ทำไมการทดลองเมทิลีนบลูจึงปกปิดข้อมูลการรักษาได้ยาก

อาสาสมัคร 13 คนกลืนแคปซูลทึบแสงคนละเม็ด นอนในเครื่องสแกน และทำแบบทดสอบความจำ ไม่มีใครในห้องรู้ว่าใครได้รับยา รายงานการทดลองระบุว่าการออกแบบนี้ปกปิดแบบสองฝ่าย และ ณ ขณะนั้น คำอธิบายนี้ก็ถูกต้อง จากนั้นทุกคนกลับบ้าน และผู้เข้าร่วมทุกคนที่ได้รับเมทิลีนบลูปัสสาวะออกมาเป็นสีน้ำเงิน การทดลองนี้ปกปิดข้อมูลได้หรือไม่? คำตอบที่ตรงไปตรงมามีขอบเขตแคบกว่าป้ายกำกับ: ข้อมูลยังถูกปกปิดตอนวัดผลบางอย่าง แต่ไม่ได้ถูกปกปิดตอนวัดผลอย่างอื่น ความแตกต่างนี้คือประเด็นทั้งหมดของการปกปิดข้อมูลในการทดลองทางคลินิกของเมทิลีนบลู

การปกปิดการจัดสรรตอนให้ยาไม่ใช่การปกปิดข้อมูลตลอดช่วงติดตามผล

การปกปิดข้อมูล ซึ่งนักระเบียบวิธีวิจัยเรียกว่า masking มากขึ้นเรื่อย ๆ หมายถึงการที่บุคคลซึ่งอาจทำให้ผลลัพธ์เกิดอคติไม่รู้การจัดสรรการรักษา มีกลุ่มสำคัญ 3 กลุ่ม ได้แก่ ผู้เข้าร่วม เจ้าหน้าที่ที่มีปฏิสัมพันธ์กับผู้เข้าร่วม และผู้ประเมินผลลัพธ์ การสุ่มร่วมกับแคปซูลทึบแสงช่วยปกปิดการจัดสรร ณ เวลาที่ให้ยา ผู้อ่านส่วนใหญ่หยุดคิดต่อที่จุดนี้ และนั่นคือข้อผิดพลาด

สีย้อมสีน้ำเงินเผยข้อมูลออกมาตามเวลา และข้อมูลแต่ละครั้งไปถึงคนต่างกลุ่มในเวลาที่ต่างกัน แคปซูลซ่อนสีไว้ตอนกลืน หลายชั่วโมงต่อมา ปัสสาวะเผยข้อมูลให้ผู้เข้าร่วมรู้ เครื่องติดตามสัญญาณอาจเผยข้อมูลให้เจ้าหน้าที่รู้เร็วกว่านั้น ดังนั้น คำถามที่ถูกต้องสำหรับการเปรียบเทียบเมทิลีนบลูกับยาหลอกจึงไม่ใช่ว่าการทดลองปกปิดข้อมูลได้โดยรวมหรือไม่ แต่เป็นใครรู้อะไร เมื่อใด และเวลานั้นอยู่ตรงไหนเมื่อเทียบกับการวัดผลแต่ละครั้ง

อะไรทำให้รู้ว่าได้รับการจัดสรรแบบใด

สิ่งบ่งชี้เหล่านี้เป็นลักษณะทางกายภาพ ขึ้นอยู่กับขนาดยา และมีบันทึกไว้ชัดเจน:

