Methylene blue at sakit na Parkinson: ebidensiyang preklinikal at klinikal

Maghanap tungkol sa methylene blue at sakit na Parkinson at makakakita ka ng mga pahayag na puno ng kumpiyansa ngunit mahina ang batayan. May pag-aaral sa daga rito, eksperimento sa selula roon, at bawat isa ay inilalahad na para bang malapit nang magkaroon ng paggamot. Mas limitado at mas kawili-wili ang katotohanan. May tunay na tala ng pananaliksik na partikular sa Parkinson, nakasentro ito sa pagprotekta sa mitochondria, at malayo pa ito sa patunay sa tao. Itinatala ng artikulong ito ang pananaliksik nang paisa-isang pag-aaral, upang makita mo kung ano mismo ang mayroon at kung ano ang kulang.

Simple ang dahilan kung bakit paulit-ulit na binabalikan ng mga mananaliksik ang tambalang ito. Napakalaki ng pangangailangan sa enerhiya ng mga neuron na gumagawa ng dopamine sa substantia nigra, at ang pagpalya ng complex I kasama ng oxidative stress ay nasa sentro ng karamihan sa mga modelo ng Parkinson. Ang methylene blue ay isang pangkulay na dumaraan sa siklo ng redox at kayang tumanggap ng mga electron mula sa NADH at ipasa ang mga ito patungo sa cytochrome c, na bahagyang lumalampas sa napinsalang complex I habang pinapahina ang oxidative stress. Ang mekanismo sa mitochondria sa likod ng paglilipat na ito ang nag-uugnay sa bawat eksperimento sa Parkinson sa ibaba. Mahalagang maunawaan kung paano gumagana ang paglilipat na ito sa loob ng mga selula at buong organismo bago husgahan ang alinmang resulta. Ang mga mambabasang hindi pa pamilyar sa tambalan ay dapat magsimula sa kung paano gumagana ang methylene blue sa antas ng selula. Isaisip ang larawang iyon. Ipinapaliwanag nito kapwa ang potensiyal at ang mga puntong hindi na sinusuportahan ng ebidensiya ang kuwento.

Ang pag-aaral sa proteksiyon ng striatum

Sa pinakamalinaw na eksperimentong kaugnay ng Parkinson, direktang inilagay sa striatum ng daga ang rotenone, isang lason sa complex I, mayroon man o walang lokal na methylene blue. Ang rotenone lamang ay nagdulot ng malalaking bahagi ng pinsala na inihalintulad ng mga may-akda sa mga stroke na sanhi ng pagkabigo ng metabolismo. Ang pangkulay na kasabay na inilagay ay nagpababa ng dami ng napinsalang tisyu nang humigit-kumulang kalahati, nagpapanatili ng aktibidad ng cytochrome oxidase, at pumigil sa pagtaas ng oxidative stress sa paligid ng napinsalang bahagi. Napanatili rin nito ang aktibidad ng metabolismo sa mga konektadong rehiyong may kinalaman sa paggalaw, kabilang ang substantia nigra at pedunculopontine nucleus, ang ugnayan ng paggana sa mga sirkito ng basal ganglia, at bahagyang nabawasan ang hindi pagkakapantay ng pandama at paggalaw sa magkabilang panig.

Mahalaga ang dalawang limitasyon. Una, ibinigay ang pangkulay kasabay ng lason, hindi matapos mabuo ang pinsala, kaya pag-iwas ito sa isang kontroladong kalagayang kahawig ng eksperimento sa laboratory dish, sa halip na paggamot sa sakit. Ikalawa, hindi naibalik ng methylene blue ang aktibidad ng complex I sa mga mitochondria na inihiwalay. Nagmula ang proteksiyon sa suportang antioxidant at metaboliko sa paligid ng pinsala, hindi sa pag-aayos mismo ng napinsalang complex. Makikita ang pagkakaibang iyon sa kabuuan ng literatura.

Ang mga pag-aaral sa pagpapanatili ng dopamine

Mas lumapit sa aktuwal na patolohiya ng Parkinson ang isang sistemikong modelo sa daga. Ang rotenone na ibinigay gamit ang minipump ay nagpababa ng dopamine sa striatum at pumatay sa mga neuron na gumagawa ng dopamine sa substantia nigra, samantalang ang kasabay na paggamot gamit ang mababang dosis ng methylene blue ay halos ganap na nagpanatili ng antas ng dopamine at lubhang nagpabawas sa pagkawala ng mga neuron, pagsugpo sa complex I-III, reactive oxygen species, at mga kapansanan sa mga pagsusuri ng rotarod, paglakad, at katalepsiya (PMID 21454572). Sa ikalawang pag-aaral ng rotenone sa daga, na gumamit ng pagbibigay ng dosis sa ilalim ng balat, nakita ang mga pagbabang nauugnay sa dosis sa lipid peroxidation, gliosis, TNF-alpha, at caspase-3; ang pinakamataas na dosis ang pinakamahusay na nagpanatili ng pagmamarka ng tyrosine hydroxylase. Sa antas ng mitochondria, ang methylene blue sa nanomolar na konsentrasyon ay nagtaas ng hydrogen peroxide bilang hudyat ng hormesis nang hindi pinipinsala ang mitochondrial DNA, at ang pagbibigay nito bago ang lason ay nagprotekta sa mitochondria ng ventral midbrain laban sa pinsala sa mtDNA na dulot ng rotenone.

