مېتىلېن كۆكى، تاۋ ۋە ئامىلوئىد: ئاقسىل تازىلاش مېخانىزملىرى نېمە ئۈچۈن پەرقلىنىدۇ

مېتىلېن كۆكى ئالزخايمېر كېسىلىگە مۇناسىۋەتلىك ئاقسىللارغا نېمە قىلىدۇ دەپ سورىسىڭىز، شەرت ۋە چەكلىمىلىرى ئېنىق ئۈچ جاۋاب ئاڭلىشىڭىز كېرەك بولغان يەردە، ئىشەنچ بىلەن ئېيتىلغان بىرلا جاۋابنى ئاڭلايسىز. سىناق نەيچىسىدە ئۇ تاۋنىڭ ئۆزئارا چاپلىشىشىغا توسقۇنلۇق قىلىدۇ. بىر چاشقان مودېلىدا ئۇ تاۋنى ئۆزگەرتمەي، ئېرىيدىغان ئامىلوئىدنى ئازايتىدۇ. يەنە بىر مودېلدا بولسا ئامىلوئىدنى دەسلەپتە ھاسىل قىلىدىغان ئېنزىمنى تۆۋەنلىتىدۇ. بۇلارنىڭ ھەر بىرى ھەقىقىي بايقاش. ئەمما ھېچقايسىسى پۈتۈن ئەھۋالنى ئىپادىلىمەيدۇ، ئۇلارنىڭ ھەممىسىمۇ ئوخشاش ھايۋاندا ئوخشاش ۋاقىتتا يۈز بەرمەيدۇ. بۇ ماقالە بۇ ئۈچ بايقاشنى ئايرىپ چۈشەندۈرىدۇ، شۇنداق بولغاندا بىر تەجرىبىنىڭ نەتىجىسى باشقا بىر تەجرىبىنىڭ ئىسپاتى دەپ نەقىل كەلتۈرۈلمەيدۇ.

مېتىلېن كۆكىنىڭ ھۈجەيرە ئىچىدە قانداق تەسىر كۆرسىتىدىغانلىقى ھەققىدە تېخىمۇ كەڭ دائىرىلىك چۈشەنچە ئىزدەۋاتقان ئوقۇرمەنلەر شۇ يەردىن باشلىشى كېرەك. بۇلارنىڭ بىمارلارغا ياردەم قىلغان-قىلمىغانلىقىنى بىلمەكچى بولغان ئوقۇرمەنلەر ئالزخايمېر كېسىلىدىكى كىلىنىكىلىق تەتقىقات خاتىرىسىنى ئوقۇشى كېرەك؛ ئىنسانلاردا ئېلىپ بېرىلغان سىناقلارنىڭ نەتىجىسى شۇ يەردە مۇھاكىمە قىلىنىدۇ. بۇ ماقالە ئۇ خاتىرىنى تەكرارلىمايدۇ.

تاۋ ھەققىدىكى بايقاش توپلىنىش سىناقلىرىغا تەۋە

بۇ ئۈچ بايقاشنىڭ ئەڭ بۇرۇنقىسى نېرۋا تالالىرىنىڭ چىگىش توپلاملىرىنى ھاسىل قىلىدىغان ئاقسىل — تاۋ ئۈستىدىكى ھۈجەيرىسىز تەتقىقاتتىن كەلگەن. تاۋ-تاۋ باغلىنىش سىنىقىدا، تاۋ پارچىلىرى جۈپ ئايلانما تالا شەكلىدە قۇراشتۇرۇلىدۇ؛ مېتىلېن كۆكىنى ئۆز ئىچىگە ئالغان فېنوتىئازىن بوياقلىرى تۆۋەن مىكرومولار قويۇقلۇقتا بۇ قۇراشتۇرۇلۇشنى توسىدۇ. كېيىنكى بىئوكىمىيەلىك تەتقىقاتلار بۇنىڭ خىمىيەلىك سەۋەبىنى چۈشەندۈردى: بوياق تاۋدىكى سىستېئىن قالدۇقلىرىنى ئوكسىدلايدۇ، بۇ تاۋنىڭ مونومېر ھالىتىنى مۇقىملاشتۇرۇپ، بولمىسا ئۆسۈپ چىقىدىغان ئىنچىكە تالالارنى بېسىدۇ. تاۋ توپلىنىشىنى توسۇش ئۈچۈن دوكلات قىلىنغان قويۇقلۇقلار تەخمىنەن بىر خانىلىق سانلاردىن ئون نەچچە مىكرومولارغىچە بولىدۇ؛ بۇ دائىرە تۆۋەندە مۇھاكىمە قىلىنىدىغان بارلىق مەسىلىلەر ئۈچۈن مۇھىم.

