ሜቲሊን ብሉ፣ ታውን ኣሚሎይድን፦ መካኒዝማት ምውጋድ ፕሮቲን ስለምንታይ ይፈላለዩ

ሜቲሊን ብሉ ኣብ ፕሮቲናት ሕማም ኣልዛይመር እንታይ ከም ዝገብር ሕተቱ፤ ሰለስተ ብቕድመ ኩነታት ዝተገደቡ መልስታት ክትሰምዑ ኣብ ዝግብኣኩም፣ ሓደ ብርግጸኝነት ዝወሃብ መልሲ ክትሰምዑ ኢኹም። ኣብ ናይ ፈተነ ቱቦ፣ ታው ንሓድሕዱ ከይጣበቕ ይዕንቅፍ። ኣብ ሓደ ሞዴል ኣናጹ፣ ንታው ከይቀየረ ነቲ ዝሓቅቕ ኣሚሎይድ ይንክዮ። ኣብ ካልእ ድማ፣ ነቲ ኣሚሎይድ ካብ መጀመርታ ዘፍሪ ኤንዛይም ይቕንሶ። ነፍሲ ወከፍ ካብዚ ናይ ብሓቂ ውጽኢት እዩ። ግን ሓዲኡ እውን ምሉእ ስእሊ ኣይህብን፣ ኩሎም ድማ ኣብ ሓደ እንስሳ ኣብ ሓደ ግዜ ኣይፍጸሙን። እዚ ጽሑፍ እዚ፣ ውጽኢት ሓደ ፈተነ ከም መርትዖ ካልእ ከይጥቀስ፣ ነዞም ሰለስተ ይፈላልዮም።

ብዛዕባ ሜቲሊን ብሉ ኣብ ውሽጢ ዋህዮታት ከመይ ከም ዝሰርሕ ዝሰፍሐ ስእሊ ዝደልዩ ኣንበብቲ፣ ካብኡ ይጀምሩ። ካብዚ ንሕሙማት ዝሓገዘ ነገር እንተሎ ክፈልጡ ዝደልዩ ኣንበብቲ፣ ክሊኒካዊ መዝገብ ሕማም ኣልዛይመር የንብቡ፤ ውጽኢታት ናይ ሰባት ፈተነታት ኣብኡ እዮም ክቐርቡ ዝግባእ። እዚ ጽሑፍ እዚ ነቲ መዝገብ ኣይደግሞን።

እቲ ብዛዕባ ታው ዝተረኽበ ውጽኢት ናይ መርመራታት ምትእኽኻብ እዩ

ካብቶም ሰለስተ መስመራት ምርምር፣ እቲ ዝቐደመ ካብ ዋህዮ ናጻ ዝኾነ ስራሕ ኣብ ታው ዝመጸ እዩ፤ ታው እቲ ኒውሮፊብሪላሪ ጥምረታት ዝፈጥር ፕሮቲን እዩ። ኣብ መርመራ ምትእስሳር ታው-ታው፣ ቁርጽራጻት ታው ተኣኪቦም ጽምዲ ድንጉር ቅርጺ ዘለዎም ፈትልታት ይፈጥሩ፤ ሜቲሊን ብሉ ዝርከቦም ሕብራዊ ንጥረ ነገራት ፊኖታያዚን ድማ፣ ኣብ ትሑት መጠናት micromolar ነቲ ምትእኽኻብ ይገትእዎ። ድሒሩ ዝተገብረ ባዮኬሚካዊ ስራሕ ነዚ ኬሚካዊ መብርሂ ሂብዎ፦ እቲ ሕብራዊ ንጥረ ነገር ኣብ ታው ዘለዉ ተረፍ ሲስተይን ኦክሲዴሽን የካይደሎም፣ እዚ ድማ ነቲ ሞኖመሪክ ቅርጺ የረጋግኦን ነቶም እንተዘይኮይኑ ክዓብዩ ዝኽእሉ ፋይብሪላት ይገትእን። ንምትእኽኻብ ታው ዝገትኡ ከም ዝኾኑ ዝተጸብጸቡ መጠናት፣ ብግምት ካብ ናይ ሓደ ኣሃዝ ክሳብ ትሑት ዓሰርተታት micromolar ይበጽሑ፤ እዚ ክልል እዚ ንኹሉ እቲ ዝስዕብ ኣገዳሲ እዩ።