Gayundin ang direksiyong ipinapakita ng pananaliksik sa MPTP sa mga mouse, ngunit may mas mahalagang limitasyon. Ang paunang pagbibigay ng 20 mg/kg/day ay nagpanatili ng mga neuron sa nigrostriatal pathway at dopamine sa striatum, at ipinahiwatig na may papel dito ang pagsesenyas ng BDNF (PMID 29882218). Mas kapani-paniwala ang isang pangmatagalang pag-aaral ng MPTP/probenecid na nagsimula lamang magbigay ng iniinom na methylene blue matapos lumitaw ang mga kapansanan sa pang-amoy, ngunit napabuti pa rin ang pang-amoy, koordinasyon ng paggalaw, at kaligtasan ng mga neuron na gumagawa ng dopamine (PMID 29684508). Mahalaga, isinagawa ng pangkat na iyon ang kontrol na eksperimentong hinihingi ng mga nagdududa at ipinakitang hindi pinababa ng mababang dosis ang MPP+ sa striatum, ang nakalalasong metabolite, kaya naalis ang pinakasimpleng posibleng artipakto sa eksperimento. Nagdaragdag ng detalye tungkol sa mekanismo ang pananaliksik sa mga dopaminergic neuron na nilagyan ng MPP: naibalik ang aktibidad ng complex I at ATP kasama ng pagsesenyas na antioxidant ng AKT-Nrf2 (PMID 34352280), pati ang transkripsiyon ng parkin na pinapatakbo ng NRF2 at ang pagbabalik ng pagbuo ng mitochondria sa isang modelo ng talamak na stress.

Ang daga sa modelong 6-OHDA, ang klasikong modelo ng pinsala sa isang panig, ang nagpakita ng pinakalimitadong resulta. Ang araw-araw na iniinom na methylene blue na sinimulan matapos ang operasyon ay bahagyang nagpanatili ng mga neuron na gumagawa ng dopamine sa substantia nigra at nagpabuti sa ilang aspeto ng atensiyon, ngunit hindi naibalik ang kakayahang gumalaw o ang paggana ng mga paa sa harap (PMID 28694175). May mahalagang impormasyong hatid ang limitadong resulta. Ang tambalang tila nakapagliligtas sa lahat ng bagay sa bawat modelo ay karaniwang wala talagang naililigtas. Dito, nag-iiba ang mga benepisyo gaya ng nangyayari sa tunay na biyolohiya.

Ang sangay ng pananaliksik sa alpha-synuclein

Hiwalay sa pananaliksik gamit ang mga lason, sinubok ng programa sa reduced methylthioninium kung nakahahadlang ang tambalan sa mismong pagkumpol ng alpha-synuclein. Sa mga selulang gumagawa ng human alpha-synuclein, inalis ng anyong reduced ang mga maagang inclusion at mga inclusion na binubuo ng mga fibril, na may EC50 na malapit sa 1 micromolar. Ang anim na linggong pagbibigay nito nang iniinom ay nagpabawas ng patolohiya sa ilang rehiyon ng utak habang itinatama ang mga abnormal na katangian ng paggalaw sa mga transgenic na mouse (PMID 29375308). Sa kasunod na pag-aaral sa ikalawang transgenic na linya, bumalik sa antas ng wild-type ang alpha-synuclein sa mga synapse at naitama ang mga abnormalidad sa glutamate receptor, bagaman walang kapani-paniwalang epekto sa pag-uugali (PMID 35709886).

Pansinin ang pagbabago ng tambalan. Gumamit ang mga pag-aaral na ito ng LMTM/HMTM, ang pinatatag na asin sa anyong reduced na binuo para sa programa sa Alzheimer, hindi ang oxidized chloride na ibinebenta bilang pangkulay. Ang bisa ng isang anyo ay hindi awtomatikong nalilipat sa isa pa, isang pagkakaibang malawak na inilalarawan ng tala ng mga pagsubok sa Alzheimer.

Tatlong dahilan para basahin nang dalawang beses ang bawat resulta

Una, halos lahat ng pagbibigay ng dosis ay kasabay ng lason o bago nito. Naroon na ang pangkulay bago o kasabay ng lason. Sinusubok nito kung kayang pigilan ng suporta sa mitochondria ang pinsala, na lehitimong agham, ngunit hindi nito ginagaya ang isang pasyenteng nagsisimulang uminom ng suplemento matapos ang maraming taon ng pagkawala ng mga neuron.

