ሜቲሊን ብሉን ሕማም ሽኮርን፦ መግለጺ መጓዓዝያ ግሉኮስን ምርምር ኣብ እንስሳታትን

እቲ ኣብ ድሕሪ ዝተጋነነ ዘረባ ዘሎ ሕቶ

እቲ መደምደምታ ርትዓዊ ይመስል፣ ግን ኣብ ጌጋ ኣተሓሳስባ ዝተመርኮሰ እዩ። ሰለስተ ዝተፈላለዩ ኣምራት ከም ሓደ ይቖጽሮም፦ ግሉኮስ ኣብ መትሓዚ ላቦራቶሪ ናብ ሓንቲ ዋህዮ ምእታዉ፣ ኣብ ውሽጢ ሚቶኮንድርዮን ልቢ ዝካየድ መታቦሊዝም፣ ከምኡውን ኣብ ምሉእ ኣካል ሰብ ዝካየድ ቁጽጽር ግሉኮስ። ነፍሲ ወከፎም ናይ ገዛእ ርእሶም መለክዒታትን ደረታትን ኣለዎም። እዛ ጽሕፍቲ ነዚኣቶም ትፈላሊ።

እቲ ሓጺር መልሲ፦ ሜቲሊን ብሉ ኣብ ሓደ ብሰፊሑ ዝተጸንዐ መስመር ዋህዮታት መጓዓዝያ ግሉኮስ ብሓቂ የነቓቕሕ እዩ፣ ኣብ ብሕማም ሽኮር ዝተጠቕዑ ኣናጹ ድማ ኬሚስትሪ ሚቶኮንድርያን ገለ መለክዒታት ልብን ይቕይር እዩ። ግን ኣብቲ ዝነውሐ መጽናዕቲ ኣናጹ፣ ብጾም ዝዕቀን ግሉኮስ ወይ ምስ ግሉኮስ ዝተኣሳሰረ ሄሞግሎቢን ኣይቀየረን። ኣብ ምሉእ ኣካል ዝዝርጋሕ ሜቲሊን ብሉ ኣብ ሕማም ሽኮር ንሽኮር ደም፣ HbA1c ወይ ኢንሱሊን ከም ዘመሓይሽ ዘርኢ ዝተሓትመ መርትዖ ኣብ ሰባት የለን።

ዋህዮታት፦ ብኣቐዲሞም ኣብ ሽፋን ዘለዉ ኣጓዓዓዝቲ ዝቀላጠፈ ምእታው ግሉኮስ

ተመራመርቲ ፋይብሮብላስት ዋህዮታት L929 ተጠቒሞም። እዚ መስመር ዋህዮታት ግሉኮስ ንምውሳድ ኣብ ሓደ ኣጓዓዓዚ፣ GLUT1፣ ይምርኮስ። ሓደ ኣጓዓዓዚ ጥራይ ስለ ዘሎ፣ ዝኾነ ለውጢ ኣብ ምውሳድ ግሉኮስ ካብቲ ኣጓዓዓዚ ክመጽእ ኣለዎ።

እቲ ጉጅለ ነዞም ዋህዮታት ንሜቲሊን ብሉ ምስ ኣቃልዖም፣ ምውሳድ ናይ መከታተሊ ንጥረ ነገር ኣብ ውሽጢ 10 ደቓይቕ ወሰኸ። እቲ ወሰኽ ኣብ መጠን ዝወሃብ ተመርኲሱ፣ ኣብ 50 micromolar ን45 ደቓይቕ ኣስታት 800 percent ናይቲ መበገሲ ደረጃ በጽሐ። እቲ ዝርዝር ናይ ምንቅስቓስ ኣገዳሲ እዩ፦ ዝለዓለ ፍጥነት (Vmax) ወሰኸ፣ ዓቕሚ ምትእስሳር (Km)ን መጠን ፕሮቲን GLUT1ን ግን ኣይተቐየሩን። እቲ ተመሳሳሊ ብዝሒ መዓጹ ኣብ ደቒቕ ዝያዳ ግሉኮስ ኣሕለፈ። እቲ መሕበሪ ሓደስቲ ኣጓዓዓዝቲ ኣብ ክንዲ ምውሳኽ፣ ነቶም ኣቐዲሞም ኣብ ሽፋን ዝነበሩ ኣነቓቕሐ።

