מעטילען־בלוי און ALS: פֿאַר וואָס רעזולטאַטן זענען אַנדערש אין פֿאַרשידענע עקספּערימענטעלע מאָדעלן

זוכט מען מעטילען־בלוי און ALS, געפֿינט מען צוויי טענות וואָס זעען אויס ווי זיי סתּירות איינער דעם אַנדערן. איינע זאָגט אַז דער בלויער פֿאַרבשטאָף האָט באַשיצט נעוראָנען אין ALS מאָדעלן. די אַנדערע זאָגט אַז ער האָט גאָרנישט אויפֿגעטאָן אין אַ מויז מיט אַן ALS מאָדעל. ביידע טענות ציטירן אמתע וויסנשאַפֿטלעכע אַרטיקלען, און ביידע אַרטיקלען זענען ווערט ערנסט צו נעמען. די סתּירה פֿאַרשווינדט ווען מען זאָגט קלאָר דעם באַגריף הינטער יעדן עקספּערימענט: דער מאָדעל באַשטימט די טענה.

אַ רעזולטאַט אין אַ וואָרעם איז אַ טענה וועגן אַ וואָרעם. אַ רעזולטאַט אין אַ פֿיש־לאַרווע איז אַ טענה וועגן אַ פֿיש־לאַרווע. קיין איינס פֿון זיי איז נישט אַ טענה וועגן אַ פּאַציענט, ביז אַ קרענק־פֿאַרלויף בײַ אַ זויגער שטיצט אַזאַ מסקנא. דער אַרטיקל פֿאַרגלײַכט די צוויי מערסט ציטירטע פֿאָרשונגען זײַט בײַ זײַט, כּדי איר זאָלט זען פֿאַר וואָס זייערע ענטפֿערס זענען אַנדערש.

די צוויי עקספּערימענטן אין איין טאַבעלע

האַלט די טאַבעלע אָפֿן בשעת איר לייענט. אַלע וויכטיקע אונטערשיידן צווישן די פֿאָרשונגען געפֿינען זיך אין איר.

די גענעטיק איז אַנדערש, די מינים זענען אַנדערש, דער אופֿן פֿון דאָזירן איז אַנדערש, דער צײַטפּונקט איז אַנדערש, און די ענדפּונקטן זענען אַנדערש. דער גענאָטיפּ איז בלויז איינער פֿון פֿינף אונטערשיידן, אַזוי אַז דאָס פּאָר פֿאָרשונגען קען נישט באַווײַזן אַז מעטילען־בלוי ווירקט סעלעקטיוו אויף איין ALS מעכאַניזם. עס באַווײַזט עפּעס מער באַגרענעצטע און נאָך אַלץ נוצלעכע: אַ שטאַרקע פֿאַרבעסערונג אונטער פֿריִער דירעקטער עקספּאָזיציע אין פּשוטע מאָדעלן האָט זיך נישט איבערגעטראָגן אויף אַ כראָנישן קרענק־פֿאַרלויף בײַ אַ זויגער מיט אָראַלן דאָזירן.

דער פּאָזיטיווער רעזולטאַט: וואָס די פֿאָרשונג מיט ווערעם און פֿיש האָט געוויזן

די פֿאָרשונג פֿון 2012 מיט ווערעם און פֿיש האָט אויסגעדריקט מוטירטן מענטשלעכן TDP-43 אָדער FUS אין מאָטאָרישע נעוראָנען פֿון ווערעם און אַרײַנגעשפּריצט מוטירטע מענטשלעכע mRNA אין פֿיש־עמבריאָנען. דאָס זענען מאָדעלן פֿון פּראָטעאָטאָקסיציטעט. זיי רעפּראָדוצירן די טאַקסישע השפּעות פֿונעם מוטירטן פּראָטעין אויף באַוועגונג און נעוראָן־פֿאָרעם במשך פֿון טעג, נישט דעם גאַנצן פֿאַרלויף פֿון ALS בײַ דערוואַקסענע מענטשן במשך פֿון יאָרן.

די באַהאַנדלונג האָט זיך אָנגעהויבן זייער פֿרי. ווערעם זענען געוואַקסן אויף אַגאַר מיט מעטילען־בלוי פֿון אויסבראָכן אָן. פֿיש־עמבריאָנען זענען געווען אין אַ מעדיקאַמענט־לייזונג איבער נאַכט, אָנהייבנדיק 24 שעה נאָך דער באַפֿרוכפּערונג, און זייער אויפֿפֿירונג איז געטעסט געוואָרן בערך צוויי טעג שפּעטער. קיין בלוט־מאַרך־באַריער האָט נישט געשטאַנען צווישן מעדיקאַמענט און נעוראָן אַזוי ווי בײַ אַ זויגער, און קיין מעדיקאַמענט־ניוואָ אין פּלאַזמע אָדער מאַרך איז נישט געמאָסטן געוואָרן.