ปัสสาวะสีน้ำเงินหรือสีเขียวอมฟ้า นี่คือสิ่งบ่งชี้หลักเมื่อรับประทานขนาดต่ำ เกิดขึ้นภายในไม่กี่ชั่วโมงหลังรับประทาน และโดยทั่วไปคงอยู่ประมาณหนึ่งวัน ในการทดลองถ่ายภาพการทำงานที่ San Antonio ผู้เข้าร่วมทุกคนที่ได้รับเมทิลีนบลูรายงานว่าปัสสาวะเป็นสีน้ำเงินหลังออกจากศูนย์ถ่ายภาพ ขณะที่ไม่มีผู้เข้าร่วมกลุ่มยาหลอกคนใดรายงานว่าสีเปลี่ยนไป ข้อมูลเรื่องปัสสาวะปรากฏหลังการสแกน ซึ่งเป็นเรื่องสำคัญดังที่จะเห็นชัดต่อไป

อุจจาระสีน้ำเงินและลิ้นสีน้ำเงิน สิ่งเหล่านี้เกิดขึ้นชั่วคราวหลังรับประทานยา และมองเห็นได้ทั้งโดยผู้เข้าร่วมและผู้ที่ตรวจร่างกายพวกเขา

สีผิวและตาขาวเปลี่ยนไป เมื่อให้ทางหลอดเลือดดำในขนาดสูงขึ้น สีย้อมทำให้ผิวหนังและตาขาวมีสีที่มองเห็นได้ สิ่งบ่งชี้นี้ไปถึงเจ้าหน้าที่ระหว่างการมาเข้ารับการศึกษา ไม่ใช่เฉพาะผู้เข้าร่วมหลังจากนั้น

การรบกวนเซนเซอร์ เมทิลีนบลูดูดกลืนแสงที่เครื่องวัดออกซิเจนปลายนิ้วใช้ ค่าความอิ่มตัวของออกซิเจนจึงไม่น่าเชื่อถือระหว่างการให้ยาทางหลอดเลือดดำ ในการศึกษาการไหลเวียนเลือดในสมองของ King's College ทีมวิจัยไม่สามารถติดตามความอิ่มตัวของออกซิเจนได้ด้วยเหตุผลนี้โดยตรง ซึ่งหมายความว่าเจ้าหน้าที่ข้างเตียงได้รับสัญญาณจากเครื่องมือว่ามีบางอย่างต่างออกไป

สังเกตความไม่สมมาตรนี้: ทุกอย่างที่สีย้อมเผยออกมาชี้ไปในทิศทางเดียว ผู้เข้าร่วมที่มีปัสสาวะสีน้ำเงินรู้ว่าตนได้รับยา ส่วนผู้เข้าร่วมที่มีปัสสาวะสีปกติรู้เพียงว่าตนน่าจะได้รับยาหลอกในการทดลองเมทิลีนบลู เว้นแต่ว่ายาหลอกนั้นถูกออกแบบให้เปลี่ยนสีปัสสาวะด้วย ซึ่งยาหลอกที่ทดลองใช้จนถึงขณะนี้ไม่ได้ทำเช่นนั้น

การทดลองได้ลองใช้วิธีใดจริงบ้าง

ส่วนวิธีวิจัยของการทดลองถ่ายภาพเป็นกรณีศึกษาที่ดีที่สุด เพราะอธิบายมาตรการรับมืออย่างละเอียดกว่าปกติ ผู้อ่านที่ติดตามหลักฐานเกี่ยวกับขนาดต่ำจะจำการศึกษาเหล่านี้ได้จากวรรณกรรมด้านความจำ