ናይ ቁጽጽር ፈተነታት ነቲ ስእሊ ዝያዳ ኣነጸርዎ። እቲ ብሪዳክሽን ዝተቐየረ፣ ሕብሪ ዘይብሉ ቅርጺ ዝኾነ ጽልዋ ኣየርኣየን። ነቲ መሕበሪ ናብ ዋህዮ ካብ ምእታው ዝኸልከለ ኣብ ወጻኢ ዋህዮ ዝርከብ ኦክሲዳንት፣ ሕብሪ ምትሓዝን ምንቕቓሕን ክልቲኡ ዓገተ። ንመስመራት AMP kinaseን PI kinaseን ዝዓግቱ ንጥረ ነገራት ዝኾነ ለውጢ ኣየምጽኡን። እዚ ድማ እቶም ክልተ ልሙዳት መስመራት መልእኽቲ ኣብዚ ከም ዘይተሳተፉ ይእምት።

እቲ ቀዳማይ ግምት ተደጋጋሚ ዑደት ኦክሲዴሽንን ሪዳክሽንን ነበረ፦ እቲ መሕበሪ ኤሌክትሮናት የመላልስ፣ ነታ ዋህዮ ቀሊል ጸቕጢ ይፈጥረላ፣ ጸቕጢ ዝወረደን ዋህዮታት ድማ መእተዊ ግሉኮስ ይኸፍታ። ቀጻሊ መጽናዕቲ ነዚ ሓሳብ ፈተኖ። ተመራመርቲ methyl-beta-cyclodextrin፣ ንሜቲሊን ብሉ ኣብ ውሽጡ ብምሓዝ ውህድ ዝፈጥር ቅርጺ ቀለቤት ዘለዎ ሞለኪውል፣ ተጠቒሞም። ናይ ምትእስሳር ቀዋሚ ኣስታት 310 M-1 ነበረ። እቲ ዝተሓዘ መሕበሪ ንዋህዮታት ሕብሪ ኣየትሓዘን፣ ምውሳድ ግሉኮስ ድማ ኣየነቓቕሐን። ነቲ መሕበሪ ብምሕጻብ ምውጻእ ድማ ምስ ምጥፋእ እቲ ጽልዋ ብቐረባ ተኣሳሲሩ ነበረ። መደምደምታኦም ነቲ ናይ ኦክሲዴሽንን ሪዳክሽንን መግለጺ ተቓረኖ፦ እቲ ምንቕቓሕ ምናልባት ካብ ቀጥታዊ ርክብ እቲ መሕበሪ ምስ ገለ ፕሮቲን ኣብ መስመር ምንቕቓሕ GLUT1 ይመጽእ፣ ካብ ሓፈሻዊ ኦክሲዳቲቭ ጸቕጢ ኣይኮነን።

እቲ መትከል ኣሰራርሓ ውሱን እዩ። ሜቲሊን ብሉ ናብ ዋህዮ ብምእታውን ኣብ ደረጃ ፕሮቲን ብዝህሉ ርክብን፣ ኣብ ዋህዮታት L929 ብGLUT1 ዝካየድ ምውሳድ ግሉኮስ ብቕልጡፍን ተመላሳዊ ብዝኾነ መንገድን ከነቓቕሕ ይኽእል። እዚ ብዛዕባ ኢንሱሊን፣ ጣፍያ፣ ወይ ሽኮር ደም ኣብ ህያው እንስሳ ዝኾነ ነገር ኣይገልጽን። እቲ መሕበሪ ከም ተሸካሚ ኤሌክትሮን ብዛዕባ ዝሰርሓሉ መንገዲ ንተወሳኺ ኣውድ፣ ሜቲሊን ብሉ ከም ተሸካሚ ኤሌክትሮን ከመይ ከም ዝሰርሕ ርአ። መጽናዕትታት ዋህዮታት ብኸመይ ከም ዝንበቡ ዝምልከቱ መምርሒታት ንምርካብ፣ ምርምር ሜቲሊን ብሉ ብኸመይ ከም እተንብብ ርአ።

