Ginagamot ba ng methylene blue ang mga parasito?

Mukhang iisang tanong lamang ito. Sa totoo, halos isang dosenang magkakaibang tanong ito na magkakapareho lamang ng anyo. Ang isang parasito ng malaria sa loob ng mga pulang selula ng dugo, isang bulate sa bituka, at ang organismong sanhi ng cutaneous leishmaniasis ay halos walang pagkakatulad maliban sa salitang parasite. Ang gamot na nakapipinsala sa isa ay hindi awtomatikong makapipinsala sa iba. Tandaan ang konseptong ito sa buong pagsusuri: ang pagiging antiparasitic ay hindi katangian ng isang molekula lamang. Katangian ito ng isang molekula kasama ang isang partikular na organismo, sa isang partikular na yugto ng buhay, sa isang partikular na bahagi ng katawan.

Kapag pinaghiwa-hiwalay ang mga organismo, malinaw na nahahati ang rekord ng methylene blue laban sa mga parasito. Naroon ang malaria, kung saan may mga pagsubok sa tao. Pagkatapos ay naroon ang lahat ng iba pa: mga eksperimento sa laboratory dish, mga daga, mga paggamot sa balat na ina-activate ng liwanag, at mga salaysay na mahigit isang siglo na ang tanda. Walang pangkalahatang protocol laban sa lahat ng parasito na maaaring ibatay sa alinman sa mga ito.

Ang maikling sagot

Ang methylene blue ay isang tunay na eksperimental na antimalarial. Natuklasan ng isang sistematikong pagsusuri ng 21 pag-aaral sa tao na sumaklaw sa 1,504 pasyenteng may malaria ang tunay na aktibidad laban sa blood-stage parasites at lalo nang malakas na epekto laban sa gametocyte stage na nagpapasa ng impeksiyon sa mga lamok. Sa labas ng malaria, hindi sinusuportahan ng nailathalang ebidensiya ang paggamit sa methylene blue bilang broad-spectrum antiparasitic o panlinis ng mga parasito sa bituka. Halos lahat ng natuklasan na hindi tungkol sa malaria ay nasa pinakamababang antas ng hagdan ng ebidensiya: aktibo sa laboratory dish, kung minsan ay aktibo sa daga, at halos hindi kailanman nasubukan sa mga taong may impeksiyon.

Malaria: ang nag-iisang parasito na may mga pagsubok sa tao

Noong 1891, iniulat nina Guttmann at Ehrlich ang paggamot sa mga pasyenteng may malaria gamit ang methylene blue, na maituturing na unang sintetikong gamot na ginamit laban sa sakit sa tao. Ang kasaysayan mula sa pangkulay hanggang sa pangunahing kandidatong antimalarial ay umabot hanggang sa chloroquine, na nagmana ng chemistry na unang sinuri gamit ang pangkulay na ito.

Muling binuhay ng makabagong pananaliksik ang interes dito dahil lumikha ng pangangailangan ang mga parasite na resistant sa mga gamot. Sa culture, pinipigilan ng methylene blue ang chloroquine-sensitive at resistant na Plasmodium falciparum sa mababang nanomolar concentrations, na may naiulat na synergy sa mga artemisinin derivative. Bilang monotherapy sa mga tao, napatunayang mabagal ito: natuklasan ng isang controlled trial sa mga semi-immune adult sa Burkina Faso ang 16 percent early failure rate, at itinuring ng mga may-akda na hindi ito angkop bilang short-course single drug. Mas mahusay ang naging resulta ng mga kombinasyon. Sa isang randomized trial sa 180 bata, umabot sa 95 percent corrected response sa day 28 ang methylene blue kasama ang amodiaquine, at kapwa methylene-blue arm ay matinding nagpababa sa gametocyte carriage sa kaugnay na pagsusuri sa transmisyon. Kalaunan, kinumpirma ng isang triple-combination trial sa 221 bata ang epekto sa gametocyte gamit ang microscopy at molecular detection. Ginamit sa pinakakapansin-pansing resulta ang mga lamok bilang endpoint: sa isang phase 2 trial sa Mali, ang pagdaragdag ng tatlong araw ng methylene blue ay nagdulot ng median 100 percent reduction sa mosquito infectivity pagsapit ng day two.