การทดลอง 2 งานที่ San Antonio สุ่มผู้ใหญ่สุขภาพดีให้รับประทานเมทิลีนบลูเกรด USP ขนาด 280 mg (ประมาณ 4 mg/kg) หรือยาหลอกที่เป็นสีผสมอาหาร FD&C Blue No. 2 บรรจุในแคปซูลทึบแสงชนิดปลดปล่อยทันที ยาหลอกที่มีสีทำให้สิ่งที่อยู่ในแคปซูลดูเหมือนกันตอนให้ยา แต่ไม่ได้เปลี่ยนสีปัสสาวะ การเลียนแบบจึงล้มเหลวตรงจุดที่สำคัญ เมื่อรู้เช่นนี้ ทีมทดลองที่ตีพิมพ์ใน Radiology จึงเพิ่มแนวปฏิบัติด้านพฤติกรรม: ขอให้ผู้เข้าร่วมปัสสาวะก่อนรับประทานแคปซูล และไม่ปัสสาวะอีกจนกว่าจะเสร็จสิ้นการถ่ายภาพ โดยมีจุดประสงค์เฉพาะเพื่อไม่ให้สีปัสสาวะทำให้การปกปิดข้อมูลเสียไป พยาบาลวิจัยอีกคนหนึ่งเก็บข้อมูลถอดรหัสการสุ่มไว้ในภาชนะที่ติดฉลากตามลำดับ และไม่ได้มีส่วนร่วมอื่นใดในการศึกษา อีกทั้งมีการปกปิดข้อมูลจากผู้เข้าร่วม พยาบาล และผู้ประเมินผลลัพธ์จนการวิเคราะห์เสร็จสิ้น ตามที่ระบุในรายงานการถ่ายภาพหลายรูปแบบ ส่วนการศึกษาการเชื่อมต่อที่เป็นงานคู่กันใช้การออกแบบเดียวกันและรายงานสิ่งที่เกิดขึ้นภายหลังเหมือนกัน: มีเพียงกลุ่มเมทิลีนบลูที่สังเกตว่าปัสสาวะเปลี่ยนสีชั่วคราวหลังออกจากศูนย์

การศึกษาของ King's College ใช้แนวทางที่ต่างออกไปและตรงไปตรงมามากกว่า อาสาสมัครสุขภาพดี 8 คนแต่ละคนได้รับกลูโคสทางหลอดเลือดดำเป็นยาหลอก และได้รับเมทิลีนบลูทางหลอดเลือดดำ 2 ขนาด (0.5 และ 1 mg/kg) ในวันต่างกันตามลำดับที่สุ่มไว้ การออกแบบระบุว่าเป็นการปกปิดฝ่ายเดียวและเปรียบเทียบภายในบุคคล: ผู้วิจัยรู้ว่าให้สารอะไร และผู้เข้าร่วมแต่ละคนเป็นตัวเปรียบเทียบของตนเองระหว่างครั้งที่เข้ารับการศึกษา ตามที่อธิบายในบทความเรื่องการไหลเวียนเลือดและเมแทบอลิซึม เมื่อใช้สีย้อมสีน้ำเงินทางหลอดเลือดดำ ก็ไม่ได้แสร้งว่าผู้เข้าร่วมจะยังไม่รู้ข้อมูลตลอดการมาเข้ารับการศึกษาหลายครั้ง

วรรณกรรมจิตเวชรุ่นเก่าแสดงกลยุทธ์ที่สาม: ใช้ขนาดต่ำเป็นตัวควบคุมที่ออกฤทธิ์ การทดลองแบบสลับการรักษานาน 2 ปีเกี่ยวกับเมทิลีนบลูสำหรับโรคจิตอารมณ์คลุ้มคลั่งสลับซึมเศร้า ใช้ขนาด 15 mg ต่อวันเป็นเงื่อนไขควบคุมเพื่อเปรียบเทียบกับประมาณ 300 mg ต่อวัน รายละเอียดนี้ถูกกล่าวถึงในส่วนอภิปรายของบทความเรื่องการไหลเวียนเลือดและเมแทบอลิซึม งานวิจัยภายหลังเกี่ยวกับอนุพันธ์เมทิลีนบลูสำหรับโรคอัลไซเมอร์ใช้ขนาดต่ำที่เดิมตั้งใจให้เป็นตัวควบคุม แต่พบว่ามีลักษณะการออกฤทธิ์เหมือนการรักษา ตัวควบคุมขนาดต่ำเลียนแบบผลข้างเคียงและสิ่งบ่งชี้ที่มองเห็นได้ดีกว่าแคปซูลที่ไม่มีฤทธิ์มาก แต่ต้องยอมรับข้อจำกัดสำคัญ: การทดลองประเมินได้เพียงความแตกต่างระหว่างขนาดยา ไม่ใช่ผลของยาเมื่อเทียบกับการไม่ได้รับยาเลย

