เมทิลีนบลูกับโรคไลม์: ผลการศึกษาในห้องปฏิบัติการและหลักฐานทางคลินิก

จานเพาะเชื้อไม่ใช่ผู้ป่วย ความแตกต่างนี้อธิบายข้อกล่าวอ้างเกี่ยวกับเมทิลีนบลูและโรคไลม์ได้แทบทั้งหมด

สมมติว่าผู้อ่านสองคนเห็นประโยคเดียวกันว่า นักวิจัยใช้ยาผสม “กำจัด” แบคทีเรียที่ก่อโรคไลม์ คนหนึ่งเข้าใจว่าจานแก้วไม่พบเชื้อเป็นเวลาสองสัปดาห์ อีกคนเข้าใจว่าผู้ป่วยที่อ่อนเพลียฟื้นตัวแล้ว ทั้งสองความเข้าใจดูเป็นธรรมชาติ แต่มีเพียงความเข้าใจแรกที่ตรงกับสิ่งที่การทดลองในห้องปฏิบัติการวัด

บทความนี้แยกสองแนวคิดดังกล่าวออกจากกัน โดยทบทวนว่าเมทิลีนบลูทำอะไรกับ Borrelia burgdorferi ในการเพาะเชื้อในห้องปฏิบัติการ เกิดอะไรขึ้นเมื่อใช้เป็นส่วนหนึ่งของสูตรยาที่ซับซ้อนในผู้ป่วย และเหตุใดผลทั้งสองแบบจึงยังตอบไม่ได้ว่าควรใช้เมทิลีนบลูสำหรับโรคไลม์นานเท่าใด

โรคไลม์เกิดจากแบคทีเรีย จึงนำหลักฐานเกี่ยวกับปรสิตมาใช้แทนไม่ได้

โรคไลม์เกิดจาก Borrelia burgdorferi ซึ่งเป็นแบคทีเรียรูปเกลียวที่แพร่ผ่านเห็บ การดูแลตามมาตรฐานใช้ยาต้านแบคทีเรีย เช่น ด็อกซีไซคลิน อะม็อกซีซิลลิน หรือเซฟูรอกซิม ตามที่อธิบายไว้ในแนวทางโรคไลม์ปี 2020 ของ IDSA, AAN และ ACR

การที่เชื้อนี้เป็นแบคทีเรียมีความสำคัญ เพราะเมทิลีนบลูมีประวัติการศึกษากับปรสิตแยกต่างหาก เคยมีการศึกษากับปรสิตมาลาเรีย และบางครั้งมีการกล่าวถึงการใช้กับ Babesia ซึ่งเป็นปรสิตที่แพร่ผ่านเห็บและอาจพบร่วมกับโรคไลม์ ผลที่ได้กับปรสิตไม่ได้ยืนยันว่ามีกลไกเดียวกันกับ Borrelia สิ่งมีชีวิตเหล่านี้ต่างกันทั้งโครงสร้าง เมแทบอลิซึม เป้าหมายของยา และส่วนของร่างกายที่ติดเชื้อ บทความภาพรวมของเราว่าเมทิลีนบลูออกฤทธิ์ในเซลล์อย่างไรก็อธิบายประเด็นเดียวกันในภาพกว้างว่า กิจกรรมรีดอกซ์มีขอบเขตกว้าง แต่ผลทางชีววิทยายังคงขึ้นอยู่กับสิ่งมีชีวิตและบริบท

ดังนั้นจึงควรแยกคำถามสองข้อออกจากกัน ข้อแรก เมทิลีนบลูทำอะไรกับ Borrelia ในการเพาะเชื้อภายใต้สภาวะควบคุม ข้อที่สอง เกิดอะไรขึ้นในคนที่เป็นโรคไลม์ เนื้อหาที่เหลือของบทความจะเรียงตามลำดับนี้

