መቲሊን ብሉን ፌሮፕቶሲስን፦ ሓጺን፣ ፐርኦክሲዴሽን ሊፒድን ሞት ህዋስን

ፌሮፕቶሲስ ብጉድኣት ሽፋን ዝፍጠር ሞት ህዋስ እዩ። ኣብ ሽፋናት ዘለዉ ብዙሕ ድርብ ማእሰር ዘለዎም ዘይጸገቡ ስብሕታት ብሰንሰለታዊ ግብረመልሲ ይኦክሲዳይዙ፣ እቲ ሽፋን ስርሑ ይስእን፣ እቲ ህዋስ ድማ ይመውት። ነዚ ኬሚካላዊ ግብረመልሲ ሓጺን የድሊ። እዛ ሓረግ እዚኣ ነቲ ምሉእ ኣምር ትገልጾ፣ ኣብዚ ዓንቀጽ ዘሎ ኩሉ ድማ ንሓደ ክፋል ናይዚ ኣምር ዝፍትን እዩ።

ኣብዚ ዝለዓል ሕቶ ዝያዳ ዝተወሰነ እዩ፦ መቲሊን ብሉ ኣብ ናይ ህዋስ ፈተነታት ነቲ ሰንሰለት እንታይ ይገብሮ፣ እቲ ውጽኢትከ ብሓቂ እንታይ የርኢ፧ እቲ ሓጺር መልሲ፣ ኣብ ክልተ ናይ ላቦራቶሪ መጽናዕትታት፣ ኣብ nanomolar ደረጃ ዝነበረ መቲሊን ብሉ ፐርኦክሲዴሽን ሊፒድ ሚቶኮንድርያ ከም ዘጉደለን፣ ብዘይኡ ፌሮፕቶሲስ ዘስዕቡ መበገሲታት ድሕሪ ምውሳኾም ህዋሳት ህያው ኮይኖም ከም ዝጸንሑ ዝገበረን እዩ። እቲ ዝርዝር መልሲ ግን ዝያዳ ኣገዳሲ እዩ፣ ምኽንያቱ ነፍሲ ወከፍ መላግቦ ናይቲ ሰንሰለት ብዝተፈላለየ ጣልቃ ኣታውነት ተፈቲኑ፣ ነፍሲ ወከፍ ጣልቃ ኣታውነት ድማ ደረት ኣለዎ።

ፌሮፕቶሲስ ብሓደ ሕጡበ ጽሑፍ

ብዙሕ ድርብ ማእሰር ዘለዎ ዘይጸገበ ፋቲ ኣሲድ ዝሓዘ ጭራ ዘለዎ ፎስፎሊፒድ ሽፋን፣ ድኹም ቦታ ኣለዎ፦ ብቐሊሉ ክውሰዱ ዝኽእሉ ኣቶማት ሃይድሮጅን። ሓደ ራዲካል ካብኦም ሓደ ምስ ወሰደ፣ ኦክስጅን ምስቲ ሊፒድ ይጽንበር፣ ራዲካል ሊፒድ ፐርኦክሲል ይፍጠር፣ እቲ ራዲካል ድማ ካብቲ ዝቕጽል ሊፒድ ይወስድ። እቲ ግብረመልሲ፣ ዝዓግቶ ነገር እንተዘይሃልዩ፣ ብሽፋኑ ኣቢሉ ይዝርጋሕ።