بۇنىڭ قانداق تۈردىكى بايان ئىكەنلىكىگە دىققەت قىلىڭ. ئۇ تاۋنىڭ ھاسىل بولۇشى، تىرىك مېڭىدە تاۋنىڭ فوسفورلىنىشى ياكى تاۋنىڭ تازىلىنىشى ھەققىدە ھېچنېمە دېمەيدۇ. ئۇ پەقەت سىناق نەيچىسىدىكى بەلگىلەنگەن شارائىتتا ئوكسىدلانغان بوياقنىڭ تاۋنىڭ بىر-بىرىگە تىزىلىپ توپلىنىشىنى توسىدىغانلىقىنى بىلدۈرىدۇ. بۇ ئېنىق، دائىرىسى تار ۋە پايدىلىق نەتىجە. ئۇنى مېتىلېن كۆكى تاۋغا مۇناسىۋەتلىك پاتولوگىيەلىك ئۆزگىرىشلەرنى تازىلايدۇ دېگەن ئومۇمىي بايانغا كېڭەيتكەندە مەسىلە باشلىنىدۇ، چۈنكى ھايۋان تەتقىقاتىنىڭ سانلىق مەلۇماتلىرى بۇنداق چۈشەندۈرۈشنى قوللىمايدۇ.

پروتېئاسوم ھەققىدىكى بايقاش 3xTg-AD چاشقانلىرىغا تەۋە بولۇپ، ئامىلوئىد بىلەن تاۋنىڭ نەتىجىسىنى ئايرىپ كۆرسەتتى

ئاخىرقى كۆرسەتكۈچلەرنىڭ پەرقىنى ئەڭ ئېنىق كۆرسەتكەن تەجرىبە ئالزخايمېرغا مۇناسىۋەتلىك ئۈچ خىل گېن ئۆزگىرىشىنى ئېلىپ يۈرگەن چاشقانلاردىكى 16 ھەپتىلىك يەم-خەشەك تەتقىقاتىدۇر. بۇ ھايۋانلار ئالتە ئايلىق بولغاندىن باشلاپ مېتىلېن كۆكى قوشۇلغان يەمنى يېگەن، تەتقىقاتچىلار بىرلا ۋاقىتتا پروتېئاسوم، ئامىلوئىد مىقدارى ۋە تاۋدىن ئىبارەت ئۈچ نەرسىنى ئۆلچىگەن.

پروتېئاسومدا ئۆزگىرىش بولغان. خىموترىپسىنغا ئوخشاش پائالىيەت تەخمىنەن تۆتتىن بىر، تىرىپسىنغا ئوخشاش پائالىيەت تەخمىنەن يېرىم ھەسسە ئاشقان، ئەمما ئۈچىنچى كاتالىز پائالىيىتىدە كۆرۈنەرلىك ئۆزگىرىش بولمىغان. ئېرىيدىغان ئامىلوئىد-بېتا 40 ۋە 42 نىڭ ھەر بىرى تەخمىنەن تۆتتىن بىر ئازايغان. ئاپتورلار بۇنى ھاسىل بولۇشنىڭ ئازىيىشى ئەمەس، بەلكى تازىلىنىشنىڭ كۆپىيىشى دەپ چۈشەندۈرگەن، چۈنكى ئالدىنقى ماددا ئاقسىلى ۋە ئۇنىڭ بىر تەرەپ قىلىنىشىدىن ھاسىل بولغان پارچىلار ئۆزگەرمىگەن؛ سۇ مازىسىدىكى تەكشۈرۈش سىنىقىدا ئۆگىنىش ۋە ئەستە ساقلاش ئىقتىدارى ياخشىلانغان.