เซลล์คงอยู่ทนยาเป็นภาวะหนึ่ง ไม่ใช่สายพันธุ์ที่แข็งแกร่งกว่า

ยาปฏิชีวนะมักฆ่า Borrelia ส่วนใหญ่ได้อย่างรวดเร็ว แต่เหลือประชากรส่วนน้อยที่ทนต่อยา เมื่อผู้วิจัยนำเชื้อที่รอดเหล่านั้นมาเพาะให้เติบโตใหม่ รุ่นลูกหลานมักกลับมาไวต่อยาอีกครั้ง รูปแบบนี้ชี้ถึงภาวะทางสรีรวิทยาที่กลับคืนได้ มากกว่าการดื้อยาที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ตัวอย่างที่แสดงเรื่องนี้อย่างชัดเจนอยู่ในงานของ Sharma และคณะเกี่ยวกับการฆ่าเชื้อแบบสองระยะและการเติบโตใหม่ของเซลล์คงอยู่ทนยา

ในทางปฏิบัติ เชื้อที่เพาะได้ไม่นานและอยู่ในระยะเพิ่มจำนวนแบบลอการิทึมมีแบคทีเรียรูปเกลียวที่เคลื่อนไหวได้เป็นส่วนใหญ่ และตอบสนองต่อยามาตรฐานได้ง่ายกว่า ส่วนเชื้อที่เพาะไว้นานกว่าและอยู่ในระยะคงตัวมีรูปแบบกลมและรูปแบบกลุ่มโคโลนีขนาดเล็กมากกว่า และทนต่อยาชนิดเดียวกันได้ดีกว่า คำเหล่านี้อธิบายรูปร่างและสภาวะการเติบโตในจานเพาะเชื้อ ไม่ใช่หลักฐานว่ารูปแบบเดียวกันนี้อธิบายอาการที่ยังคงอยู่หลังรักษาโรคไลม์แล้ว

แบบจำลองความคิดที่ช่วยให้เข้าใจเรื่องนี้ได้เรียบง่ายคือ การเติบโตอย่างต่อเนื่องทำให้เป้าหมายของยา เช่น การสังเคราะห์ผนังเซลล์ ปรากฏให้ยาออกฤทธิ์ได้ การเติบโตที่ช้าลงหรือเปลี่ยนไปทำให้เป้าหมายเหล่านั้นไม่ปรากฏ สารที่ช่วยจัดการภาวะแบบหลังอาจไม่มีบทบาทสำคัญในภาวะแบบแรก และในทางกลับกันก็เช่นเดียวกัน

การศึกษาคัดกรองปี 2015 พบอะไรจริง ๆ

แหล่งอ้างอิงที่ถูกกล่าวถึงบ่อยที่สุดในประเด็นนี้คือการคัดกรองคลังยา FDA ปี 2015 โดย Feng และคณะ งานนี้ทดสอบสารกับเชื้อ Borrelia ที่เพาะเป็นเวลาเจ็ดวันจนอยู่ในระยะคงตัว โดยให้สัมผัสสารอีกเจ็ดวัน และใช้สารแต่ละชนิดที่คัดกรองในความเข้มข้น 50 micromolar

เมทิลีนบลูมีฤทธิ์มากพอที่จะได้รับความสนใจ แต่ไม่ใช่สารที่ทำให้เชื้อหมดไปทั้งหมด จากการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ เซลล์ประมาณ 40 เปอร์เซ็นต์ยังมีชีวิตหลังสัมผัสเมทิลีนบลู เทียบกับ 93 เปอร์เซ็นต์ในกลุ่มควบคุมที่ไม่ได้รับยา 75 เปอร์เซ็นต์หลังได้รับด็อกซีไซคลิน 76 เปอร์เซ็นต์หลังได้รับอะม็อกซีซิลลิน 49 เปอร์เซ็นต์หลังได้รับเซฟูรอกซิม และ 35 เปอร์เซ็นต์หลังได้รับแดปโตมัยซินซึ่งใช้เป็นตัวเปรียบเทียบ ผลจากเครื่องอ่านไมโครเพลตสำหรับเมทิลีนบลูนำมาใช้ไม่ได้ เพราะสีที่เข้มของสารรบกวนการทดสอบด้วยการเรืองแสง ข้อสรุปจึงอาศัยการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์โดยตรง