እቲ ቀንዲ መዕገቲ GPX4 ዝበሃል ኢንዛይም እዩ፤ ግሉታታዮን ተጠቒሙ ፐርኦክሳይዳት ሊፒድ ብሪዳክሽን ናብ ጉድኣት ዘየስዕቡ ኣልኮላት ሊፒድ ይቕይሮም። ናይ ላቦራቶሪ መበገሲታት ነዚ ምክልኻል ኣብ ዝተወሰኑ ነጥብታት የጥቅዕዎ። ኤራስቲን ብስርዓት xc-minus ዝካየድ ምእታው ሲስቲን ይዓግት፣ በዚ ድማ ነቲ ህዋስ ንምስራሕ ግሉታታዮን ዘድልዮ ሲስተይን የስእኖ። ቡቲዮኒን ሱልፎክሲሚን ምስራሕ ግሉታታዮን ብቐጥታ ይዓግት። RSL3 ንGPX4 ባዕሉ ይዓግቶ። እዞም ሰለስቲኦም ፐርኦክሳይዳት ከይተኣልዩ ክተርፉ ይገብሩ፣ ግን ኣብ ዝተፈላለዩ ደረጃታት እዮም ዝሰርሑ። ስለዚ ብሓደ መበገሲ ዝተረኽበ ውጽኢት ብቐጥታ ናብቶም ካልኦት ክዝርጋሕ ኣይክእልን።

ፌሮፕቶሲስ በቶም ዝገልጽዎ ባህርያት ካብ ኣፖፕቶሲስ ይፍለ። ተኸታታሊ ምንቅስቓስ ካስፔዝ ወይ ኣፖፕቶሳዊ ኣካላት የብሉን። ከም ዲፌሮክሳሚን ዝኣመሰሉ ሓጺን ዝኣስሩ ኬላተራትን፣ ከም ፌሮስታቲን-1 ዝኣመሰሉ ራዲካላት ዝሕዙ ውህደታትን ይገትእዎ። ተመራመርቲ ሓደ ሞት ፌሮፕቶሳዊ እምበር ንክሮሳዊ ጥራይ ከም ዘይኮነ ንምልላይ ዝጥቀሙሉ ተግባራዊ ፈተና እዚ እዩ። እቲ ዝሰፍሐ መስርሓት ቁጽጽር ዘለዎ ሞት ህዋስ ነዚ ፍልልይ ኣብ ኣውዱ የቐምጦ፤ ህዋሳት ነቲ ብቐሊሉ ኣብ ግብረመልሲ ክሳተፍ ዝኽእል ሓጺን ከመይ ከም ዝቆጻጸርዎ ድማ፣ ስለምንታይ ኬሌሽን ክንድዚ ወሳኒ ናይ ቁጽጽር ፈተና ከም ዝኾነ ይገልጽ።

ሚቶኮንድርያ ኣበይ ይኣትዉ፣ እዚኸ ስለምንታይ ኣከራኺሩ

ቀደም ዝተገብረ ስራሕ፣ ናይ ሚቶኮንድርያ DNA ዘይብሎም ህዋሳት እውን ፌሮፕቶሲስ ከም ዘጋጥሞም ሓቢሩ። እዚ ድማ ሚቶኮንድርያ ኣድለይቲ ከይኮኑ ከም ዝኽእሉ ኣመልኪቱ። ድሒሩ ዝተገብረ ስራሕ ግን፣ ሚቶኮንድርያ ምጉዳል ወይ ህዋሳዊ ትንፋስ ምዕጋት፣ ብሕጽረት ሲስተይን ዝፍጠር ፌሮፕቶሲስ ክገትእ ከም ዝኽእል፣ ብቐጥታ ምዕጋት GPX4 ዝፍጠር ግን ከም ዘይገትእ ረኺቡ። ናይ ሚቶኮንድርያ ኣበርክቶ ኣብቲ መበገሲ፣ ዓይነት ህዋስን እቲ ወሳኒ ፐርኦክሲዴሽን ዝካየደሉ ቦታን ዝምርኮስ እንተኾይኑ፣ ክልቲኦም ውጽኢታት ሓቂ ክኾኑ ይኽእሉ።

