אַרטיקל
מעטילען־בלוי און פּראָגעריע: לעקציעס פֿון אַ צעלולערן עלטערונגס־מאָדעל
אַ ענדערונג פֿון איין אות אין איין גענ מאַכט אַז קינדער ווערן עלטער מיט אַ שרעקלעכער גיכקייט. האָר־אויספֿאַל, שטײַפֿע געלענקען, פֿאַרענגטע אַרטעריעס, און אַן דערוואַרטע לעבנסדויער ביז די צענערלינג־יאָרן. די קראַנקייט הייסט האַטשינסאָן־גילפֿאָרד־פּראָגעריע־סינדראָם, און במשך פֿון יאָרן האָט איר פֿאָרשונג זיך קאָנצענטרירט אויפֿן צעל־קערן, וווּ דער מוטירטער פּראָטעין ריכט אָן שאָדן. אַ שטודיע פֿון 2016 בײַם אוניווערסיטעט פֿון מערילאַנד האָט געשטעלט אַן אַנדער פֿראַגע: ווי זעען אויס די מיטאָכאָנדריעס אין די דאָזיקע צעלן? דער ענטפֿער האָט פֿאַרבונדן צוויי אָפּטיילן פֿון דער צעל, און אַ בלויער פֿאַרבשטאָף פֿון איבער אַ יאָרהונדערט האָט באַווירקט ביידע.
די שטודיע איז פֿון Xiong און קאָלעגן, פֿאַרעפֿנטלעכט אין Aging Cell אין 2016. זי האָט זיך באַשעפֿטיקט אויסשליסלעך מיט קולטיווירטע צעלן. דער פֿאַקט באַשטימט דעם ראַם פֿון אַלץ וואָס פֿאָלגט. די געפֿינסן זענען ממשותדיק און ספּעציפֿיש. זייער ווײַטקייט פֿון וועלכער עס זאָל נישט זײַן באַהאַנדלונג איז פּונקט אַזוי קלאָר באַגרענעצט.
דער מאָדעל: איין מוטאַציע, איין קלעפּיקער פּראָטעין
פּראָגעריע הייבט זיך אָן מיט אַ פֿאַרבײַט פֿון C אויף T בײַ פּאָזיציע 1824 אינעם LMNA־גענ. די ענדערונג ענדערט נישט קיין אַמינאָזײַער. זי אַקטיווירט אַ באַהאַלטענעם ספּלײַסינג־אָרט, וואָס נעמט אַרויס 50 אַמינאָזײַערן פֿונעם לאַמין A־פּראָטעין. דער פֿאַרקירצטער פּראָדוקט, גערופֿן פּראָגערין, פֿאַרלירט דעם שפּאַלט־אָרט וואָס וואָלט נאָרמאַלערווײַז דערמעגלעכט דער צעל אַראָפּצונעמען זײַן פֿאַרנעזיל־אַנקער. דערפֿאַר בלײַבט פּראָגערין שטענדיק פֿאַרנעזילירט און צוגעקלעפּט צו דער אינערלעכער קערן־מעמבראַן, וווּ נאָרמאַלער לאַמין A וואָלט זיך צוגעבונדן און ווידער אָפּגעבונדן.
די פֿאָלגן אינעם קערן זענען גוט דאָקומענטירט און זעעוודיק אונטער אַ מיקראָסקאָפּ. קערנען אַנטוויקלען אויסבויגונגען און קנייטשן אַנשטאָט צו האַלטן אַ גלאַטע אָוואַלע פֿאָרעם. העטעראָכראָמאַטין, דער געדיכט פֿאַרפּאַקטער, גענעטיש שטילער DNA וואָס ליגט נאָרמאַלערווײַז לענגאויס דעם קערן־ראַנד, ווערט דינער. טויזנטער גענעס ענדערן זייער אויסדרוק. שטעלט זיך פֿאָר די קערן־לאַמינע ווי אַ געריסט הינטער טאַפּעטן: ווען איין שטיק געריסט ווערט צוגעשווייסט אין אַ פֿאַלשער פּאָזיציע, בייגט זיך די וואַנט אַרויס און דער טאַפּעטן־מוסטער ווערט פֿאַרקרימט איבערן גאַנצן צימער.