การทดสอบแนวคิดยาหลอกที่มีสีอย่างชัดเจนที่สุดมาจากการทดลอง PTSD ซึ่งเปรียบเทียบเมทิลีนบลูชนิดรับประทานขนาด 260 mg กับยาหลอกอินดิโกคาร์มีนในแคปซูลที่มีรูปลักษณ์เหมือนกัน มีการสนับสนุนให้ผู้เข้าร่วมดื่มน้ำเพื่อเจือจางผลต่อสีด้วยซ้ำ แต่ยังมีรายงานปัสสาวะเปลี่ยนสีในกลุ่มเมทิลีนบลูร้อยละ 95.6 เทียบกับร้อยละ 21.1 ในกลุ่มยาหลอก ในการทดลองการดับการตอบสนองของ Telch และคณะ สีย้อมในแคปซูลทำให้รูปแบบยาเหมือนกัน แต่ไม่ได้ทำให้ประสบการณ์ของผู้เข้าร่วมเหมือนกัน

เปรียบเทียบวิธีการทดลอง: แต่ละฝ่ายสังเกตอะไรได้บ้าง

ตารางนี้คือบทความฉบับย่อ อ่านแต่ละแถวเป็นลำดับเวลา ไม่ใช่คะแนนตัดสิน

มีรูปแบบเด่น 2 อย่าง ประการแรก ทั้ง 3 การศึกษาไม่ได้ตรวจสอบความสำเร็จของการปกปิดข้อมูลอย่างเป็นทางการ เช่น ขอให้ผู้เข้าร่วมเดาว่าตนถูกจัดสรรให้กลุ่มใดเมื่อสิ้นสุดการเข้าร่วม การระบุว่าปกปิดข้อมูลเป็นคำอธิบายกระบวนการ ส่วนการทดสอบให้เดาเป็นหลักฐานของผลที่เกิดขึ้น และหลักฐานนั้นยังขาดอยู่ ช่องว่างนี้พบโดยทั่วไป ไม่ได้จำเพาะกับสีย้อมนี้: การทบทวนการทดลองที่ควบคุมด้วยยาหลอก 191 งานพบว่า มีเพียงประมาณร้อยละ 2 ที่ประเมินความสำเร็จของการปกปิดข้อมูลทั้งในผู้เข้าร่วมและผู้วิจัยหรือผู้ประเมิน ตามรายงานของFergusson และคณะ ประการที่สอง เวลาเป็นสิ่งที่ช่วยรองรับข้อกล่าวอ้างส่วนหนึ่งในการทดลองชนิดรับประทาน: สิ่งบ่งชี้ปรากฏหลังเก็บข้อมูลจากเครื่องสแกนแล้ว จึงวัดตัวชี้วัดผลลัพธ์จากภาพในช่วงที่การปกปิดข้อมูลน่าจะยังคงอยู่ ขณะที่สิ่งใดก็ตามที่ให้คะแนนภายหลังไม่ได้อยู่ในสภาพนั้น

การทดสอบให้เดาทำได้ และมีการทดลองเมทิลีนบลูงานหนึ่งแสดงวิธีไว้ ในการทดลองฉีดเข้าหมอนรองกระดูกสำหรับอาการปวดที่มีต้นเหตุจากหมอนรองกระดูก ผู้ป่วยถูกกันไม่ให้เห็นสารละลายที่ฉีด และหลังจากนั้นถูกถามว่าคิดว่าตนได้รับการรักษาใด ประมาณสามในสี่ของแต่ละกลุ่มตอบว่าไม่รู้ โดยไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่างกลุ่ม ตามรายงานการทดลองของ Kallewaard นี่ต่างจากการเขียนว่าปกปิดสองฝ่ายในส่วนวิธีวิจัยอย่างชัดเจน มีดัชนีอย่างเป็นทางการสำหรับจุดประสงค์นี้โดยตรง โดยเฉพาะดัชนีการปกปิดข้อมูล Bang ที่อธิบายโดยBang และคณะ