אונטער יענע באַדינגונגען זענען די ווירקונגען געווען גרויס און קאָנסיסטענט. סײַ 6 סײַ 60 μM האָבן רעדוצירט דעם עלטער־אָפּהענגיקן פּאַראַליז אין TDP-43 און FUS ווערעם. אויפֿן 12טן טאָג פֿונעם דערוואַקסענעם לעבן זענען בערך 80 פּראָצענט פֿון די אומבאַהאַנדלטע TDP-43 ווערעם געווען פּאַראַליזירט, קעגן בערך 10 פּראָצענט פֿון די ווערעם וואָס זענען באַהאַנדלט געוואָרן פֿון אויסבראָכן אָן. אַ סינאַפּטישער טעסט האָט אָנגעוויזן אין דער זעלבער ריכטונג: TDP-43 ווערעם זענען געווען איבערעמפּפֿינדלעך צו אַלדיקאַרב, אַ מעדיקאַמענט וואָס פּרוּווט אויס די נעוראָמוסקולערע איבערפֿירונג, און מעטילען־בלוי האָט גערוקט די רעאַקציע צוריק צו אַ מער נאָרמאַלן צושטאַנד. די צאָל דעגענערירנדיקע מאָטאָרישע נעוראָן־פֿאָרזעצונגען איז אַראָפּגעגאַנגען, מיט דער קלאָרסטער ווירקונג בײַ 60 μM. בײַ פֿיש האָט זיך דאָס שווימען, אַרויסגערופֿן דורך אָנרירן, שטאַרק פֿאַרבעסערט, און פֿאַרקירצטע מאָטאָרישע אַקסאָנען זענען צוריק געוואַקסן צו אַ מער נאָרמאַלער לענג בײַ 30 אָדער 60 μM, כאָטש די פֿאַרבעסערונג איז געווען טיילווײַז, נישט פֿולשטענדיק.

די דאַטן וועגן אָקסידאַטיוון סטרעס פּאַסן צו אַן אַנטיאָקסידאַנטישער אויסטײַטשונג. מוטירטע ווערעם און פֿיש האָבן געוויזן העכערע מעסט־ווערטן פֿון רעאַקטיוון זויערשטאָף, וואָס זענען אַראָפּגעגאַנגען מיט דער באַהאַנדלונג, און נאָרמאַלע ווערעם אויף מעטילען־בלוי האָבן איבערגעלעבט אַ פּראָ־אָקסידאַנטישע באַלעסטיקונג אַ סך לענגער ווי אומבאַהאַנדלטע ווערעם. אָבער צוויי באַגרענעצונגען זענען וויכטיק. די גאַנץ־ניוואָען פֿון מוטירטע TDP-43 און FUS פּראָטעינען זענען נישט אַראָפּגעגאַנגען, און די פֿאָרשונג האָט נישט דירעקט קוואַנטיפֿיצירט פּראָטעין־אַגרעגאַטן. דעריבער ווײַזט זי אַ פֿונקציאָנעלע פֿאַרבעסערונג אָן צו באַווײַזן דאָס אָפּראַמען פֿון אַגרעגאַטן. ווער עס פֿאָלגט נאָך ווי רעדאָקס־ און מיטאָכאָנדריאַלע היפּאָטעזעס ווערן געוויינטלעך פֿאָרמולירט, זאָל באַטראַכטן דעם מעכאַניזם ווי געשטיצט, אָבער נישט באַשטעטיקט.

דער צײַטפּונקט איז געווען דער מערסט לערנרײַכער פּרט. ווען די מחברים האָבן געוואַרט ביזן 5טן טאָג פֿונעם דערוואַקסענעם לעבן צו אָנהייבן די באַהאַנדלונג, איז דער פּאַראַליז־פּראָצענט אויפֿן 12טן טאָג געווען בערך 55 פּראָצענט, אַנשטאָט בערך 10 פּראָצענט בײַ באַהאַנדלונג פֿון אויסבראָכן אָן. דער זעלבער מעדיקאַמענט, דער זעלבער וואָרעם, די זעלבע מוטאַציע, אָבער אַ סך אַ קלענערע ווירקונג. די פֿריִע פּראָפֿילאַקטישע עקספּאָזיציע האָט אויסגעמאַכט אַ גרויסן טייל פֿונעם אָנזעעוודיקן נוץ.