Tatlong posibleng mekanismo ang tinatalakay at hindi dapat pagsamahin na parang iisa lamang. Pinipigilan ng pangkulay ang parasite enzyme na glutathione reductase sa test tube (Ki near 6.4 micromolar) at nagre-redox cycle bilang substrate na umuubos ng reducing equivalents (ipinakita sa human at parasite reductases). Ngunit ang mga parasite na genetically walang enzyme na iyon ay nananatiling may parehong sensitivity, kaya hindi iyon maaaring maging buong paliwanag, at ang mas lumang panukalang nakikialam ito sa heme disposal (may correlation sa nanomolar potency) ay nananatiling hindi napatutunayan sa mga pasyente. Tumpak na buod: may tunay na bisa sa tao, walang iisang tiyak na target na napagkasunduan, at wala itong papel sa standard regimen. Ang mga regimen at datos sa transmisyon ay nasa aming pagsusuri ng methylene blue para sa malaria, na hindi inuulit ng pahinang ito.

Babesia at Toxoplasma: malakas sa culture, wala sa klinika

Ang Babesia, na kamag-anak ng malaria sa mga pulang selula ng dugo, ay napapatay rin sa mga laboratory dish sa submicromolar concentrations, at hindi muling dumami ang mga parasite pagkatapos ma-expose (Journal of Protozoology Research) habang sa isang mas bagong screening, ang pangkulay ang itinuring na pinakamalakas na agent na nasubukan sa humigit-kumulang 0.2 micromolar (Carvalho at mga kasamahan, 2020). Sa mga daga, maging ang 50 mg/kg ay nagbigay lamang ng mahinang inhibition, at walang umiiral na pag-aaral sa human babesiosis.

Pareho ang pattern sa Toxoplasma. Dalawang culture study na ilang dekada ang pagitan ang nakakita ng submicromolar suppression ng proliferating tachyzoites: 0.45 micromolar sa macrophages noong 1989 at mga 0.30 micromolar sa isang antimalarial screen noong 2018. Walang tumukoy sa latent bradyzoite tissue cyst, ang clinically mahirap na stage, at walang natagpuang pag-aaral ng paggamot sa hayop o tao. Ang bilang ng tachyzoite sa isang laboratory dish ay hindi ebidensiya tungkol sa anumang impeksiyon sa isang tao.

Leishmania at trypanosomes: bantayan ang liwanag, bantayan ang resulta sa daga

Marami sa literatura tungkol sa Leishmania ay talagang photodynamic therapy, isang konseptong naiiba sa paglunok ng pangkulay. Pinababa ng photoactivation ang inhibitory concentration laban sa Leishmania amazonensis mula sa humigit-kumulang 100 tungo sa 20 micromolar, at ang buong ebidensiya sa tao ay isang pasyente na ang mga lesion ay ginamot ng antimony habang ang isa ay dinagdagan pa ng light-activated dye. Sa pag-aaral sa hamster, nakatulong ang topical light-activated treatment habang hindi nakatulong ang intradermal dye (Sbeghen at mga kasamahan, 2015). Ang lokal na pangkulay kasama ang pulang liwanag sa balat ay hindi systemic therapy.

Makikita sa rekord ng trypanosome ang pinakakapaki-pakinabang na negatibong resulta sa pagsusuring ito: napatay ng methylene blue ang Trypanosoma brucei in vitro ngunit nabigong pagalingin ang mga infected na daga sa 300 mg/kg orally o 200 mg/kg injected. Para sa Chagas disease, biochemical ang ebidensiya, sa pamamagitan ng parasite-specific enzyme na trypanothione reductase (Buchholz at mga kasamahan, 2008), kasama ang light-enhanced killing in vitro (Barbosa at mga kasamahan, 2020). Ang blood-bank disinfection ng spiked plasma (Gironés at mga kasamahan, 2006) ay tungkol sa mga blood product, hindi sa mga pasyente. Dapat tandaan ng mga mambabasang napunta rito dahil sa tick-borne illness na bacterial at hindi parasitic ang Lyme disease; sinusuri ang ebidensiya nito sa aming pagsusuri ng methylene blue para sa Lyme disease.