ئەمما باشقا كۆرسەتكۈچلەر بۇنىڭغا ئەگىشىپ ئۆزگەرمىگەن. ئېرىمەيدىغان ئامىلوئىد ئۆزگەرمىگەن. پىلاك ئۈچۈن قىلىنغان بوياش نەتىجىسى ئۆزگەرمىگەن. ئىنسان تاۋىنىڭ ئومۇمىي مىقدارى ۋە ترېئونىن 181 دىكى فوسفورلانغان تاۋ ئۆزگەرمىگەن، تاۋنىڭ خاتا ئورۇنلىشىشىمۇ ئۆزگەرمىگەن. مىتوخوندرىيە كۆرسەتكۈچلىرىمۇ ئۆزگەرمىگەن: سىتۇخروم-c ئوكسىدازا پائالىيىتى، ئوكسىدازا ئاقسىلى ياكى ATP غا كۆرۈنەرلىك تەسىر بولمىغان. دېمەك، بۇ مودېلدا ۋە بۇ بېرىش تەرتىپىدە، مېتىلېن كۆكى پروتېئاسومنىڭ ئۈچ پائالىيىتىدىن ئىككىسىنى ئاشۇرغان، ئېرىيدىغان ئامىلوئىدنى ئازايتقان، بىر ھەرىكەت كۆرسەتكۈچىنى ئەسلىگە كەلتۈرگەن؛ ئەمما تاۋغا مۇناسىۋەتلىك ئاخىرقى كۆرسەتكۈچلەر، ئېرىمەيدىغان ئامىلوئىد ۋە تەكشۈرۈلگەن مىتوخوندرىيە كۆرسەتكۈچلىرىنى ئۆزگەرتمىگەن.

بىر ئېھتىيات نۇقتىسى بۇ خۇلاسىنى ئاجىزلاشتۇرمايدۇ، ئەكسىچە تېخىمۇ ئېنىقلاشتۇرىدۇ. بۇ چاشقانلاردا تەكشۈرۈلگەن ياشتا تېخى تاۋ توپلاملىرى شەكىللەنمىگەن، شۇڭا بۇ تەجرىبە مېتىلېن كۆكىنىڭ تاۋ چىگىش توپلاملىرىغا تەسىر كۆرسىتەلمەيدىغانلىقىنى ئىسپاتلىيالمايدۇ. ئۇ ئۆلچەنگەن تاۋ كۆرسەتكۈچلىرى ئۆزگەرمەي تۇرۇپمۇ ئېرىيدىغان ئامىلوئىدنىڭ ئازىيالايدىغانلىقىنى كۆرسىتىدۇ؛ بۇ دەل بۇ تېما ئېھتىياجلىق بولغان «بىر ئاقسىل ئۆزگەردى، يەنە بىرى ئۆزگەرمىدى» تۈرىدىكى نەتىجە. ئەگەر سىز مېتىلېن كۆكىنىڭ پروتېئاسومنى ئاكتىپلاشتۇرۇشى ھەر ئىككى بەلگە خاراكتېرلىك ئاقسىلنى بىرلىكتە تازىلايدۇ دەپ قاراپ كەلگەن بولسىڭىز، بۇ تەتقىقات شۇ قاراشنى تۈزىتىدۇ.

ئامىلوئىد ھاسىل بولۇشى ھەققىدىكى بايقاش ياشانغان PSAPP چاشقانلىرىغا تەۋە بولۇپ، ئالدىنقى مېخانىزمغا زىت كېلىدۇ

باشقا بىر تەتقىقات گۇرۇپپىسى، باشقا بىر مودېل ۋە جەرياننىڭ باش قىسمىغا مۇناسىۋەتلىك قارىمۇقارشى چۈشەندۈرۈش. 15 ئايلىق PSAPP چاشقانلىرىدا ئېلىپ بېرىلغان ئۈچ ئايلىق ئاشقازانغا نەيچە ئارقىلىق بېرىش تەتقىقاتىدا، ھەر كۈنى ئېغىز ئارقىلىق بېرىلگەن 3 mg/kg مىقدار مېڭىنىڭ ھەرقايسى رايونلىرىدىكى پىلاك يۈكىنى تەخمىنەن ئۈچتىن بىر بىلەن يېرىم ئارىلىقىدا ئازايتقان، شۇنداقلا مەخسۇس سىناق بىلەن ئۆلچەنگەن ئولىگومېرلارنى ئۆز ئىچىگە ئالغان بىر قانچە ئامىلوئىد بۆلەكلىرىنى تۆۋەنلەتكەن. ئەمما بۇ يەردە ئوتتۇرىغا قويۇلغان مېخانىزم تازىلىنىشنىڭ تېزلىشىشى ئەمەس، بەلكى ھاسىل بولۇشنىڭ ئازىيىشى بولغان: مېڭىدىكى BACE1 ئاقسىلى ۋە ئۇنىڭ مەھسۇلاتى C99 ئازايغان، خەۋەرچى RNA بولسا ئازايمىغان. بۇ گېن ئىپادىلىنىشىنىڭ تۆۋەنلىشىدىن كۆرە ئاقسىل سەۋىيەسىدىكى تەسىرنى كۆرسىتىدۇ.