እዚ እንታይ ዓይነት ኣበሃህላ ከም ዝኾነ ኣስተብህሉ። ብዛዕባ ምፍራይ ታው፣ ኣብ ህያው ሓንጎል ዝፍጸም ፎስፎሪሌሽን ታው፣ ወይ ምውጋድ ታው ዋላ ሓንቲ ኣይብልን። ኣብ ዝተወሰኑ ኩነታት፣ ኣብ ውሽጢ ቱቦ፣ ኦክሲዴሽን ዝተገብረሉ ሕብራዊ ንጥረ ነገር ታው ከይደራረብ ከም ዝከላኸል ጥራይ እዩ ዝብል። እዚ ልክዕ፣ ውሱንን ጠቓምን ውጽኢት እዩ። እቲ ጸገም ዝጅምር፣ ነዚ ኣስፊሕካ ሜቲሊን ብሉ ንፓቶሎጂ ታው የወግድ ዝብል ሓፈሻዊ ኣበሃህላ ምስ ዝግበር እዩ፤ ምኽንያቱ ውሂብ እንስሳታት ነቲ ትርጉም ኣይድግፎን።

እቲ ብዛዕባ ፕሮቲያሶም ዝተረኽበ ውጽኢት ናይ ኣናጹ 3xTg-AD እዩ፣ ንኣሚሎይድ ድማ ካብ ታው ፈልይዎ

እቲ ንዝተፈላለዩ መለክዒታት ውጽኢት ብዝነጸረ ዘፈላለየ ፈተነ፣ ኣብ ሰለስተ ናይ ኣልዛይመር ሚውቴሽናት ዝሓዙ ኣናጹ ዝተገብረ ናይ 16 ሰሙን መጽናዕቲ ኣመጋግባ እዩ። እቶም እንስሳታት ካብ ዕድመ ሽዱሽተ ወርሒ ጀሚሮም ሜቲሊን ብሉ ዝሓዘ ምግቢ በሊዖም፤ እቶም ተመራመርቲ ድማ ሰለስተ ነገራት ብሓንሳብ ዓቂኖም፦ ፕሮቲያሶም፣ መጠናት ኣሚሎይድን ታውን።

ፕሮቲያሶም ተቐይሩ። ኪሞትሪፕሲን ዝመስል ንጥፈት ብግምት ብርብዒ፣ ትሪፕሲን ዝመስል ንጥፈት ድማ ብግምት ብፍርቂ ወሲኹ፤ እቲ ሳልሳይ ካታሊቲክ ንጥፈት ግን ጉሉሕ ለውጢ ኣየርኣየን። ነፍሲ ወከፍ ካብቶም ዝሓቅቑ ኣሚሎይድ-ቤታ 40ን 42ን ብግምት ብርብዒ ቀኒሱ። እቶም ጸሓፍቲ ነዚ፣ ምፍራይ ስለ ዝቐነሰ ዘይኮነስ ምውጋድ ስለ ዝወሰኸ ከም ዝኾነ ተርጒሞምዎ፤ ምኽንያቱ እቲ ቅድመ-ፕሮቲንን ካብ ምስርሑ ዝፍጠሩ ቁርጽራጻትን ኣይተቐየሩን፣ ኣብቲ ናይ ማይ ማዝ ናይ ምፍታሽ ፈተነ ድማ ምምሃርን ዝኽርን ተመሓይሾም።