Mga bulate, fluke, at ang pahayag tungkol sa paglilinis ng bituka

Ang Schistosoma mansoni ang may pinakamalakas na kaso sa mga bulate ngunit kulang pa rin: pinatay ng pangkulay ang schistosomula sa ibaba ng 10 micromolar at ang adults sa 10 hanggang 30 micromolar, ngunit ang infected na mga daga ay nagpakita lamang ng humigit-kumulang 60 percent burden suppression na may walang cure. Ang maliit na human pilot sa papel na iyon ay tungkol sa ibang kombinasyon ng gamot, kaya hindi ito maaaring ituring na human trial ng pangkulay. Laban sa Strongyloides larvae at adults, ang inhibitory concentrations na malapit sa 4 hanggang 6 micromolar ay kaugnay ng penetration ng pangkulay sa bulate, ngunit ang mga daga na binigyan nito orally ay nagpakita ng walang makabuluhang pagkontrol sa impeksiyon. Para sa scabies at lice, walang natagpuang therapeutic human evidence.

Walang modernong trial, series, o kapani-paniwalang case report na nagpapakitang kayang puksain ng oral methylene blue ang Giardia, Entamoeba, Strongyloides, o intestinal helminths sa mga tao. Ang pinakamalapit na indexed item ay isang ulat noong 1956 tungkol sa gallbladder giardiasis na walang available na dose o mapatutunayang cure. Madaling maling basahin ang dalawang modernong papel tungkol sa Giardia: sa isa, 1 percent dye ang stain na nagpakita sa trophozoites, at sa isa pa, dilute dye ang readout stain pagkatapos ng standard drugs. Ang stain na nagbibigay-kulay sa isang parasite sa ilalim ng microscope ay hindi gamot na pumapatay rito sa bituka. Para sa Trichomonas, photodynamic din ang nag-iisang animal study: vaginal dye kasama ang liwanag sa infected na mga daga (Fonseca at mga kasamahan, 2019), hindi isang oral cleanse.

Ang paghahambing

Ano ang maaaring magbago sa sagot na ito

Sapat ang pagiging espesipiko ng mga puwang sa ebidensiya para pangalanan ang mga ito. Walang natagpuang registered interventional human trial ng pangkulay para sa anumang non-malaria parasite hanggang September 2026, kaya ang unang nawawalang ebidensiya ay anumang controlled human study sa labas ng Plasmodium. Ikalawa, paulit-ulit na nabigo sa mga hayop ang mga concentration sa laboratory dish na pinananatili nang ilang araw dahil sa mabilis na clearance o maling body compartment, gaya ng ipinapakita ng mga pagkabigo sa daga para sa trypanosome at Strongyloides. Ikatlo, hindi dapat banggitin ang photodynamic results bilang systemic evidence; ang pangkulay kasama ang nasukat na dose ng liwanag ay isang lokal na konsepto ng disinfection na may sarili nitong problema sa delivery. Ikaapat, kailangan ng mga pahayag tungkol sa bituka ng parasitological endpoints, ibig sabihin ay stool o tissue clearance sa controlled cohorts, hindi mga impresyon tungkol sa sintomas habang gumagamit ng multi-ingredient cleanse protocols.

Dalawang safety fact ang naglilimita sa sariling pag-eksperimento. Contraindicated ang pangkulay sa glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency dahil sa panganib ng hemolysis, at natuklasan ng isang pooled analysis ng apat na malaria trial sa mga bata ang mas malalaking pagbaba ng hemoglobin sa mga batang fully deficient sa antiparasitic doses na malapit sa 15 mg/kg per day. Isa rin itong potent reversible monoamine oxidase A inhibitor (ang mekanismong nauugnay sa serotonin toxicity), na nasa kasalukuyang labeling bilang boxed warning, at ang asul na ihi ay maaaring makagambala sa automated urine testing. Ang mga tanong tungkol sa dosing, purity, at interactions ay tinatalakay sa aming praktikal na gabay sa paggamit ng methylene blue.

Makatuwiran ang pinagmulan ng reputasyon ng methylene blue bilang antiparasitic: laban sa malaria, sa randomized trials na may mosquito endpoints. Ang lahat ng lampas doon ay nakikihiram lamang sa reputasyong iyon. Hangga't walang controlled human study na nagpapakita ng iba para sa isang partikular na organismong pinangalanan, makitid ang posisyong sinusuportahan ng ebidensiya: isang tunay na transmission-blocking antimalarial na patuloy na pinag-aaralan, at sa lahat ng iba pang kaso, isang natuklasan sa laboratoryo na naghihintay pa ng patunay na nananatili ang epekto kapag nasubukan sa isang buhay na host.