ทำไมความคาดหวังและผู้ประเมินจึงมีความสำคัญไม่เท่ากัน

เมื่อผู้เข้าร่วมรู้ว่าตนถูกจัดสรรให้กลุ่มใด ผลจากความคาดหวังจะกระจุกอยู่ที่ตัวชี้วัดผลลัพธ์เชิงอัตวิสัย ได้แก่ คะแนนพลังงานและอารมณ์ แบบวัดอาการ และงานที่ขึ้นอยู่กับความพยายาม คะแนนตามความรู้สึกในการศึกษาของ King's College แสดงให้เห็นจุดที่เปิดรับอิทธิพลนี้ ผู้เข้าร่วมให้คะแนนพลังงาน อารมณ์ และความเจ็บปวดหลังการให้สารทางหลอดเลือดดำแต่ละครั้ง ซึ่งเป็นเวลาที่ใครก็ตามที่ได้รับสีย้อมมีเหตุผลมากพอจะรู้ว่าตนได้รับอะไร บทความรายงานคะแนนพลังงานที่สูงขึ้นเมื่อใช้ขนาดต่ำกว่า และคะแนนความเจ็บปวดที่เพิ่มขึ้นตามขนาดยา ค่าที่อ่านได้เหล่านั้นอาจมาจากฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา ความคาดหวัง หรือทั้งสองอย่าง และการออกแบบนี้ไม่สามารถแยกสองปัจจัยออกจากกันได้

ตัวชี้วัดผลลัพธ์เชิงวัตถุวิสัยต้านทานอิทธิพลจากความคาดหวังต่างออกไป ผู้เข้าร่วมไม่สามารถใช้ความตั้งใจสร้างรูปแบบการให้ออกซิเจนในเลือดให้ปรากฏในเครื่องสแกนได้ นี่เป็นเหตุผลหนึ่งที่ผลการถ่ายภาพยังคงมีคุณค่าอยู่มาก แม้การปกปิดข้อมูลจะไม่สมบูรณ์ แต่ความเป็นวัตถุวิสัยไม่ได้แปลว่าปลอดจากอิทธิพลทั้งหมด กระบวนการวิเคราะห์ต้องเลือกบริเวณที่จะวิเคราะห์ เกณฑ์ตัด และแบบจำลอง ผู้วิเคราะห์ที่รู้ข้อมูลอาจชี้นำการเลือกเหล่านั้นไปสู่ผลลัพธ์ที่ตนต้องการ ทีม San Antonio ปิดช่องโหว่นั้นด้วยการรักษาการปกปิดข้อมูลไว้ตลอดขั้นตอนการวิเคราะห์ ประโยคเดียวนี้ในส่วนวิธีวิจัยมีน้ำหนักมากกว่าคำว่าปกปิดสองฝ่ายในบทคัดย่อ

ชุดวิธีมาตรฐานสำหรับการแทรกแซงที่มีลักษณะเหมือนสีย้อมจึงตามมาโดยตรง: แยกผู้ประเมินผลลัพธ์ออกจากผู้ให้ยา ใช้บทพูดมาตรฐานในการติดต่อผู้เข้าร่วม เลือกตัวชี้วัดผลลัพธ์หลักที่วัดก่อนสิ่งบ่งชี้จะปรากฏเมื่อทำได้ และใช้แบบสอบถามให้เดาเมื่อสิ้นสุดการเข้าร่วมพร้อมดัชนีที่เหมาะสม แทนที่จะกล่าวยืนยันว่าการปกปิดข้อมูลยังคงอยู่ ผลการทดลองด้านความจำต้องอ่านแยกตามตัวชี้วัดผลลัพธ์แต่ละรายการในลักษณะนี้พอดี