דער נול־רעזולטאַט: וואָס די SOD1 מויז־פֿאָרשונג האָט געוויזן

די מויז־פֿאָרשונג פֿון 2011 האָט געשטעלט אַ שווערערע פֿראַגע אין אַ שטרענגערן סיסטעם. קאָנגענישע SOD1 G93A מײַז גייען דורך אַ פֿאַרלויף פֿון ציטערניש אין די הינטערפֿיס, דורך שטערונגען אינעם גיין און פֿאַרלוסט פֿונעם רעפֿלעקס זיך צוריקצודרייען אין אַ נאָרמאַלער שטעלע, ביז אַ פֿריִער דעפֿינירטן טערמינאַלן ענדפּונקט. די באַהאַנדלונג האָט זיך אָנגעהויבן פֿאַר סימפּטאָמען אויפֿן 45טן טאָג און איז ווײַטער אָנגעגאַנגען טעגלעך, מיט אָבסערוואַטאָרן וואָס האָבן אָפּגעשאַצט דעם נעוראָלאָגישן צושטאַנד אויף אַ סקאַלע פֿון 0 ביז 6. דאָס איז אַן עקספּערימענט איבערן גאַנצן קרענק־פֿאַרלויף, וואָס מאַכט אים נענטער צו דעם וואָס וואָלט געווען וויכטיק פֿאַר אַ פּאַציענט ווי סײַ וועלכע פּאַראַליז־קורווע אין אַ וואָרעם.

די הויפּט־ענטפֿערס זענען געווען נול־רעזולטאַטן. דער אַלגעמיינער אָנהייב איז געקומען בײַ 121 טעג אין דער קאָנטראָל־גרופּע קעגן 124 טעג מיט מעטילען־בלוי, אַן אונטערשייד וואָס איז נישט געווען סטאַטיסטיש באַטײַטיק. דאָס איבערלעבן ביז דער ענד־סטאַדיע איז געווען 167 טעג קעגן 170 טעג, אויך נישט סטאַטיסטיש באַטײַטיק. עטלעכע צווייטיקע טייל־אַנאַליזן האָבן געשטיצט די באַהאַנדלונג: ווײַבלעכע מײַז האָבן געוויזן בערך אַ 7־טאָגיקע פֿאַרשפּעטיקונג פֿונעם אָנהייב, און באַהאַנדלטע חיות האָבן פֿאַרבראַכט אַ ביסל מער צײַט אין מילדערע סטאַדיעס און ווייניקער אין שווערע. מיט קליינע אונטערגרופּעס לויט געשלעכט און אַ סך פֿאַרגלײַכן צווישן סטאַדיעס, דינען יענע אַנאַליזן מער צו פֿאָרמולירן היפּאָטעזעס ווי צו באַווײַזן עפּעס. קיין ציילונגען פֿון נעוראָנען, קיין SOD1 אַגרעגאַציע־טעסט, און קיין אָקסידאַטיווע אָדער אינפֿלאַמאַטאָרישע מאַרקערס זענען נישט געמאָסטן געוואָרן. דעריבער קען די פֿאָרשונג אויך נישט זאָגן צי דער מעדיקאַמענט האָט דערגרייכט זײַנע צילן און דורכגעפֿאַלן, אָדער פּשוט קיינמאָל נישט געווירקט אויף זיי בײַ דער דאָזע. בלויז איין דאָזע איז געטעסט געוואָרן.

די מחברים אַליין האָבן אונטערגעשטראָכן די טיפֿסטע באַגרענעצונג, וואָס גילט אין ביידע ריכטונגען. SOD1 G93A מיט אַ הויכער צאָל קאָפּיעס מאָדעלירט גוט אַ קרענק געפֿירט דורך טאַקסישן SOD1, אָבער SOD1־פֿאַרבונדענע קרענק איז בלויז אַ קליינער טייל פֿונעם פֿאַמיליאַלן ALS און האָט אַן אַנדער ביאָלאָגיע ווי רובֿ ספּאָראַדישע פֿאַלן. זיי האָבן פֿאָרגעלייגט ווידער צו טעסטן קאַנדידאַטן אין זויגער־מאָדעלן באַזירט אויף TDP-43. יענער פֿאָרשלאָג איז זינט דעמאָלט געוואָרן מער קאָמפּליצירט, ווײַל די מחברים פֿון דער פֿאָרשונג מיט ווערעם און פֿיש באַמערקן אַז אַ באַזונדערע TDP-43 מויז־פֿאָרשונג פֿון מעטילען־בלוי האָט אויך נישט פֿאַרבעסערט מאָטאָרישע רעזולטאַטן. אַ פֿאַרבינדונג קען דעריבער אויסזען שטאַרק אין איין TDP-43 סיסטעם און אָן ווירקונג אין אַן אַנדערן TDP-43 סיסטעם. דער סיסטעם איז אַזוי וויכטיק ווי דער גען.

