹ̀sùn tí èyí jẹ́. Kò sọ ohunkóhun nípa ìmújáde tau, fífi ẹgbẹ́ fosifeti kún tau nínú ọpọlọ alààyè, tàbí ìyọkúrò tau. Ó sọ pé lábẹ́ àwọn ipò tí a ṣàlàyé nínú ọpọ́n ìdánwò, àwọ̀ tí a ti ṣe oxidation sí ń dènà tau láti tò lé ara rẹ̀. Èyí jẹ́ àbájáde tó péye, tó ní ààlà, tó sì wúlò. Ìṣòro bẹ̀rẹ̀ nígbà tí a bá fẹ̀ ẹ́ sí gbólóhùn gbogbogbò pé búlúù methylene ń mú àwọn ìyípadà tau tó ní í ṣe pẹ̀lú àrùn kúrò, nítorí dátà láti inú ẹranko kò fara mọ́ ìtumọ̀ yẹn.

Àbájáde proteasome jẹ́ ti àwọn eku 3xTg-AD, ó sì ya amyloid sọ́tọ̀ kúrò lára tau

Ìdánwò tó fi ìyàtọ̀ tó ṣe kedere jù láàárín àwọn ohun tí a wọn hàn ni ìwádìí oúnjẹ ọlọ́sẹ̀ 16 nínú àwọn eku tó ní ìyípadà àbùdá Alzheimer mẹ́ta. Àwọn ẹranko náà jẹ oúnjẹ tí ó ní búlúù methylene nínú láti ìgbà tí wọ́n pé oṣù mẹ́fà, àwọn olùṣèwádìí sì wọn ohun mẹ́ta lẹ́ẹ̀kan náà: proteasome, ìwọ̀n amyloid, àti tau.

Proteasome yí padà. Ìṣiṣẹ́ tó dà bí ti chymotrypsin pọ̀ sí i ní nǹkan bí ìdá mẹ́rin kan, ìṣiṣẹ́ tó dà bí ti trypsin sì pọ̀ sí i ní nǹkan bí ìdajì, nígbà tí ìṣiṣẹ́ ìmúyára ìhùwà kẹ́míkà kẹta kò yí padà lọ́nà tó ṣe pàtàkì ní ìṣirò. Amyloid-beta 40 àti 42 tó lè tú ká kọ̀ọ̀kan dín kù ní nǹkan bí ìdá mẹ́rin kan. Àwọn òǹkọ̀wé túmọ̀ èyí sí ìyọkúrò tó pọ̀ sí i dípò ìmújáde tó dín kù, nítorí prótínì ìṣáájú àti àwọn àjákù tó wá láti ìṣiṣẹ́ rẹ̀ kò yí padà, kíkọ́ àti ìrántí sì dára sí i nínú ìdánwò àyẹ̀wò nínú ọ̀nà dídíjú inú omi.

Lẹ́yìn náà, àwọn ohun tí kò yí padà. Amyloid tí kò lè tú ká kò yí padà. Ìfihàn àwọn àkójọpọ̀ amyloid pẹ̀lú àwọ̀ kò yí padà. Àpapọ̀ tau ènìyàn àti tau tí a fi ẹgbẹ́ fosifeti kún ní threonine 181 kò yí padà, bẹ́ẹ̀ ni wíwà tau ní ibi tí kò tọ́ kò yí padà. Àwọn ìwọ̀n mitochondria kò yí padà pẹ̀lú: kò sí ipa tó ṣe pàtàkì ní ìṣirò lórí ìṣiṣẹ́ cytochrome-c oxidase, lórí prótínì oxidase, tàbí lórí ATP. Nítorí náà, nínú àwòṣe yìí, pẹ̀lú ètò lílo yìí, búlúù methylene mú méjì nínú àwọn ìṣiṣẹ́ proteasome mẹ́ta pọ̀ sí i, ó dín amyloid tó lè tú ká kù, ó mú ìwọ̀n ìhùwàsí kan padà sí rere, ó sì fi àwọn ìwọ̀n tau, amyloid tí kò lè tú ká, àti àwọn ìwọ̀n mitochondria tí a dán wò sílẹ̀ bí wọ́n ṣe wà.