די שטודיע האָט גענוצט הויט־פֿיבראָבלאַסטן פֿון פּראָגעריע־פּאַציענטן צוזאַמען מיט קאָנטראָל־צעלן וואָס האָבן דורכגעמאַכט די זעלבע צאָל קולטור־פּאַסאַזשן, ווי אויך אַ צווייטע צעל־ליניע, אינזשענירט אַזוי אַז נאָרמאַלע פֿיבראָבלאַסטן זאָלן גלײַך פּראָדוצירן פּראָגערין. די אינזשענירטע צעלן האָבן אַנטוויקלט די זעלבע דעפֿעקטן, וואָס ווײַזט אויף פּראָגערין ווי די סיבה, נישט אויף דער פֿאָרגעשיכטע פֿון די פּאַציענטן אָדער אויף דער צײַט אין קולטור. די שטרענגקייט האָט נאָכגעפֿאָלגט דער דאָזע: די ליניע מיט אַ העכערן פּראָגערין־אויסדרוק האָט דורכויס געוויזן ערגערע דעפֿעקטן.
ווי די מיטאָכאָנדריעס האָבן אויסגעזען
מיטאָכאָנדריעס אין געזונטע פֿיבראָבלאַסטן פֿאָרמירן אַ פֿאַרצווייגט נעץ אַרום דעם קערן, מיט לאַנגע רערלעך וואָס באַוועגן זיך לענגאויס ציטאָסקעלעט־וועגן. אין די פּראָגעריע־ליניעס איז דאָס נעץ פֿאַרשוווּנדן. אַ גרעסערער חלק פֿון די מיטאָכאָנדריעס איז געווען צעטיילט אין פֿראַגמענטן, אַ סך זענען געווען געשוואָלן, און עלעקטראָנען־מיקראָסקאָפּיע האָט געוויזן אַן אומגעפֿער צווייפֿאַכן צוגאַנג אין שווער געשעדיקטע אָרגאַנעלן. צײַט־סעריע־בילדער האָבן געוויזן אַז זיי האָבן זיך באַוועגט אויף קירצערע דיסטאַנצן און מיט נידעריקערע גיכקייטן ווי די קאָנטראָלן.
די פֿונקציע האָט אָפּגעשפּיגלט די פֿאָרעם. מיטאָכאָנדריאַלע סופּעראָקסיד־שטאַפּלען און אָקסידאַנט־שטאַפּלען אין דער גאַנצער צעל זענען געשטיגן. מער צעלן האָבן געוויזן אַ געשטערטן מעמבראַן־פּאָטענציאַל. די ATP־פּראָדוקציע איז געפֿאַלן. באַזונדער באַטראַכט איז גאָרנישט דערפֿון חידושדיק, ווײַל געשעדיקטע מיטאָכאָנדריעס לאָזן אַרויס רעאַקטיווע זויערשטאָף־מינים און פּראָדוצירן ווייניקער ענערגיע. דאָס נײַע איז געווען די פֿאָרגעלייגטע סיבה. PGC-1alpha, דער טראַנסקריפּציע־קאָאַקטיוואַטאָר וואָס טרײַבט אָן מיטאָכאָנדריאַלע ביאָגענעסע דורך נאָכפֿאָלגנדיקע פֿאַקטאָרן ווי NRF1, TFAM, און די רעגולאַטאָרן פֿון צונויפֿשמעלצונג און צעטיילונג MFN1, MFN2, OPA1, FIS1 און DRP1, איז געווען אונטערדריקט בערך אַכטפֿאַך אויפֿן mRNA־ניוואָ אין פּראָגעריע־צעלן, מיט אַ פּאַסיקן פֿאַרלוסט פֿון פּראָטעין. עס האָט אויסגעזען ווי פּראָגערין דריקט אַראָפּ דעם הויפּט־שאַלטער פֿאַרן שאַפֿן און אויפֿהאַלטן מיטאָכאָנדריעס. די פֿאַרבינדונג צווישן שאָדן צו דער קערן־לאַמינע און ענערגיע־מעטאַבאָליזם איז אַ טייל פֿון דער ברייטערער באַשרײַבונג פֿון מיטאָכאָנדריאַלע ענערגיע־פּראָדוקציע, און די אָקסידאַנט־זײַט פֿון דעם זעלבן באַלאַנס ווערט באַהאַנדלט בײַ אָקסידאַטיוון סטרעס און ROS־קאָנטראָל.