ቀጺሉ ድማ እቶም ዘይተሰማምዑ ውጽኢታት መጺኦም። ዘይሓቅቕ ኣሚሎይድ ኣይተቐየረን። ፕላካት ንምልላይ ዝተገብረ ምሕብራው ኣይተቐየረን። ጠቕላላ ናይ ሰብ ታውን ኣብ ትሪዮኒን 181 ዝተፎስፎረለ ታውን ኣይተቐየሩን፣ ታው ኣብ ዘይግቡእ ቦታ ምርካቡ እውን ኣይተቐየረን። ናይ ማይቶኮንድርያ መለክዒታት እውን ኣይተቐየሩን፦ ኣብ ንጥፈት ሳይቶክሮም-c ኦክሲዴዝ፣ ኣብ ፕሮቲን ኦክሲዴዝ ወይ ኣብ ATP ጉሉሕ ጽልዋ ኣይነበረን። ስለዚ፣ ኣብዚ ሞዴልን በዚ ኣገባብ ኣወሃህባን፣ ሜቲሊን ብሉ ካብ ሰለስተ ንጥፈታት ፕሮቲያሶም ንኽልተ ወሲኹ፣ ዝሓቅቕ ኣሚሎይድ ኣጉዲሉ፣ ሓደ መለክዒ ባህሪ ኣመሓይሹ፤ መለክዒታት ውጽኢት ታው፣ ዘይሓቅቕ ኣሚሎይድን እቶም ዝተፈተኑ መለክዒታት ማይቶኮንድርያን ግን ከም ዝነበሩ ገዲፍዎም።

ሓደ ጥንቃቐ ነቲ ነጥቢ ኣብ ክንዲ ምድኻም ዝያዳ የነጽሮ። እዞም ኣናጹ ኣብቲ ዝተፈተኑሉ ዕድመ ገና ናይ ታው ጥምረታት ኣየማዕበሉን ነይሮም፤ ስለዚ እቲ ፈተነ፣ ሜቲሊን ብሉ ኣንጻር ናይ ታው ጥምረታት ከም ዘይሰርሕ ከርኢ ኣይክእልን። ዘርእዮ፣ እቶም ዝተዓቀኑ መለክዒታት ውጽኢት ታው ከይተቐየሩ፣ ዝሓቅቕ ኣሚሎይድ ክቕንስ ከም ዝኽእል እዩ። እዚ ብልክዕ እቲ እዚ ኣርእስቲ ዘድልዮ፣ ሓደ ፕሮቲን ተቐይሩ ካልእ ግን ኣይተቐየረን ዝብል ዓይነት ውጽኢት እዩ። ሜቲሊን ብሉ ንፕሮቲያሶም ብምንቃሕ ነቶም ክልተ መለለዪ ፕሮቲናት ብሓንሳብ የወግዶም ኢልኩም ትኣምኑ እንተ ኔርኩም፣ እዚ መጽናዕቲ እዚ ነቲ ግምት የእርሞ።

እቲ ብዛዕባ ምፍራይ ኣሚሎይድ ዝተረኽበ ውጽኢት ናይ ብዕድመ ዝደፍኡ ኣናጹ PSAPP እዩ፣ ምስቲ ዝሓለፈ መካኒዝም ድማ ይጋጮ

ካልእ ጉጅለ፣ ካልእ ሞዴል፣ ኣብ ቀዳማይ ደረጃ እቲ መስርሕ ዝርከብ ተጻራሪ መብርሂ። ኣብ ኣብ ዕድመ 15 ወርሒ ዝበጽሑ ኣናጹ PSAPP፣ ብቱቦ ናብ ከብዲ ብምሃብ ዝተገብረ ናይ ሰለስተ ወርሒ መጽናዕቲ፣ መዓልታዊ ብኣፍ ዝወሃብ መጠን 3 mg/kg፣ ኣብ ዝተፈላለዩ ክፍልታት ሓንጎል ንብዝሒ ፕላካት ብግምት ካብ ሲሶ ክሳብ ፍርቂ ኣጉዲሉ። ብፍሉይ መርመራ ዝተዓቀኑ ኦሊጎመራት ሓዊሱ፣ ንሓያሎ ክፋላት ኣሚሎይድ እውን ኣጉዲሉ። ኣብዚ ግን እቲ ዝተኣመመ መካኒዝም ዝቐልጠፈ ምውጋድ ዘይኮነስ ዝቐነሰ ምፍራይ እዩ፦ ኣብ ሓንጎል ዘሎ ፕሮቲን BACE1 ቀኒሱ፣ ፍርያቱ C99 ቀኒሱ፣ መልእኽተኛ RNA ግን ኣይቀነሰን። እዚ፣ ምግላጽ ጂን ካብ ምጉዳል ይልቅ፣ ኣብ ደረጃ ፕሮቲን ዝፍጸም ጽልዋ ከም ዘሎ ይሕብር።