วิธีอ่านข้อกล่าวอ้างเรื่องการปกปิดข้อมูลในห้านาที

ใช้รายการตรวจสอบนี้กับการทดลองเมทิลีนบลูใด ๆ และมองคำตอบว่าเป็นสิ่งที่ปรับการตีความตัวชี้วัดผลลัพธ์แต่ละรายการ ไม่ใช่การตัดสินว่าบทความทั้งฉบับผ่านหรือไม่ผ่าน:

1. ตัวควบคุมคืออะไรกันแน่: แคปซูลที่ไม่มีฤทธิ์ ยาหลอกที่มีสี หรือขนาดต่ำ? แคปซูลที่มีสีแต่ไม่เปลี่ยนสีปัสสาวะทำให้รูปลักษณ์เหมือนกันเฉพาะตอนให้ยา
2. มีการปกปิดการจัดสรรตอนให้ยาหรือไม่: แคปซูลทึบแสง การให้สารทางหลอดเลือดดำโดยปกปิดชนิดสาร การสุ่มโดยผู้ที่เป็นอิสระ?
3. ผู้เขียนยอมรับสิ่งบ่งชี้จากสีย้อมหรือไม่ และเพิ่มแนวปฏิบัติเพื่อรับมือหรือไม่ เช่น กำหนดเวลาปัสสาวะ หรือแยกบทบาทเจ้าหน้าที่?
4. ระบุว่าปกปิดข้อมูลจากใคร และถึงเมื่อใด: ตอนให้ยา ตอนประเมิน หรือจนถึงการวิเคราะห์? การปกปิดข้อมูลที่สิ้นสุดก่อนวิเคราะห์อ่อนกว่าการปกปิดที่คงอยู่ตลอดการวิเคราะห์
5. ตัวชี้วัดผลลัพธ์หลักเป็นเชิงอัตวิสัยหรือวัตถุวิสัย และวัดก่อนหรือหลังสิ่งบ่งชี้ปรากฏ? ข้อมูลระหว่างอยู่ในเครื่องสแกนกับคะแนนหลังกลับจากการเข้ารับการศึกษาอยู่คนละด้านของเส้นแบ่งนี้
6. มีใครทดสอบหรือไม่ว่าการปกปิดข้อมูลสำเร็จ: อัตราการเดา ดัชนีการปกปิดข้อมูล หรือสิ่งใดที่มากกว่าป้ายกำกับการออกแบบ?

สีย้อมไม่ได้ทำให้การทดลองที่เป็นธรรมเป็นไปไม่ได้ แต่ทำให้คำเพียงคำเดียวว่าปกปิดไม่เพียงพอจะใช้สรุป ลักษณะของสีย้อมเมื่ออยู่ในร่างกายทำให้ข้อมูลรั่วไหลอย่างแน่นอน และวรรณกรรมด้านข้อมูลความปลอดภัยยืนยันว่าสิ่งบ่งชี้เหล่านี้เป็นผลทางเภสัชวิทยาตามปกติ ไม่ใช่อุบัติเหตุ ดังนั้น จงอ่านส่วนวิธีวิจัยเป็นลำดับเวลาว่าใครมองเห็นอะไรได้ และเมื่อใด หากวัดผลก่อนปัสสาวะเปลี่ยนเป็นสีน้ำเงิน ให้เชื่อถือมากกว่า หากวัดหลังจากนั้น ให้ลดน้ำหนักลงตามสมควร และเรียกร้องให้มีการศึกษาซ้ำโดยใช้ตัวชี้วัดผลลัพธ์ที่สีย้อมไม่สามารถส่งผลถึงได้