וואָס מעטילען־בלוי האָט געענדערט
די פֿאָרשער האָבן באַהאַנדלט צעלן מיט 100 נאַנאָמאָלאַר מעטילען־בלוי, אַ נידעריקע קאָנצענטראַציע, כּסדר במשך פֿון וואָכן. אין טערמינען פֿון צעל־קולטור איז דאָס אַ לאַנגע, מילדע אויסשטעלונג, נישט אַ קורצער מעדיקאַמענט־פּולס. מעטילען־בלוי גייט ציקליש צווישן אָקסידירטע און רעדוצירטע פֿאָרמען און קען טראָגן עלעקטראָנען אינעווייניק אין מיטאָכאָנדריעס. דערפֿאַר ווערט עס באַשריבן ווי אַ רעדאָקס־פֿאַרבינדונג וואָס ווירקט אויף מיטאָכאָנדריעס, נישט ווי אַ געוויינטלעכער אַנטיאָקסידאַנט וואָס ווערט פֿאַרברויכט ווען ער נייטראַליזירט איין אָקסידאַנט.
מיטאָכאָנדריעס האָבן רעאַגירט סײַ אין נאָרמאַלע סײַ אין פּראָגעריע־צעלן. ATP איז געשטיגן, אָקסידאַנט־שטאַפּלען זענען געפֿאַלן, און דער חלק פֿון מיטאָכאָנדריעס מיט שווערע דעפֿעקטן איז קלענער געוואָרן. דער PGC-1alpha־אויסדרוק האָט זיך טיילווײַז צוריקגעשטעלט, צוזאַמען מיט טייל פֿון זײַנע נאָכפֿאָלגנדיקע צילן. ביז אַהער איז דאָס אַן אַלגעמיינער מיטאָכאָנדריאַלער שטיצע־עפֿעקט, נישט ספּעציפֿיש פֿאַר פּראָגעריע.
די קערן־רעזולטאַטן זענען געווען דער חידוש, און זיי זענען געווען ספּעציפֿיש פֿאַר די קראַנקע צעלן. קערן־אויסבויגונגען האָבן זיך פֿאַרמינערט לויט אַ קוואַנטיטאַטיווער פֿאָרעם־אַנאַליז. די גאַנץ־מענגען פֿון לאַמינען A און C זענען געשטיגן. דאָס מערסטע אויפֿפֿאַלנדיקע איז געווען אַז פּראָגערין האָט זיך נײַ פֿאַרטיילט: אין אומבאַהאַנדלטע פּראָגעריע־צעלן האָבן בלויז בערך 30 פּראָצענט פֿונעם פּראָגערין זיך געפֿונען אין דער לעזלעכער נוקלעאָפּלאַזמישער פֿראַקציע, בשעת דער רעשט איז געווען פֿאַראַנקערט בײַ דער מעמבראַן. נאָך דער באַהאַנדלונג איז דער לעזלעכער חלק געשטיגן צו בערך 65 פּראָצענט, נאָענט צום נאָרמאַלן אויפֿפֿיר פֿון לאַמין. ווען פּראָגערין ווערט באַפֿרײַט פֿון דער מעמבראַן, שלעפּט ער מיט זיך ווייניקער פֿון זײַנע שכנים, און די לעזלעכע פֿראַקציעס פֿון לאַמינען A און C האָבן זיך אויך צוריקגעשטעלט.
ווי אַ נאָכפֿאָלג פֿון דער באַפֿרײַונג האָבן זיך צוויי קערן־פֿענאָטיפּן פֿאַרבעסערט. העטעראָכראָמאַטין אַרום דעם קערן, אויסגעפֿאָרשט דורך עלעקטראָנען־מיקראָסקאָפּיע און דורך פֿאַרבן פֿאַרן העטעראָכראָמאַטין־פּראָטעין HP1-alpha, איז זעעוודיק צוריקגעשטעלט געוואָרן. און RNA־סעקווענצירן האָט געוויזן אַז דער טראַנסקריפּטאָם רוקט זיך צוריק צו אַ נאָרמאַלן צושטאַנד: אומבאַהאַנדלטע פּראָגעריע־צעלן האָבן זיך אונטערשיידן פֿון קאָנטראָלן בײַ איבער 3,200 גענעס, בשעת באַהאַנדלטע פּראָגעריע־צעלן האָבן זיך אונטערשיידן בײַ בערך 1,670. אין נאָרמאַלע צעלן האָט די זעלבע באַהאַנדלונג געענדערט בלויז עטלעכע צענדליק גענעס, וואָס שטיצט די מסקנא אַז דער קערן־עפֿעקט איז פֿאַרבונדן מיט פּראָגערין, אַנשטאָט צו זײַן אַן אַלגעמיינער טראַנסקריפּציע־שטויס. דער פּרינציפּ אַז צעל־ און חיה־מאָדעלן ענטפֿערן אויף שמעלערע פֿראַגעס ווי זייערע קעפּלעך לאָזן מיינען ווערט דערקלערט אין ווי צו לייענען פֿאָרשונג וועגן מעטילען־בלוי.