እቲ ኣብ ዋህዮታት ዝተገብረ ስራሕ ነቲ መርትዖ ኣደልዲልዎ። ኣብ ካብ ዋህዮ ናጻ ዝኾነ መርመራ፣ ብዳግመ-ውህደት ዝተሰርሐ ኤንዛይም ብምጥቃም፣ ሜቲሊን ብሉ ንBACE1 ብቐጥታ ገቲእዎ። ናይ ሰብ ቅድመ-ፕሮቲን ኣሚሎይድ ኣብ ዘፍርዩ ዋህዮታት ማህጸን እንቋቑሖ ሃምስተር ድማ፣ እቲ ቅድመ-ፕሮቲን ከይተቐየረ፣ ናብ ደገ ዝወጹ ኣሚሎይድ 40ን 42ን ኣብ ክሳብ 1.56 micromolar ዝወረደ መጠን ቀኒሶም። ነዚ ምስቲ ዝሓለፈ መጽናዕቲ ኣነጻጽርዎ፤ ኣብኡ፣ ካብ ምስራሕ እቲ ቅድመ-ፕሮቲን ዝፍጠሩ ቁርጽራጻት ኣይተቐየሩን፣ እቲ ውጽኢት ድማ ብምውጋድ ተገሊጹ። ክልቲኦም ሓደ ኣብ ኩሉ ዝሰርሕ መካኒዝም ክገልጹ ኣይክእሉን፤ ምኽንያቱ እቶም ሞዴላት፣ ዕድመታት፣ መጠናት፣ መንገድታት ኣወሃህባን እዋናትን ይፈላለዩ። እቲ ነጥቢ እዚ እዩ። ጽልዋ ሜቲሊን ብሉ ኣብ ኣሚሎይድ፣ ኣብ ሓደ ኣቀራርባ ብምፍራይ፣ ኣብ ካልእ ድማ ብምውጋድ ይፍጸም። ሓዲኡ ካብዞም ውጽኢታት ነቲ ኣቀራርባ ከይጠቐስካ ምጥቃስ መስሓቲ እዩ።

ሓደ ኬሚስትሪ፣ ብዙሓት ዕላማታት፦ እቲ ዘራኽብ ኦክሲዴሽን ሲስተይን

ሳልሳይ መስመር ምርምር፣ ሓደ ናይ ሬዶክስ ኬሚስትሪ ኣብ ዘይተዛመዱ መስርሓት ፕሮቲን ከመይ ክርአ ከም ዝኽእል ይገልጽ። ኣብ ብዛዕባ ምግታእ ካስፔዝ ዝተገብረ ባዮኬሚካዊ መጽናዕቲ፣ ሜቲሊን ብሉ ነቲ ካታሊቲክ ሲስተይን ናይ ካስፔዝ-6 ኦክሲዴሽን ብምግባር ናብ ሱልፌኒክ ኣሲድ ቀይርዎ፣ በዚ ድማ ነቲ ኤንዛይም ካብ ንጥፈት ኣውጺእዎ። እዚ ብማስ ስፔክትሮሜትሪ ተረጋጊጹ፣ ንፍርቂ ናይቲ ዝለዓለ ጽልዋ ዘድሊ መጠን ድማ ኣስታት 10.6 micromolar ነይሩ። ካስፔዝ-3 እውን ኣብ ተመሳሳሊ መጠን ተገቲኡ። እቶም ጸሓፍቲ ነዚ ብግልጺ ምስ ጽሑፋት ምርምር ታው ኣተሓሒዞምዎ፦ ታው ብሞኖመሪክ ቅርጹ ንምዕቃብ ከም ዝሰርሕ ዝተኣመመ ንሲስተይን ኦክሲዴሽን ዝገብር ኬሚስትሪ፣ ንፕሮቲያዝ ሲስተይን እውን ካብ ንጥፈት ከውጽኦ ይኽእል፣ እቶም ውጽኢት ዘምጽኡ መጠናት ድማ ይደራረቡ።