Àkíyèsí ìṣọ́ra kan mú kókó náà ṣe kedere sí i dípò kí ó sọ ọ́ di aláìlágbára. Àwọn eku wọ̀nyí kò tíì ní àkójọpọ̀ tau ní ọjọ́ orí tí a fi dán wọn wò, nítorí náà ìdánwò náà kò lè fi hàn pé búlúù methylene kò ṣiṣẹ́ lórí àwọn ìdì tau. Ó fi hàn pé amyloid tó lè tú ká lè dín kù nígbà tí àwọn ìwọ̀n tau tí a wọn kò yí padà, èyí sì ni irú àbájáde pé prótínì kan yí padà ṣùgbọ́n òmíràn kò yí padà tí kókó yìí nílò gan-an. Bí o bá wá síbí pẹ̀lú ìgbàgbọ́ pé mímú proteasome ṣiṣẹ́ sí i pẹ̀lú búlúù methylene ń mú àwọn prótínì méjèèjì tó jẹ́ àmì pàtàkì àrùn náà kúrò papọ̀, ìwádìí yìí ni àtúnṣe ìgbàgbọ́ yẹn.

Àbájáde ìmújáde amyloid jẹ́ ti àwọn eku PSAPP àgbà, ó sì tako ọ̀nà ìṣiṣẹ́ ti ìwádìí tó ṣáájú

Ẹgbẹ́ ọ̀tọ̀, àwòṣe ọ̀tọ̀, àti àlàyé òdì kejì nípa ohun tó ń ṣẹlẹ̀ ní ìbẹ̀rẹ̀. Nínú ìwádìí oṣù mẹ́ta tí a fi ń lo túùbù láti fún àwọn eku PSAPP ọlọ́jọ́ orí oṣù 15 ní ohun náà sínú ikùn, ìwọ̀n 3 mg/kg tí a ń fún wọn ní ẹnu lójoojúmọ́ dín iye àkójọpọ̀ amyloid kù ní onírúurú agbègbè ọpọlọ ní nǹkan bí ìdá mẹ́ta kan sí ìdajì, ó sì dín àwọn ìpín amyloid mélòó kan kù, títí kan àwọn oligomer tí a wọn pẹ̀lú ìdánwò tí a ṣe pàtó fún wọn. Ṣùgbọ́n níbí, ọ̀nà ìṣiṣẹ́ tí a dábàá jẹ́ ìmújáde tó dín kù, kì í ṣe ìyọkúrò tó yára sí i: prótínì BACE1 nínú ọpọlọ dín kù, C99 tí ó ń mú jáde dín kù, ṣùgbọ́n RNA oníṣẹ́ kò dín kù, èyí tó tọ́ka sí ipa ní ìpele prótínì dípò dídín ìfihàn iṣẹ́ àbùdá kù.

Iṣẹ́ ìwádìí sẹ́ẹ̀lì tún fún àlàyé náà lókun. Nínú ìdánwò tí kò lo sẹ́ẹ̀lì pẹ̀lú ensáyímù tí a ṣe nípasẹ̀ ìdàpọ̀ àbùdá, búlúù methylene dènà BACE1 ní tààrà, àti nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì ẹyin hamster tó ń mú prótínì ìṣáájú amyloid ènìyàn jáde, amyloid 40 àti 42 tí wọ́n tú síta dín kù ní ìfojúsùn tó lọ sílẹ̀ tó 1.56 micromolar, nígbà tí prótínì ìṣáájú fúnra rẹ̀ kò yí padà. Fi èyí wé ìwádìí tó ṣáájú, níbi tí àwọn àjákù láti ìṣiṣẹ́ prótínì ìṣáájú kò yí padà, tí a sì ka ìyọkúrò sí ohun tó fa àbájáde náà. Àwọn méjèèjì kò lè ṣàlàyé ọ̀nà ìṣiṣẹ́ gbogbogbò kan náà, nítorí àwọn àwòṣe, ọjọ́ orí, ìwọ̀n tí a lò, ọ̀nà fífúnni, àti gígùn àkókò yàtọ̀. Èyí ni kókó náà. Ipa búlúù methylene lórí amyloid ń gba ọ̀nà ìmújáde nínú ètò ìdánwò kan àti ọ̀nà ìyọkúrò nínú òmíràn, títọ́ka sí èyíkéyìí láìsọ ètò ìdánwò rẹ̀ sì ń ṣi ènìyàn lọ́nà.