እቲ ነዚ ዓንቀጽ መሰረት ዝኾነ መጽናዕቲ፣ ነቲ ክርክር ንዝተወሰነ ክፍሊ ህዋስ ዝዓለመ መርመሪ ተጠቒሙ መርሚርዎ። MitoCLox ንሚቶኮንድርያ ዝዓለመ ዓይነት ናይ ፐርኦክሲዴሽን ሊፒድ መርኣዪ እዩ፦ ኣብ ውሽጢ ሚቶኮንድርያ ምስ ራዲካላት ሊፒድ ፐርኦክሲል ምስ ዝራኸብ፣ ፍሎረሰንሱ ይቕየር። ብኤራስቲን ኣብ ዝተሓከሙ ፋይብሮብላስታት፣ ኦክሲዴሽን ናይቲ ሚቶኮንድርያዊ መርመሪ ቅድሚ ሞት፣ ኣብ ገና ህያው ዝነበሩ ህዋሳት ተራእዩ፣ ኣብ መንጎ ህዋሳት ድማ ሓደ ዓይነት ኣይነበረን። እዚ ተኸታታልነት ግዜ ኣገዳሲ እዩ። ቅድሚ ሞት ዝርአ ፐርኦክሲዴሽን ከም ምኽንያት ክምርመር ይኽእል። ኣብ ዝሞቱ ህዋሳት ጥራይ ዝዕቀን ፐርኦክሲዴሽን ግን ተረፍ እዩ። እቲ ኣብ ፈተነታት ፐርኦክሲዴሽን ሊፒድን ነፍሲ ወከፍ መርመሪ እንታይ ከም ዘርእን ዘተኩር መሓዛ መምርሒ፣ ቦታ መርመሪ ስለምንታይ ትርጉም ናይቲ ምልክት ከም ዝውስን ይገልጽ።

ተመሳሳሊ ቅዲ ኣብ ካልኣይ ሞዴል እውን ተራእዩ። ካብ ናይ ሌበር ዘርኣዊ ናይ ኦፕቲክ ነርቭ ሕማም ዘለዎ ሕሙም ዝተወስዱ ፋይብሮብላስታት፣ ኣብ ኮምፕሌክስ I ሚውቴሽንን ዝለዓለ መበገሲ ኦክሲዳቲቭ ጸቕጥን ነይርዎም። ግሉታታዮን ምስ ተወድአ፣ እዞም ህዋሳት ብፌሮፕቶሲስ ሞይቶም፣ ናይ ቁጽጽር ፋይብሮብላስታት ግን ተጻዊሮም። ኦክሲዴሽን ናይቲ ሚቶኮንድርያዊ መርመሪ እንደገና ቀዲሙ ተራእዩ። ዝርዝራት ኣብቲ ኣብ ፋይብሮብላስታት ዝተገብረ መጽናዕቲ ሚቶኮንድርያዊ ፐርኦክሲዴሽን ሊፒድ ኣብ ፌሮፕቶሲስ ኣለዉ።

መቲሊን ብሉ ኣብዞም ፈተነታት እንታይ ቀይሩ

መቲሊን ብሉ ናይ ሪዶክስ ተሰካሚ እዩ። እቲ ኦክሲዳይዝ ዝኾነ ቅርጹ፣ ኣብ ኮምፕሌክስ I ካብ ምስ NADH ዝተኣሳሰረ ኬሚካላዊ መስርሕ ኤሌክትሮናት ይቕበል። እቲ ሪዱስ ዝኾነ ቅርጹ ድማ ንሳይቶክሮም c ይህቦም፣ ንሱ ድማ ንኮምፕሌክስ IV የመሓላልፎም። እዚ፣ ኤሌክትሮናት ንቡር ካብቲ ሰንሰለት ናብ ኦክስጅን ፈሲሶም ሱፐርኦክሳይድ ዝፈጥሩሉ ክፋል፣ ብከፊል ዝሓልፍ ኣማራጺ መንገዲ ይፈጥር። ነቲ ምሉእ ምስንዳእ ናይ ምትሕልላፍ ክፈልጡ ዝደልዩ ኣንበብቲ፣ ካብ መቲሊን ብሉ ኤሌክትሮናት ብሚቶኮንድርያ ኣቢሉ ከመይ ከም ዘንቀሳቕስ ክጅምሩ ይግባእ።