ብሕማም ሽኮር ዝተጠቕዑ ኣናጹ፦ ዝተቐየረ ልቢ፣ ዘይተቐየረ ሽኮር ደም

እቲ ኣብ እንስሳታት ዝተገብረ ስራሕ ናብ ካልእ ኣምር ይሰጋገር፦ ብሕማም ሽኮር ዝተጠቕዐ ልቢ። ክልቲኦም መጽናዕትታት ኣናጹ streptozotocin ተጠቒሞም። እዚ ኢንሱሊን ዘፍርያ ቤታ ዋህዮታት ዘጥፍእን ንሕማም ሽኮር ዓይነት 1 ዝመስል ኩነታት ዝፈጥርን መርዚ እዩ። ብዛዕባ ሜቲሊን ብሉን ሕማም ሽኮር ዓይነት 2ን ዝደልዩ ኣንበብቲ፣ ነዚ ዘይምስምማዕ ካብ መጀመርታ ክግንዘብዎ ይግባእ። እዚኣቶም ሕማም ሽኮር ዓይነት 2 ዘለዎም እንስሳታት ኣይኮኑን።

ኣብቲ ነዊሕ ግዜ ዝወሰደ መጽናዕቲ፣ ተባዕትዮ ኣናጹ Lewis 10 mg per kg per day ኣብ ዝስተ ማይ ን11 ሰሙናት ተቐበሉ። ግሉኮስ ናብ ንቡር ደረጃ ከይመለሱ፣ ምድኻምን ምጽጋዕን ንምክልኻል ንኣሽቱ መጠናት ኢንሱሊን ድማ ተዋህብዎም። ኣብ ሚቶኮንድርያ ልቢ፣ እቲ መሕበሪ ኦክሲዴሽን NADH ሓገዘ፣ NAD+ ኣዕበየ፣ ንጥፈት ዲኣሰቲሌዝ Sirtuin 3 ድማ ወሰኸ። ትንተና ፕሮቲኖች ኣብ ምኦክሳድ ስብሒ፣ ዑደት ሲትሪክ ኣሲድን መጓዓዝያ ኤሌክትሮንን ዝሳተፉ 34 ፕሮቲኖች ሚቶኮንድርያ፣ ኣብ 83 ቦታታት ዝተሓተ ኣሰቲሌሽን ረኸበ። ኦክሲዴሽን ነዊሕ ሰንሰለት ዘለዎ ስብሕን ንጥፈት hydroxyacyl-CoA dehydrogenaseን ጎደሉ። እዚ ከኣ ብሕማም ሽኮር ዝተጠቕዐ ልቢ ኣብ ስብሒ ዘለዎ ጽኑዕን ልዕሊ ዓቐንን ጽግዕተኛነት ከም ዝፈኾሰ ተተርጎመ። መጠን ውሽጣዊ ክፍታት ልብን ካብ ልቢ ዝወጽእ ክፋል ደምን ተመሓየሹ፣ መመልከቲ ምዕባይ ጭዋዳ ልቢ ድማ ናብ ንቡር ተመልሰ። እንተኾነ ጸቕጥታትን ፍጥነት ምጭባጥን ትሑታት ኮይኖም ቀጸሉ።

እቲ ኣዝዩ ኣገዳሲ ውጽኢት እዚ እዩ፦ ደረጃ ግሉኮስ ደም ኣይተቐየረን። ብጾምን ብዘይ ጾምን ዝዕቀን ግሉኮስ ልዑል ኮይኑ ቀጸለ። HbA1c ኣብ ዝተሓከሙን ዘይተሓከሙን ብሕማም ሽኮር ዝተጠቕዑ ኣናጹ ብተመሳሳሊ ኣስታት 5.6 percent ኮይኑ ቀጸለ፣ ኣገዳሲ ጽልዋ ሕክምና ድማ ኣይተረኽበን። እቲ መሕበሪ ኣብ ተፈልዮም ዝወጹ ሚቶኮንድርያ ዝነበረ ጉድለት ትንፋስ ኮምፕሌክስ Iን IIን እውን ኣይኣረመን። ኣብ ገለ መለክዒታት ተግባር ልቢ ተመሓየሸ፣ ቁጽጽር ግሉኮስን እቲ መሰረታዊ ጉድለት ትንፋስን ግን ኣይተመሓየሹን። ዝተፈላለዩ ውጽኢታት ፍሉያት ኮይኖም ቀጸሉ።