פֿאַר וואָס דאָס איז נישט קיין באַהאַנדלונג
פֿיר באַגרענעצונגען האַלטן די שטודיע דאָרט וווּ זי געהערט: אינעם לאַבאָראַטאָריע.
ערשטנס, אַלץ איז פֿאָרגעקומען אין קולטור־שיסלען. פֿיבראָבלאַסטן אין קולטור האָבן נישט קיין בלוט־צופֿור, אימונאָלאָגישן קאָנטעקסט, געוועב־אַרכיטעקטור, אָדער די פֿאַרמאַקאָלאָגיע פֿונעם גאַנצן קערפּער וואָס באַשטימט צי אַ פֿאַרבינדונג דערגרייכט בכלל אַ ציל. אין דער אַרבעט האָט קיין חיה נישט באַקומען קיין דאָזע, און קיין פּאַציענט איז נישט באַהאַנדלט געוואָרן.
צווייטנס, פּראָגעריע־פֿיבראָבלאַסטן זענען אַ מאָדעל פֿון איין צעל־טיפּ. די קראַנקייט פֿירט צום טויט דער עיקר דורך שעדיקן אַרטעריעס, ביינער און פֿעט־געוועב, און די שטודיע האָט אונטערזוכט בלויז פֿיבראָבלאַסטן און איין גלאַטמוסקל־פּרעפּאַראַט. אַנדערע געוועבן קענען זיך אויפֿפֿירן אַנדערש.
דריטנס, די קערן־פֿאַרבעסערונג איז געקומען פֿון וואָכן לאַנגער כּסדרדיקער נאַנאָמאָלאַרער אויסשטעלונג אין קולטור־מעדיע. קאָנצענטראַציעס אין אַ שיסל זענען נישט קיין דאָזעס, און גאָרנישט אין דער אַרבעט רעכנט איבער 100 נאַנאָמאָלאַר אין מעדיע אין אַ באַהאַנדלונגס־רעזשים פֿאַר אַ מענטש. מעטילען־בלוי האָט זײַן אייגענעם דאָזע־רעאַקציע־פֿאַרהעלטעניש און זיכערקייטס־פּראָפֿיל אין אַנדערע געביטן פֿון מעדיצין, און די שטודיע גיט נישט קיין יסוד פֿאַר היימישן באַנוץ. דער אַלגעמיינער זיכערקייטס־קאָנטעקסט געהערט צו מעטילען־בלוי: זיכערקייט און זײַטיקע ווירקונגען.
פֿערטנס, פּראָגעריע איז נישט קיין נאָרמאַלע עלטערונג. זי איז אַ זעלטענע קראַנקייט פֿון איין מוטאַציע, בײַ וועלכער דער קערן־געריסט ווערט געשעדיקט אויף אַ באַזונדערן אופֿן. אַ פֿאַרבינדונג וואָס פֿאַרמינערט יענעם ספּעציפֿישן שאָדן אין קולטיווירטע צעלן זאָגט ווייניק וועגן עלטערונג בײַ מענטשן אָן דער מוטאַציע. דער צעל־פֿענאָטיפּ איז אַ פֿענצטער אין דער קעגנזײַטיקער קאָמוניקאַציע צווישן קערן און מיטאָכאָנדריעס, נישט אַ רעזולטאַט וועגן לאַנגלעביקייט.
דערפֿאַר דאַרף אַ ריכטיקער סיכום זײַן באַדינגט. אין פּראָגעריע־פֿיבראָבלאַסטן אונטערדריקט פּראָגערין PGC-1alpha און לאָזט די מיטאָכאָנדריעס פֿראַגמענטירט, פּאַמעלעך, רײַך אין אָקסידאַנטן און אָרעם אין ענערגיע. מעטילען־בלוי אין אַ נידעריקער קאָנצענטראַציע האָט צוריקגעשטעלט מיטאָכאָנדריאַלע מעסווערטן אין אַלע צעלן און דערצו באַפֿרײַט פּראָגערין פֿון דער קערן־מעמבראַן אין קראַנקע צעלן, מיט אַ טיילווײַזער צוריקשטעלונג פֿון קערן־פֿאָרעם, העטעראָכראָמאַטין און גענעס־אויסדרוק. די טאָפּלטע ווירקונג מאַכט די שטודיע כּדאַי צו וויסן וועגן איר. זי מאַכט נישט מעטילען־בלוי פֿאַר אַ טעראַפּיע קעגן פּראָגעריע אָדער עלטערונג.