ብኤራስቲን ኣብ ዝተሓከሙ ናይ ሳንቡእ ፋይብሮብላስታት፣ መቲሊን ብሉ ኣብ 250 nanomolar፣ ምስቶም ንሚቶኮንድርያ ዝዓለሙ ጸረ-ኦክሲዳንታት SkQ1ን MitoTEMPOን፣ ኣብ መለክዒ ምንባር ህዋሳት ህያውነት ዓቂቡ። እቶም ናይ ቁጽጽር ፈተነታት ነቲ መደምደምታ ይውስንዎ። ፌሮስታቲን-1፣ ኣልፋ-ቶኮፌሮልን ዲፌሮክሳሚንን እውን መከላኸሊ ውጽኢት ኣርእዮም፣ እዚ ድማ እቲ ሞት ፌሮፕቶሳዊ ከም ዝነበረ የረጋግጽ። ጸረ-ኦክሲዳንት ጉጅለ ዘይብሉ ናይ SkQ1 ተመሳሳሊ ውህደት ግን ኣይተኸላኸለን። እዚ ድማ ናብ ዘይፍሉይ ምእካብ ዘይኮነስ፣ ናብ ሪዶክስ ኬሚስትሪ የመልክት። SkQ1 ልዕሊ ኣስታት 200 nanomolar ምስ ኮነ፣ እቲ መከላኸሊ ውጽኢት ደኺሙ። እዚ ምስቲ ጸረ-ኦክሲዳንታት ኪኖን ኣብ ዝለዓለ መጠን ኦክሲዴሽን ከተባብዑ ከም ዝኽእሉ ዝፍለጥ ባህርይ ይሰማማዕ። መቲሊን ብሉ እውን ምስ መጠን ዝተኣሳሰረ ተመሳሳሊ ክልተ ገጽ ዘለዎ ባህርይ ኣለዎ፦ ኣብዞም ናይ ላቦራቶሪ መትሓዚታት፣ ኣብ ትሑት nanomolar ደረጃታት መከላኸሊ እዩ፣ መጠኑ ምስ ዝውስኽ ወይ ብርቱዕ ብርሃን ምስ ዝወቕዖ ግን ብሪዶክስ ዑደት ሃይድሮጅን ፐርኦክሳይድ ክፈጥር ይኽእል። ከምዚ ዝበለ ኣውድ መጠን ኣብ ኣብ ሚቶኮንድርያ ዘለዉ ንጡፋት ዓይነታት ኦክስጅን ተገሊጹ ኣሎ።

ድሕሪኡ፣ ኣብ ዝተነጸሉ ሚቶኮንድርያ ዝተገብሩ ፈተነታት ምንጭታት ROS ፈላልዮም። ፌረስ ሓጺን ኣብ ዝነበረሉ፣ ንኮምፕሌክስ I ዝምግቡ ሰብስትሬታት ምስ ሮተኖን ኦክሲዴሽን ናይቲ መርመሪ ኣነቓቒሖም። ሮተኖን ካብ ቦታ ፍላቪን ንድሕሪት ኣብ ዘሎ ደረጃ ይዓግት። ስለዚ ቅድሚኡ ዘለዉ ተሰከምቲ ሪዱስ ኮይኖም ይጸንሑ፣ ኤሌክትሮናት ድማ ካብቲ ናብ ማትሪክስ ገጹ ዝኾነ ፍላቪን ናብ ኦክስጅን ይፈስሱ። ንኮምፕሌክስ III ዝምግቡ ሰብስትሬታት ምስ ኣንቲማይሲን A ብዙሕ ሃይድሮጅን ፐርኦክሳይድ ኣፍርዮም፣ ግን ፐርኦክሲዴሽን ሊፒድ ኣየነቓቐሑን። ተመሳሳሊ ሓፈሻዊ ምልክት ROS፣ ዝተፈላለየ ቦታ፣ ዝተፈላለየ ውጽኢት። SkQ1ን መቲሊን ብሉን ነፍሲ ወከፎም፣ ምፍጣር ሃይድሮጅን ፐርኦክሳይድ ባዕሉ ከይገትኡ፣ ብኮምፕሌክስ I ዝድፋእ ፐርኦክሲዴሽን ገቲኦም። እዚ ድማ ተግባሮም ድሕሪ ምፍጣር ROS፣ ኣብ ደረጃ ፐርኦክሲዴሽን ሊፒድ ከም ዝካየድ የመልክት።