እዚ ጽቡቕ መብርሂ እዩ፣ መጠንቀቕታ እውን እዩ። ኣብ ሬዶክስ ንጡፍ ዝኾነን ንዝተቓልዑ ሲስተይናት ኦክሲዴሽን ዝገብርን ሞለኪውል፣ ኣብ ዝኾነ ንጡፍ መጠን ካብ ሓደ ንላዕሊ ዕላማ ክህልዎ እዩ። እቲ ናይ ምፍንጣሕ ጥምረታት ታው መስርሕ፣ እቲ ናይ ካስፔዝ መስርሕ፣ ምናልባት ካልኦት እውን፣ ኣብ ዝተፈላለዩ ነገራት ዝፍጸም ሓደ ኬሚካዊ ተግባር ይካፈሉ። እቲ ሓባራዊ ተግባር ግን ነቶም ውጽኢታት ንሓድሕዶም ዝተካኽኡ ኣይገብሮምን። እዚ ማለት፣ እቲ መጠንን ኩነታትን ኣየናይ ዕላማ ኣገዳሲ ከም ዝኾነ ይውስኑ፣ ንሓደ ኣብ ሲስተይን ዝምርኮስ መስርሕ ዕላማ ዝገበረ ንነዊሕ ግዜ ዝቕጽል ኣወሃህባ ድማ ንኻልኦት እውን ክጸልዎም ይኽእል። እዚ እቶም ጸሓፍቲ ናይ ካስፔዝ መጽናዕቲ ብቐጥታ ዘልዓልዎ ጉዳይ እዩ። ብዛዕባ ናይ ሬዶክስ ኬሚስትሪ ሜቲሊን ብሉ ዕላማታቱ ከመይ ከም ዝመርጽ፣ ምንቃሕ ፕሮቲያሶም ንኻልኦት ዝተኣከቡ ፕሮቲናት እንታይ ማለት ከም ዝኾነ፣ ከምኡ ድማ ንነዊሕ ግዜ ዝቕጽል ኣወሃህባ ነቲ መግለጺ ዕላማታት ይቕይሮ ድዩ ዝብሉ ተዛመድቲ ሕቶታት፣ ነፍሲ ወከፎም ናይ ገዛእ ርእሶም መብርሂ ይግብኦም።

መካኒዝም ብመለክዒ ውጽኢት፦ ኣየናይ ውጽኢት ናይ ኣየናይ ሞዴል እዩ

ነቲ ሰደቓ ብመስርዕ ብመስርዕ ኣንብብዎ፣ እቲ ትምህርቲ ድማ ንጹር እዩ። ኣብ ነፍሲ ወከፍ ዓምዲ ዝቕየር ሓደ መስርዕ እውን የለን። እቲ ብዛዕባ ምፍራይ ኣሚሎይድ ዝበርተዐ ውጽኢት፣ ካብቲ ንፕሮቲያሶም ፈጺሙ ዘይፈተነ መጽናዕቲ እዩ ዝመጽእ። እቲ ብዛዕባ ፕሮቲያሶም ዝበርተዐ ውጽኢት ድማ፣ ካብቲ ምስራሕ ቅድመ-ፕሮቲን ፈጺሙ ዘይተቐየረሉ መጽናዕቲ እዩ ዝመጽእ። እቲ ናይ ታው ውጽኢት፣ ብቐንዱ ኣብ ቱቦታትን ምስ ካብ ዕላማ ወጻኢ ዝኾኑ ኤንዛይማት ኣብ ዝካፈሎ ኬሚስትሪን እዩ ዝርከብ። ነዞም ዓምድታት ኣዋሃሂዱ፣ ሜቲሊን ብሉ ንፓቶሎጂካዊ ፕሮቲናት ከም ሓደ ጉጅለ የወግዶም ዝብል ሓደ ኣበሃህላ ዝገብር ሰብ፣ ፈጺሙ ብዛዕባ ዘይተኻየደ ፈተነ ግምገማ እዩ ዝጽሕፍ ዘሎ።

እዚ ጥንቁቕ ኣቀራርባ እዚ ናብ ሕሙማት እውን ይዝርጋሕ። እዞም መካኒዝማት ተደሚሮም ክሊኒካዊ ረብሓ የምጽኡ ድዮም ዝብል፣ ናይ ገዛእ ርእሱ ፈተነታትን መደምደምታታትን ዘለዎ ፍሉይ ሕቶ እዩ። መልሱ ድማ ኣብዚ ዘይኮነስ፣ ኣብ ክሊኒካዊ መርትዖ ኣልዛይመር እዩ ዝቐርብ።