እቲ ካልኣይ መጽናዕቲ ኣብ ዝነኣሰ ደረጃ ሰርሐ፦ ካብ ጥዑይ ልብን ንኽልተ ወርሒ ሕማም ሽኮር ካብ ዝነበሮም ልብታትን ዝተፈልዩ ሚቶኮንድርያ ኣብ እዋን ምዕቃን ሓደ ትሑት መጠን፣ 0.1 micromolar፣ ተዋህቦም። ምስ ሳብስትሬታት ኮምፕሌክስ Iን IIን ክልቲኡ፣ ምጥቃም ኦክሲጅን ወሰኸ። ግን ምልቃቕ ሃይድሮጅን ፐሮክሳይድ ብመሰረት ዝጥቀሙሉ ነዳዲ ተፈላለየ፦ ምስ ግሉታሜትን ማሌትን ወሰኸ፣ ምስ ሳክሲኔት ግን ጎደለ። ካልስየም ናይ ምዕቃብ ዓቕሚ ኣይተቐየረን። እዚ ፋርማኮሎጂ ሚቶኮንድርያ እዩ፣ ፈተነ ተግባር ልቢ ወይ ግሉኮስ ኣይኮነን። እቲ ትምህርቱ፣ እቲ መሕበሪ ኩሉ ግዜ ብሓደ ዓይነት ዝሰርሕ ጸረ-ኦክሲዳንት ከም ዘይኮነ እዩ። ምልቃቕ ኦክሲዳንት ክውስኽ ወይ ክጎድል፣ እቲ ሚቶኮንድርዮን ኣየናይ ሳብስትሬት ከም ዘቃጽል ይውስኖ። ንተዛማዲ መግለጺ፣ ሜቲሊን ብሉ ኣብ ምርምር ልብን ሰራውር ደምን ርአ።

ሰደቓ ሞዴልን መለክዒ ውጽኢትን፦ እንታይ ተፈቲኑ፣ እንታይ ተቐይሩ፣ እንታይ ኣይተቐየረን

ሰባት፦ ናይ ሽኮር ደም መርትዖ ኣብ ሰባት ዳርጋ ባዶ እዩ

ሓደ ፈተነ ቁጽጽር ግሉኮስ ከየጽነዐ፣ ቁስሊ ኣብ ሕማም ሽኮር ዘለዎም ሰባት ከጽንዕ ይኽእል። ሓደ ሕክምና ስኒ ድማ ሕክምና ሕማም ሽኮር ከይፈተነ፣ HbA1c ከም ጎድናዊ መለክዒ ክገልጽ ይኽእል።

ሓደ ዝተመዝገበ ፈተነ፣ NCT05850611፣ ንቁስሊ እግሪ ሕማም ሽኮር ሜቲሊን ብሉ ብኣፍ ንምሃብ (70 mg ኣብ ጸባ፣ ንኣርባዕተ ሰሙናት) ይውጥን። ብጾም ዝዕቀን ግሉኮስ፣ ኢንሱሊንን HbA1cን ካብ መለክዒታቱ እዮም፣ ግን ውጽኢታት ኣይዘርግሐን። ሓደ ንእሽቶ ዝተሓትመ ፈተነ መጽናዕቲ፣ ንቁስሊ እግሪ ብፕሌትሌት ዝሃብተመ ጀል ፕላዝማ ምስ ትሑት መጠን እቲ መሕበሪ ብኣፍ ኣዋሃደ። ውጽኢታት ቁስልን ቀረብ ኦክሲጅንን እምበር፣ ውጽኢታት ሽኮር ደም ኣይገለጸን። ኣብ ብፔርዮዶንቲቲስን ሕማም ሽኮርን ዝተጠቕዑ ሕሙማት፣ ነቲ መሕበሪ ብብርሃን ከም ዝነቓቓሕ ጸረ-ተህዋስያን ኣብ ውሱን ቦታ ዝተጠቐሙሉ ፈተነታት ስኒ፣ ኣብ HbA1c ኣገዳሲ ጥቕሚ ኣይረኸቡን። ኣብ ጅባ ግርጻ ዝግበር መሕበሪ ካብ ኣብ ምሉእ ኣካል ዝዝርጋሕ ሕክምና መታቦሊዝም ዝተፈልየ ኣምር እዩ። ስለዚ እቶም ጥቕሚ ዘይረኸቡ ውጽኢታት ብዛዕባ ብኣፍ ምውሳድ እውን ዝኾነ ነገር ኣይገልጹን።