እቲ ናይ ልዕሊ መጠን ሓጺን ክፋልን ናይ ሊፖፉስሲን ፍንጭን

ካልኣይ መጽናዕቲ ነቲ ሕቶ ካብ ወገን ሓጺን ሓቲትዎ። ካብ millimolar ንታሕቲ መጠን ዘለዎ ፌሪክ ኣሞንየም ሲትሬት ኣብ ዝተቓልዑ H9c2 ናይ ጡንቻ ልቢ ህዋሳት፣ ሚቶኮንድርያዊ ROS፣ ሚቶኮንድርያዊ ፐርኦክሲዴሽን ሊፒድ፣ ቀጺሉ ድማ ፌሮፕቶሲስ ተፈጢሮም። ድሕሪኡ፣ ኣብ ውሽጢ 24 hours፣ ሊፖፉስሲን ዝመስል ቀለማዊ ንጥረ ነገር ተኣኪቡ። ሊፖፉስሲን፣ ምስ ዕድመ ዝእከብ፣ ብርእሱ ፍሎረሰንስ ዘርኢን ሓጺን ዝሓዘን፣ ተረፍ ኦክሲዳይዝ ዝኾኑ ሊፒዳትን ፕሮቲናትን እዩ። ኣብዚ ብቕልጡፍ ምቕልቃሉ፣ ብሓጺን ዝድፋእ ሃንደበታዊ ፐርኦክሲዴሽን ምስ ሓደ ዝፍለጥ መለለዪ እርጋን የተኣሳስሮ። ኣብ nanomolar ደረጃ ዝነበሩ መቲሊን ብሉን SkQ1ን፣ ነፍሲ ወከፎም ነቲ ፐርኦክሲዴሽን፣ ሞትን ምእካብ ቀለማዊ ንጥረ ነገርን ከልኪሎም። ዝተነጸሉ ናይ ልቢ ሚቶኮንድርያ ነቲ ቅዲ ኣረጋጊጾም፦ ሮተኖን ምስ ፌረስ ሓጺን ፐርኦክሲዴሽንን ቀለማዊ ንጥረ ነገር ዝመስል ምልክትን ኣነቓቒሖም፣ ክልቲኦም ውህደታት ድማ ዓጊቶምዎ። እቲ ምሉእ ተኸታታልነት ኣብቲ ኣብ H9c2 ናይ ጡንቻ ልቢ ህዋሳት ዝተገብረ መጽናዕቲ ልዕሊ መጠን ሓጺን ተገሊጹ ኣሎ። እቲ ናይ ቀለማዊ ንጥረ ነገር ወገን ናይዚ ጉዳይ፣ ምስ ሊፖፉስሲንን መለለዪታት እርጋን ህዋሳትን ብሓባር ክርአ ይግባእ።

ፈተነታት ምንባር ህዋሳት እንታይ ኣየርእዩን

ከም CellTiterBlue ዝኣመሰለ መለክዒ ህያውነት፣ ሓደ መበገሲን ክከላኸል ዝኽእል ተባሂሉ ዝምርመር ውህደትን ድሕሪ ምውሳኾም፣ ኣብ ሓደ ናይ ላቦራቶሪ መትሓዚ ክንደይ ህዋሳት ሜታቦሊካዊ ንጥፈቶም ከም ዝዓቀቡ የርኢ። እዚ ኣብ ዝተወሰነ ስርዓት ዝካየድ ፈተና ኣገባብ እዩ። ውጽኢት ሕክምና ኣይኮነን። ካብዞም ፈተነታት ዝኾነ ንሕሙም መጠን ኣይሃበን፣ ናይ ሕማም መወዳእታ መለክዒ ኣይዓቀነን፣ ወይ ኣብ ኣካል ናይ ሕክምና ጥቕሚን ድሕነትን ዝህብ ክልል መጠን ኣየረጋገጸን።