นี่เป็นสัญญาณจากการคัดกรอง ไม่ใช่การกำจัดเชื้อทั้งหมด งานนี้ไม่ได้แสดงว่าเชื้อที่สัมผัสเมทิลีนบลูยังคงปราศจากเชื้อหลังนำไปเพาะต่อในอาหารเลี้ยงเชื้อที่ไม่มียาเป็นเวลานาน ผู้เขียนเรียกร้องให้มีการศึกษายาผสมและการศึกษาในสัตว์ต่อไป ซึ่งเป็นการตีความการคัดกรองคลังยาอย่างถูกต้อง

เหตุใดผลการใช้ยาผสมจึงถูกตีความผิดได้ง่าย

การศึกษาที่เกี่ยวข้องอีกชิ้นหนึ่งในปี 2015 มักถูกนำมาปะปนกับข้อกล่าวอ้างเดียวกัน ในงานของ Feng, Auwaerter และ Zhang เรื่องยาผสมต่อ Borrelia ในระยะคงตัว ผลในห้องปฏิบัติการที่เด่นที่สุดมาจากแดปโตมัยซินร่วมกับด็อกซีไซคลินและเซโฟเพอราโซน โดยใช้ยาแต่ละชนิดที่ความเข้มข้น 10 micrograms per milliliter เป็นเวลาเจ็ดวัน หลังให้ยา มีการเจือจางยาในอาหารเลี้ยงเชื้อใหม่และเฝ้าดูว่าเชื้อกลับมาเติบโตหรือไม่

มีเพียงยาผสมสามชนิดนี้เท่านั้นที่ยังไม่พบสิ่งมีชีวิตที่ตรวจจับได้หลังเพาะต่อเป็นเวลา 15 วัน ขีดจำกัดการตรวจจับด้วยกล้องจุลทรรศน์ที่ระบุไว้คือต่ำกว่า 100,000 ตัว ดังนั้น “การกำจัดเชื้อทั้งหมด” จึงหมายถึงไม่พบการเติบโตใหม่ที่ตรวจจับได้ด้วยกล้องจุลทรรศน์ภายใต้ขั้นตอนการทดลองนั้น ไม่ได้หมายถึงการพิสูจน์ว่าไม่มีเชื้อเหลืออยู่แม้แต่ตัวเดียว การเข้าถึงเนื้อเยื่อในสัตว์ หรือการรักษาคนให้หาย ตัวบทความเองก็เตือนไม่ให้นำผลไปอนุมานเป็นการรักษาโดยตรง

ข้อมูลยาผสมที่มีเมทิลีนบลูในภายหลังมาจากหลักฐานอีกระดับหนึ่งที่อ่อนกว่า วิทยานิพนธ์ปริญญาโทปี 2016 ของ Megan Weitner ที่มหาวิทยาลัย Johns Hopkins ทดสอบเมทิลีนบลูที่ความเข้มข้น 4 micrograms per milliliter ซึ่งเลือกโดยคำนึงถึงระดับการสัมผัสยาในพลาสมา ร่วมกับยาอื่น เช่น เซฟูรอกซิม ด็อกซีไซคลิน อะซิโทรมัยซิน ไรฟาบูติน ไรฟาซิมิน ไนโตรฟูแรนโทอิน และไพริเมทามีน เชื้อที่เพาะไว้สัมผัสยาเป็นเวลาเจ็ดวัน แล้วประเมินด้วยการย้อมสีและกล้องจุลทรรศน์ ยาผสมที่มีค่าการมีชีวิตรอดคงเหลือหลังปรับมาตรฐานต่ำกว่า 0.90 ถือว่ามีฤทธิ์ ตัวอย่างเช่น เมทิลีนบลูร่วมกับอะซิโทรมัยซินได้ค่า 0.88 และลดลงเป็น 0.64 เมื่อเพิ่มเซฟูรอกซิม ขณะที่ยาผสมสามชนิดอีกหลายสูตรได้ค่าประมาณ 0.69 ถึง 0.82