እቲ ቅኑዕ ጽማቕ፦ ኣብ ምሉእ ኣካል ዝዝርጋሕ ሜቲሊን ብሉ ኣብ ሕማም ሽኮር ንHbA1c፣ ብጾም ዝዕቀን ግሉኮስ፣ ወይ ኢንሱሊን ከም ዘመሓይሽ ዘርኢ ዝተሓትመ መርትዖ ኣብ ሰባት የለን። መርትዖ ዘይምህላው ጽልዋ ከም ዘየለ ዘረጋግጽ ኣይኮነን። ግን ምውሳድ ግሉኮስ ብዋህዮ ወይ ውጽኢታት ልቢ ኣናጹ ከም መርትዖ ቁጽጽር ግሉኮስ ዘቕርብ ናይ ዕዳጋ ምስፍሕፋሕ ይነጽግ። ማንም ቅድሚ ምፍታኑ ክፈልጦም ዝግባእ ደረታት ድሕነት፣ ምስ ልሙዳት ጸረ-ጭንቀት መድሃኒታት ዝተኣሳሰር ሓደጋ ሲንድሮም ሰሮቶኒን ሓዊሱ፣ ንምርካብ፣ ድሕነት ሜቲሊን ብሉን ምስ መድሃኒታት ዘለዎ ምትእስሳርን ርአ።

ንገዛእ ርእስኻ ከየታለልካ ነዚ መርትዖ ብኸመይ ከም እትጥቀመሉ

ሰለስተ ማሽናት ኣብ ሓሳብካ ኣእቱ። ማሽን ሓደ፣ ኣብ ሓንቲ ኣብ ላቦራቶሪ ዝተዓብየት ዋህዮ ዘሎ መእተዊ ግሉኮስ እዩ። ማሽን ክልተ፣ ኣብ ልቢ ኣንጭዋ ዘሎ ሚቶኮንድርዮን እዩ። ማሽን ሰለስተ፣ ጣፍያ፣ ጸላም ከብዲ፣ ጭዋዳታት፣ ኩሊት፣ መድሃኒታትን ምግብን ዘለዎ ብሕማም ሽኮር ዝተጠቕዐ ሰብ እዩ። እቲ መሕበሪ ንማሽን ሓደን ክልተን ከም ዝጸልዎም ተረጋጊጹ እዩ። ማሽን ሰለስተ ብዝሓሸ ቁጽጽር ግሉኮስ ከም ዝምልስ ግን ኣይተራእየን።

እዚ ፍልልይ እቲ ጽሑፍ ኣብ ሓደ ሕጡብ ጽሑፍ ዝጠቓለለ እዩ። ብዛዕባ ሜቲሊን ብሉ ኣብ ክንክን ሕማም ሽኮር ዝቐርብ ጥርዓን፣ ኣብ ክንዲ መለክዒ ውጽኢት ሽኮር ደም ናብ ምንቕቓሕ ኣጓዓዓዚ ወይ ኣሰቲሌሽን ሚቶኮንድርያ እንተ ኣመልኪቱ፣ ነቲ ኣርእስቲ ቀይርዎ ኣሎ። ውጽኢታት Sirtuin 3ን ኦክሲዴሽን ስብሕን ክከታተሉ ዝግባእ ኮይኖም ይቕጽሉ። ግን እቲ ክንጽበዮ ዘለና ፈተነ ፍሉይ እዩ፦ ኣብ ሕማም ሽኮር ዘለዎም ሰባት፣ HbA1c፣ ብጾም ዝዕቀን ግሉኮስ፣ ወይ ኢንሱሊን ከም ቀንዲ መለክዒ ውጽኢት ዝዕቅን ብቁጽጽር ዝካየድ ፈተነ።