פֿאַר וואָס פֿאַרבעסערונג אין אַ וואָרעם אָדער פֿיש קען נישט באַשטעטיקן נוץ פֿאַר פּאַציענטן

באַטראַכט יעדן מאָדעל ווי אַן ענטפֿער אויף אַן אַנדער פֿראַגע.

ערשטנס, די ביאָלאָגיע איז אַנדערש. TDP-43 און FUS זענען פּראָטעינען וואָס בינדן נוקלעיִנזײַערן און האָבן געמיינזאַמע גענעטישע אינטעראַקציעס אין די פּשוטע סיסטעמען, בשעת די טאַקסיציטעט פֿון SOD1 גייט דורך טיילווײַז באַזונדערע נאָענטע מעכאַניזמען. אַ מעדיקאַמענט וואָס פֿאַרלײַכטערט איין פּראָטעאָטאָקסישן סטרעס דאַרף נישט פֿאַרלײַכטערן דעם אַנדערן, און הצלחה קעגן עמבריאָנאַלער איבעראויסדריקונג דאַרף נישט פֿאָרויסזאָגן הצלחה קעגן פּאַמעלעכער נעוראָדעגענעראַציע בײַ דערוואַקסענע, מיט אָנצינדונג, באַטייליקונג פֿון גליאַ־צעלן און סיסטעמישער פֿאַרערגערונג.

צווייטנס, די עקספּאָזיציע איז אַנדערש. כּסדרדיקע באַד־עקספּאָזיציע בײַ מיקראָמאָלאַרע קאָנצענטראַציעס איז נישט אָראַל דאָזירן. אַבזאָרפּציע אינעם געדערעם, מעטאַבאָליזם בײַם ערשטן דורכגאַנג, בינדונג צו פּלאַזמע־פּראָטעינען, דורכדרינגען אינעם מאַרך און אָפּפֿירונג פֿונעם מעדיקאַמענט שטייען אַלע צווישן אַ אײַנגעשלונגענער דאָזע און אַ מאָטאָרישן נעוראָן אינעם רוקנמאַרך. קיין איינע פֿון די פֿאָרשונגען האָט נישט געמאָסטן מעדיקאַמענט־ניוואָען אינעם נערוון־סיסטעם, אַזוי אַז קיין איינע קען נישט פֿאַרבינדן איר קאָנצענטראַציע מיט דער אַנדערער.

דריטנס, דער צײַטפּונקט איז אַנדערש. די פֿאַרבעסערונגען בײַ ווערעם און פֿיש האָבן שטאַרק אָפּגעהאַנגען פֿון באַהאַנדלונג איידער פּאַטאָלאָגישע ענדערונגען האָבן זיך אָנגעזאַמלט. די מויז־באַהאַנדלונג האָט זיך אויך אָנגעהויבן פֿאַר סימפּטאָמען, וואָס איז אַ שטאַרקע זײַט, אָבער בײַ מענטשן וואָלט די באַהאַנדלונג כּמעט שטענדיק אָנגעהויבן נאָך דעם אָנהייב פֿון סימפּטאָמען, וואָס איז נאָך שפּעטער. אַ פּראָפֿילאַקטישער סיגנאַל אין אַ צוויי־טאָגיקן עמבריאָ־טעסט איז אַ אָנהייב־פּונקט פֿאַר פֿאָרשונג, נישט אַ מאָדעל פֿון קלינישן באַנוץ.

פֿערטנס, די ענדפּונקטן זענען אַנדערש. פּאַראַליז בײַ 12 טעג, עמפּפֿינדלעכקייט צו אַלדיקאַרב, אַקסאָן־לענג אין מיקראָמעטער און שווימדיסטאַנץ זענען נאָענטע פֿענאָטיפּן. דער אָנהייב און דאָס איבערלעבן בײַ אַ זויגער נעמען אַרײַן אַלע קאָמפּענסירנדיקע און קאָמפּליצירנדיקע פּראָצעסן אינעם קערפּער. מעדיקאַמענטן ענדערן אָפֿט נאָענטע מעסט־רעזולטאַטן אָן צו ענדערן דאָס איבערלעבן. דערפֿאַר עקזיסטירן בײַ זויגער ענדפּונקטן וואָס מעסטן די צײַט ביז אַ געשעעניש.