ኣርባዕተ ደረታት ብግልጺ ክግለጹ ይግባእ። ቀዳማይ፣ ዓይነታት ህዋሳት ውሱናት እዮም፦ ዝተለወጡ ናይ ሳንቡእ ፋይብሮብላስታት፣ ሓደ ናይ ሚቶኮንድርያ ሕማም ዘለዎ መስመር ህዋሳት ዘጠቓልሉ ቀዳሞት ናይ ቆርበት ፋይብሮብላስታት፣ ሓደ ናይ ኣንጭዋ ናይ ጡንቻ ልቢ መስመር ህዋሳት፣ ከምኡውን ዝተነጸሉ ናይ ልቢ ኣንጭዋ ሚቶኮንድርያ። ተነቃፍነት ኣብ መንጎ መስመራት ህዋሳት ይፈላለ ነይሩ፣ እቲ ናይ LHON መስመር ድማ ብዕላማ ካብ ንቡር ንላዕሊ ተነቃፊ ክኸውን ተመሪጹ ነይሩ። ካልኣይ፣ እቶም መበገሲታት ኣብ ላቦራቶሪ ዝፍጠሩ ጽንኩራት ኩነታት እዮም፦ ምሉእ ምዕጋት መጓዓዝያ ወይ ምስራሕ፣ ከምኡውን ዝኾነ ሕብረ ህዋስ ብሃንደበት ዘይቃላዓሎም መጠናት ሓጺን። ሳልሳይ፣ ክምችት ብምብዛሕ ጥራይ ናብ መጠን ክቕየር ኣይክእልን። ኣብ መዕበዪ ህዋሳት ዘሎ nanomolar ናይ ሰብ መጠን ኣይኮነን። ምዝርጋሕ መቲሊን ብሉ፣ ኣብ ደምን ሕብረ ህዋስን ብሪዳክሽን ናብ ሕብሪ ዘይብሉ ቅርጹ ምቕያሩ፣ ንብርሃን ምቅላዕን ኤሌክትሪካዊ ፖተንሻል ሽፋንን፣ ኩሎም ኣብ መንጎ ናይ ላቦራቶሪ መትሓዚን ሰብን ኣለዉ። ራብዓይ፣ እቶም መርመርቲ ናይ ገዛእ ርእሶም ክፍሊ ህዋስ እዮም ዘርእዩ። ኦክሲዴሽን MitoCLox ሚቶኮንድርያዊ ራዲካላት ሊፒድ ከም ዝተፈጥሩ የርኢ። ግን ምብታኽ ፕላዝማ ሽፋን፣ እቲ ናይ መወዳእታ ፍጻመ ክኸውን ዝኽእል፣ ኣብ ቅድመ ደረጃ ካብ ምውጋድ ዝተላዕለ ዘይኮነስ ብቐጥታ ከም ዝተኸልከለ ኣየርእን።

ስለዚ እቲ ቅኑዕ መደምደምታ እዚ እዩ፦ ኣብዞም ሞዴላት፣ ካብ ኮምፕሌክስ I ዝመነጩ ROS ምስ ሓጺን፣ ቅድሚ ፌሮፕቶሲስ ዝርአ ሚቶኮንድርያዊ ፐርኦክሲዴሽን ሊፒድ የነቓቕሑ፣ መቲሊን ብሉ ኣብ ትሑት ክምችታት ድማ ነቲ ክፋል ይቋርጾ። ካብዚ ክፋል ንላዕሊ ዝኾነ መደምደምታ፣ መጀመርታ ኣብ እንስሳታት፣ ድሕሪኡ ድማ ኣብ ሰባት ዝካየዱ ዝተፈላለዩ ፈተነታት የድልዮ።