Ikalawa, sinusugpo ng methylene blue ang mismong enzyme na nagpapagana sa MPTP. Hindi nakapipinsala ang pro-toxin na MPTP hanggang gawin itong MPP+ ng MAO-B. Ang methylene blue ay sumusugpo sa pagbabagong iyon sa mga nanomolar na konsentrasyon, kaya ang resultang nagpapakita ng proteksiyon sa isang pag-aaral ng MPTP ay maaaring mangahulugang hindi kailanman naging aktibo ang lason, sa halip na nailigtas ang mga neuron. Nalalampasan ng pangmatagalang pag-aaral sa itaas ang pagtutol na ito dahil sa kontrol nito sa MPP+. Hindi ito nalalampasan ng mga pag-aaral na walang ganoong kontrol.

Ikatlo, ang pinsalang dulot ng lason ay hindi sakit na Parkinson. Tapat na ginagaya ng rotenone, MPTP, at 6-OHDA ang pagkawala ng dopamine at oxidative stress, ngunit hindi ang paglala sa loob ng mga dekada, pagkalat ng patolohiya ng synuclein, o pagbabago ng mga sirkito sa sakit ng tao. Ang proteksiyong nakita sa hayop ay dahilan upang magsagawa ng mga pagsubok, hindi paunang pagsilip sa magiging resulta ng mga iyon.

Ang ebidensiya sa tao: wala pa

Hanggang 2026, walang nailathalang randomized na pagsubok at walang nakarehistrong kasalukuyang interbensiyonal na pagsubok ng methylene blue, LMTM, o HMTM para sa sakit na Parkinson. Isang kamakailang pagsusuri ng mga paggamot ang nagtala ng zero na nailathala at zero na kasalukuyang pagsubok sa Parkinson. Ang mga nakarehistrong programa ng LMTM/HMTM ay para sa sakit na Alzheimer at behavioral-variant frontotemporal dementia, at hindi maililipat sa Parkinson ang kanilang mga resulta. Sinumang nagbebenta ngayon ng methylene blue para sa mga sintomas ng Parkinson ay naglalapat sa tao ng mga hinuha mula sa mga daga at selula. Nabigo ang ganitong paghihinuha para sa karamihan ng mga kandidato sa pagprotekta sa mga neuron na mas maganda pa ang paunang ebidensiya kaysa rito.

Mga usaping pangkaligtasan na partikular sa mga pasyenteng may Parkinson

Hindi pangkalahatang pag-iingat ang seksiyong ito. Tungkol ito sa mga interaksiyon sa mga gamot na aktuwal na iniinom ng mga pasyenteng may Parkinson. Ang mismong methylene blue ay isang makapangyarihang nababaligtad na tagasugpo ng MAO-A, na sumusugpo rin sa MAO-B sa mas mataas na mga konsentrasyon. Ang rasagiline, selegiline, at safinamide ay mga tagasugpo ng MAO-B na may mga label na nagbabawal o nagbababala laban sa pagsabay sa ibang mga tagasugpo ng MAO, dahil ang magkapatong na pagsugpo ay nagdudulot ng panganib ng toksisidad ng serotonin at mga reaksiyong nagpapataas ng presyon ng dugo. Ang pagdaragdag ng methylene blue sa ganitong regimen ay isang interaksiyong mahalaga sa klinikal na pangangalaga, at walang datos sa Parkinson na nagpapatunay na naiiwasan ito ng mga anyong reduced na LMTM/HMTM.

Naitala sa tao ang interaksiyon sa mga serotonergic na antidepressant. Sa isang sistematikong pagsusuri ng mga reaksiyong may pagkalito matapos ang infusion ng methylene blue, 25 sa 26 na kaso ay nangyari sa mga pasyenteng gumagamit ng serotonergic na antidepressant, at may naiulat ding serotonin syndrome na naudyok ng mga produktong methylene blue na iniinom. Karaniwan ang depresyon sa sakit na Parkinson at madalas itong ginagamot gamit ang mga SSRI o SNRI, kaya mas malamang dito ang pagsabay na ito kaysa sa karamihan ng ibang populasyon. Inilalagay sa konteksto ng buong mga detalye tungkol sa kaligtasan at mga interaksiyon at ng mas malawak na larangan ng klinikal na pananaliksik ang mga panganib na ito. Sinumang nag-iisip gumamit ng methylene blue kasabay ng gamot para sa Parkinson o antidepressant ay nangangailangan ng pangangasiwa ng isang klinisyan bago ang anumang eksperimento, hindi matapos lumitaw ang mga sintomas.

Maibubuod ang pangunahing punto sa iisang talaan. Ang mga modelo ng lason at synuclein ay nagpapakita ng pare-parehong proteksiyon sa mitochondria at dopamine na may tunay na mga tugon ayon sa dosis; nililimitahan ng tatlong tinukoy na artipakto ang interpretasyon ng bawat resulta sa MPTP at kasabay na paggamot; at nananatili sa zero na pagsubok ang ebidensiya ng bisa sa tao. Isa itong programa ng pananaliksik na nararapat subaybayan, hindi isang paggamot na nararapat bilhin.