לייענער וואָס ווילן אַ קאָנטראָל־רשימה פֿאַרן קומענדיקן סענסאַציאָנעלן קעפּל קענען נעמען איינע פֿון ווי צו לייענען פּרעקלינישע פֿאָרשונגען: פֿרעגט וועגן דעם מין, דעם טראַנסגען, דער דאָזע און דעם וועג פֿון געבן דעם מעדיקאַמענט, צי מעדיקאַמענט־ניוואָען זענען געמאָסטן געוואָרן, ווען די באַהאַנדלונג האָט זיך אָנגעהויבן אין באַציִונג צו דער פּאַטאָלאָגיע, צי דער ענדפּונקט איז געווען אַ קורצטערמיניקער פֿענאָטיפּ אָדער אַ קרענק־פֿאַרלויף, און צי די ווירקונג איז רעפּראָדוצירט געוואָרן אין אַ צווייטער לאַבאָראַטאָריע. די ברייטערע באַווײַז־באַזע פֿון מעטילען־בלוי בײַ מענטשן בלײַבט דאָס אָרט צו קאָנטראָלירן צי סײַ וועלכע פֿון די פֿריִע סיגנאַלן האָבן זיך אַנטוויקלט אין קלינישע דאַטן.

וואָס דאָס מיינט פֿאַר פּאַציענטן און משפּחות

פֿון די אַרטיקלען שטאַמט נישט קיין באַשטעטיקטער מעטילען־בלוי־פּראָטאָקאָל פֿאַר ALS. די פּאָזיטיווע פֿאָרשונג שטיצט ווײַטערדיקע פֿאָרשונג וועגן אָקסידאַטיווע און סינאַפּטישע מעכאַניזמען אין דער ביאָלאָגיע פֿון TDP-43 און FUS. די פֿאָרשונג מיטן נול־רעזולטאַט רעדט קעגן דער דערוואַרטונג אַז כראָניש אָראַל דאָזירן בײַ דער עקספּאָזיציע וועט ענדערן דעם קרענק־פֿאַרלויף בײַ קרענק פֿון SOD1־טיפּ. צוזאַמען באַשרײַבן זיי אומקאָנסיסטענץ צווישן מאָדעלן, נישט אַ רעקאָמענדאַציע פֿאַר באַהאַנדלונג.

זיכערקייט פֿאַרדינט די זעלבע ניכטערע באַטראַכטונג ווי ווירקזאַמקייט. ALS פֿאָרשונגען בײַ מײַז זאָגן גאָרנישט וועגן זיכער דאָזירן בײַ מענטשן, און מעטילען־בלוי טראָגט אמתע ריזיקעס דורך העמאָליז בײַ G6PD־מאַנגל און דורך סעראָטאָנין־טאַקסיציטעט ווען מען קאָמבינירט אים מיט סעראָטאָנערגישע מעדיקאַמענטן. אַ חשד אויף G6PD־מאַנגל, איצטיקער באַנוץ פֿון אַנטידעפּרעסאַנטן און יעדע פּלאַנירטע ענדערונג אין מעדיקאַמענטן געהערן אין אַ שמועס מיט אַ קליניקער, אַזוי אויך אַ דורכקוק פֿון אַלגעמיינע זיכערקייט־דאַטן וועגן מעטילען־בלוי איידער עמעצער האַנדלט לויט סענסאַציאָנעלע קעפּלעך וועגן לאַבאָראַטאָריע־רעזולטאַטן.

די הויפּט־מסקנא פּאַסט אין איין זאַץ. מעטילען־בלוי האָט בײַ פֿריִער עקספּאָזיציע געבראַכט שטאַרקע פֿאַרבעסערונגען אין TDP-43 און FUS פֿענאָטיפּן פֿון ווערעם און פֿיש־לאַרוועס, און כּמעט קיין נוץ פֿאַרן אָנהייב אָדער איבערלעבן אין אַ כראָנישער אָראַלער SOD1 מויז־פֿאָרשונג; דעריבער איז די ערלעכע אויסטײַטשונג אַז די באַווײַזן זענען אָפּהענגיק פֿונעם מאָדעל און שטיצן נישט באַנוץ בײַ פּאַציענטן.