ھۈجەيرە تەتقىقاتى بۇ چۈشەندۈرۈشنى تېخىمۇ كۈچەيتكەن. قايتا بىرىكتۈرۈلگەن ئېنزىم ئىشلىتىلگەن ھۈجەيرىسىز سىناقتا، مېتىلېن كۆكى BACE1 نى بىۋاسىتە توسقان؛ ئىنساننىڭ ئامىلوئىد ئالدىنقى ماددا ئاقسىلىنى ئىپادىلەيدىغان ھامستېر تۇخۇمدان ھۈجەيرىلىرىدە، ئالدىنقى ماددا ئاقسىلى ئۆزگەرمەي تۇرۇپ، ئاجرىتىپ چىقىرىلغان ئامىلوئىد 40 ۋە 42 ھەتتا 1.56 مىكرومولار قويۇقلۇقتىمۇ ئازايغان. بۇنى ئالدىنقى تەتقىقات بىلەن سېلىشتۇرۇڭ: ئۇنىڭدا ئالدىنقى ماددىنىڭ بىر تەرەپ قىلىنىشىدىن ھاسىل بولغان پارچىلار ئۆزگەرمىگەن، نەتىجە تازىلىنىشقا باغلانغان. ئىككىسى ئوخشاش بىر ئومۇمىي مېخانىزمنى تەسۋىرلەپ بېرەلمەيدۇ، چۈنكى مودېللار، ياشلار، بېرىلگەن مىقدارلار، بېرىش يوللىرى ۋە مۇددەتلەر پەرقلىنىدۇ. مۇھىم نۇقتا دەل شۇ. مېتىلېن كۆكىنىڭ ئامىلوئىدقا تەسىرى بىر تەجرىبە شارائىتىدا ھاسىل بولۇش جەريانى، يەنە بىر شارائىتتا تازىلىنىش جەريانى ئارقىلىق يۈز بېرىدۇ؛ ھەر قانداق بىرىنى ئۆزىگە خاس شارائىتىنى كۆرسەتمەي نەقىل كەلتۈرۈش خاتا چۈشەنچىگە يول ئاچىدۇ.

بىر خىل خىمىيە، بىر قانچە نىشان: سىستېئىن ئوكسىدلىنىشىنىڭ باغلاش رولى

ئۈچىنچى تەتقىقات يۆنىلىشى بىر خىل ئوكسىدلىنىش-قايتۇرۇلۇش خىمىيەسىنىڭ بىر-بىرىگە مۇناسىۋەتسىز ئاقسىل جەريانلىرىدا قانداق نامايان بولىدىغانلىقىنى چۈشەندۈرىدۇ. كاسپازا توسۇلۇشى ھەققىدىكى بىر بىئوكىمىيەلىك تەتقىقاتتا، مېتىلېن كۆكى كاسپازا-6 نىڭ كاتالىز سىستېئىنىنى سۇلفېنىك كىسلاتاغا ئوكسىدلاش ئارقىلىق ئۇنى ئاكتىپسىزلاشتۇرغان؛ بۇ ماسسا سپېكترومېتىرىيەسى بىلەن دەلىللەنگەن، يېرىم ئەڭ يۇقىرى توسۇش تەسىرىگە يەتكۈزگەن قويۇقلۇق تەخمىنەن 10.6 مىكرومولار بولغان. كاسپازا-3 مۇ شۇنىڭغا ئوخشاش قويۇقلۇقتا توسۇلغان. ئاپتورلار بۇنى تاۋ ھەققىدىكى تەتقىقاتلار بىلەن ئېنىق باغلىغان: تاۋنى مونومېر ھالىتىدە ساقلايدۇ دەپ ئوتتۇرىغا قويۇلغان سىستېئىننى ئوكسىدلاش خىمىيەسى سىستېئىن پروتېئازىسىنىمۇ ئاكتىپسىزلاشتۇرالايدۇ، ئۈنۈملۈك قويۇقلۇق دائىرىلىرىمۇ ئۆزئارا قاپلىشىدۇ.