Ìhùwà kẹ́míkà kan, ọ̀pọ̀ ibi ìfojúsùn: àsopọ̀ oxidation cysteine

Ọ̀nà ìwádìí kẹta ṣàlàyé bí ìhùwà kẹ́míkà redox kan ṣoṣo ṣe lè fara hàn nínú àwọn ìtàn prótínì tí kò ní ìbáṣepọ̀. Nínú ìwádìí ìmọ̀ kẹ́míkà ẹ̀dá alààyè nípa dídènà caspase, búlúù methylene mú caspase-6 dáwọ́ ìṣiṣẹ́ dúró nípa ṣíṣe oxidation sí cysteine rẹ̀ tó ń mú ìhùwà kẹ́míkà yára, tí ó sì sọ ọ́ di ásíìdì sulfenic; a fìdí èyí múlẹ̀ pẹ̀lú ìtúpalẹ̀ mass spectrometry, ìfojúsùn tó mú ìdajì ipa tó pọ̀ jù lọ sì sún mọ́ 10.6 micromolar. A dènà caspase-3 ní ìfojúsùn tó jọ èyí. Àwọn òǹkọ̀wé so èyí mọ́ àwọn ìwádìí tau ní kedere: ìhùwà kẹ́míkà kan náà tó ń ṣe oxidation sí cysteine, tí a dábàá pé ó ń jẹ́ kí tau dúró gẹ́gẹ́ bí ẹyọ kọ̀ọ̀kan, lè mú ensáyímù cysteine tó ń fọ prótínì dáwọ́ ìṣiṣẹ́ dúró, àwọn ìfojúsùn tí wọ́n ní ipa sì bá ara wọn mu.

Èyí lẹ́wà, ó sì tún jẹ́ ìkìlọ̀. Mólékúlù tó ń kópa nínú redox, tí ó sì ń ṣe oxidation sí àwọn cysteine tí ó fara hàn, yóò ní ju ibi ìfojúsùn kan lọ ní ìfojúsùn èyíkéyìí tí ó ti ń ṣiṣẹ́. Ìtàn tútú àkójọpọ̀ tau ká, ìtàn caspase, àti bóyá àwọn mìíràn, ní ìṣe kẹ́míkà kan náà ṣùgbọ́n ohun tí ìṣe náà ń ṣiṣẹ́ lé lórí yàtọ̀. Ìṣe tí wọ́n jọ ní yẹn kò jẹ́ kí àwọn àbájáde náà ṣeé fi rọ́pò ara wọn. Ó túmọ̀ sí pé ìwọ̀n tí a lò àti àyíká ìdánwò ló ń pinnu ibi ìfojúsùn tó ṣe pàtàkì, àti pé fífúnni ní ìwọ̀n ohun náà fún àkókò gígùn láti ṣiṣẹ́ lórí ìlànà kan tó gbára lé cysteine lè kan àwọn mìíràn, ohun tí àwọn òǹkọ̀wé ìwádìí caspase sọ ní tààrà. Àwọn ìbéèrè tó jọmọ́ bí ìhùwà kẹ́míkà redox ti búlúù methylene ṣe ń yan àwọn ibi ìfojúsùn rẹ̀, ohun tí mímú proteasome ṣiṣẹ́ sí i túmọ̀ sí fún àwọn prótínì mìíràn tó kóra jọ, àti bóyá lílo fún àkókò gígùn ń yí àkójọpọ̀ àwọn ibi ìfojúsùn padà kọ̀ọ̀kan yẹ fún àlàyé tirẹ̀.

Ọ̀nà ìṣiṣẹ́ gẹ́gẹ́ bí ohun tí a wọn: àbájáde wo ni ó jẹ́ ti àwòṣe wo

Ka tábìlì náà ní ìlà kọ̀ọ̀kan, ẹ̀kọ́ rẹ̀ sì ṣe kedere. Kò sí ìlà kan ṣoṣo tí ó yí padà nínú gbogbo àwọn ọ̀wọ̀n. Àbájáde ìmújáde amyloid tó lágbára jù lọ wá láti ìwádìí tí kò dán proteasome wò rárá. Àbájáde proteasome tó lágbára jù lọ wá láti ìwádìí níbi tí ìṣiṣẹ́ prótínì ìṣáájú kò yí padà rárá. Àbájáde tau wà ní pàtàkì nínú àwọn ọpọ́n ìdánwò àti nínú ìhùwà kẹ́míkà tí ó tún kan àwọn ensáyímù tí kì í ṣe ibi ìfojúsùn tí a fẹ́. Ẹnikẹ́ni tó bá da àwọn ọ̀wọ̀n wọ̀nyí pọ̀ sí ẹ̀sùn kan, pé búlúù methylene ń mú àwọn prótínì tó ní í ṣe pẹ̀lú àrùn kúrò gẹ́gẹ́ bí ẹgbẹ́ kan, ń kọ àtúnyẹ̀wò ìdánwò tí a kò ṣe rí.

Ìṣọ́ra yẹn tún kan àwọn aláìsàn. Bóyá àwọn ọ̀nà ìṣiṣẹ́ wọ̀nyí jọ ń mú àǹfààní wá fún aláìsàn jẹ́ ìbéèrè ọ̀tọ̀ tó ní àwọn ìdánwò tirẹ̀ àti àwọn ìpinnu tirẹ̀, a sì dá a lóhùn lábẹ́ ẹ̀rí ìwádìí ilé ìwòsàn nípa Alzheimer dípò níbí.