بۇ نەپىس بىر چۈشەندۈرۈش، شۇنىڭ بىلەن بىرگە ئاگاھلاندۇرۇش. ئاشكارا تۇرغان سىستېئىنلارنى ئوكسىدلايدىغان، ئوكسىدلىنىش-قايتۇرۇلۇش پائالىيىتىگە ئىگە مولېكۇلا ھەرقانداق ئاكتىپ قويۇقلۇقتا بىردىن ئارتۇق نىشانغا تەسىر كۆرسىتىدۇ. تاۋ توپلاملىرىنىڭ تارقىلىشى، كاسپازا ۋە بەلكىم باشقا جەريانلارمۇ ئوخشىمىغان ئوبيېكتلارغا قوللىنىلغان ئوخشاش بىر خىمىيەلىك ھەرىكەتنى ئورتاقلىشىدۇ. بۇ ئورتاق ھەرىكەت بايقاشلارنى بىر-بىرىنىڭ ئورنىغا ئىشلىتىشكە بولىدىغان قىلمايدۇ. ئۇ قايسى نىشاننىڭ مۇھىم بولۇشىنى مىقدار بىلەن مۇھىتنىڭ بەلگىلەيدىغانلىقىنى، ھەمدە سىستېئىنغا تايىنىدىغان بىر جەرياننى نىشانلاپ ئۇزاق مۇددەت بېرىشنىڭ باشقا جەريانلارغىمۇ تەسىر كۆرسىتىشى مۇمكىنلىكىنى بىلدۈرىدۇ؛ كاسپازا تەتقىقاتىنىڭ ئاپتورلىرى بۇ مەسىلىنى بىۋاسىتە ئوتتۇرىغا قويغان. مېتىلېن كۆكىنىڭ ئوكسىدلىنىش-قايتۇرۇلۇش خىمىيەسى نىشانلىرىنى قانداق تاللايدۇ، پروتېئاسوم ئاكتىپلىنىشى باشقا توپلانغان ئاقسىللار ئۈچۈن نېمىدىن دېرەك بېرىدۇ ۋە ئۇزاق مۇددەت بېرىش نىشانلارنىڭ تەركىبىنى ئۆزگەرتەمدۇ دېگەندەك مۇناسىۋەتلىك سوئاللارنىڭ ھەر بىرى ئايرىم مۇھاكىمىگە ئەرزىيدۇ.

ئاخىرقى كۆرسەتكۈچ بويىچە مېخانىزم: قايسى بايقاش قايسى مودېلغا تەۋە

جەدۋەلنى قۇر بويىچە ئوقۇسىڭىز، چىقىدىغان ساۋاق ئېنىق. ھېچقانداق بىر قۇر بارلىق ئىستونلاردا ئۆزگىرىش كۆرسەتمەيدۇ. ئامىلوئىد ھاسىل بولۇشىغا دائىر ئەڭ كۈچلۈك نەتىجە پروتېئاسومنى ئەزەلدىن تەكشۈرمىگەن تەتقىقاتتىن كەلگەن. پروتېئاسومغا دائىر ئەڭ كۈچلۈك نەتىجە ئالدىنقى ماددىنىڭ بىر تەرەپ قىلىنىشى قىلچە ئۆزگەرمىگەن تەتقىقاتتىن كەلگەن. تاۋ ھەققىدىكى نەتىجە ئاساسەن سىناق نەيچىلىرى ۋە ئاساسىي نىشاندىن باشقا ئېنزىملار بىلەن ئورتاق بولغان خىمىيە دائىرىسىدە تۇرىدۇ. بۇ ئىستونلارنى بىرلەشتۈرۈپ، مېتىلېن كۆكى پاتولوگىيەلىك ئاقسىللارنى بىر تۈر سۈپىتىدە تازىلايدۇ دېگەن بىرلا خۇلاسە چىقارغان كىشى، ئەمەلىيەتتە ئەزەلدىن ئېلىپ بېرىلمىغان تەجرىبىگە ئوبزور يېزىۋاتقان بولىدۇ.

بۇ ئىلمىي ئىنتىزام بىمارلارغىمۇ تەتبىقلىنىدۇ. بۇ مېخانىزملارنىڭ ئومۇمىي نەتىجىسى كىلىنىكىلىق پايدا ئېلىپ كېلەمدۇ-يوق، بۇ ئۆزىگە خاس سىناقلىرى ۋە خۇلاسىلىرى بار ئايرىم بىر سوئال؛ ئۇنىڭ جاۋابى بۇ يەردە ئەمەس، ئالزخايمېرغا دائىر كىلىنىكىلىق دەلىللەر بۆلىكىدە بېرىلىدۇ.