ผลเหล่านี้คือสัญญาณจากการย้อมสีที่ลดลง ไม่ใช่การทำให้เชื้อในอาหารเลี้ยงเชื้อหมดไป วิทยานิพนธ์นี้ไม่ได้แสดงว่าการเพาะเชื้อที่ใช้ยาผสมเมทิลีนบลูให้ผลไม่พบเชื้ออย่างต่อเนื่องเป็นเวลานาน เทียบได้กับผลของยาผสมสามชนิดที่มีแดปโตมัยซิน อีกทั้งยังเป็นวิทยานิพนธ์ ไม่ใช่บทความวารสารที่ผ่านการประเมินโดยผู้ทรงคุณวุฒิ งานนี้ใช้สร้างสมมติฐานได้ แต่มีน้ำหนักเทียบเท่าหลักฐานทางคลินิกที่มีกลุ่มควบคุมไม่ได้

นี่คือเหตุผลที่ไม่สามารถนำ “แนวทางใช้เมทิลีนบลูสำหรับโรคไลม์” มาจากงานเหล่านี้ได้ การให้สิ่งมีชีวิตสัมผัสยาอย่างต่อเนื่องเป็นเวลาเจ็ดวันในห้องปฏิบัติการไม่ได้ระบุขนาดยา วิธีให้ยา ระยะเวลา ความเข้มข้นในเนื้อเยื่อ หรือระดับความเป็นพิษที่ยอมรับได้สำหรับมนุษย์ อีกทั้งไม่ได้ทดสอบเมทิลีนบลูเพียงชนิดเดียวกับผลลัพธ์ทางคลินิกที่ผู้ป่วยให้ความสำคัญ เช่น ความปวด ความอ่อนเพลีย ข้อบวม อาการแสดงทางระบบประสาท หรือการกลับเป็นซ้ำ หากต้องการความช่วยเหลือในการแยกระดับหลักฐานเหล่านี้ โปรดดูคู่มือของเราเกี่ยวกับการอ่านข้อกล่าวอ้างจากงานวิจัยเมทิลีนบลู

จากจานเพาะเชื้อสู่ผู้ป่วย: ขั้นตอนทางคลินิกที่ยังขาดหาย

ณ เวลาที่เขียนบทความนี้ ยังไม่มีการทดลองแบบสุ่มหรือการทดลองไปข้างหน้าที่มีกลุ่มควบคุมแสดงว่าเมทิลีนบลูรักษาโรคไลม์ได้ หลักฐานในมนุษย์ที่มีอยู่เป็นรายงานที่ไม่มีกลุ่มควบคุม โดยเมทิลีนบลูเป็นส่วนหนึ่งของสูตรยาหลายชนิด

ตัวอย่างที่ชัดเจนที่สุดคืองานย้อนหลังเกี่ยวกับการรักษาด้วยแดปโซนร่วมกับยาอื่นของ Horowitz, Fallon และคณะ ซึ่งรวมถึงรายงานปี 2023 ในผู้ป่วย 25 รายที่ผ่านการรักษามาหลายครั้ง มีรายงานว่าผู้ป่วย 8 จาก 25 รายไม่มีอาการของโรคไลม์ที่ยังดำเนินอยู่เป็นเวลาอย่างน้อยสามเดือน แต่ผู้ป่วยยังได้รับแดปโซน ยากลุ่มเตตราไซคลิน ไรแฟมพินหรือไรฟาบูติน ยากลุ่มแมโครไลด์ และบางครั้งได้รับยาอื่นเพิ่มเติมด้วย ไม่มีกลุ่มที่ได้รับเมทิลีนบลูเพียงอย่างเดียว และไม่มีกลุ่มควบคุมแบบสุ่ม รายงานผู้ป่วยขนาดเล็กในเวลาต่อมาก็มีรูปแบบเดียวกัน

การออกแบบเช่นนี้บรรยายผลลัพธ์ได้ แต่ระบุไม่ได้ว่าผลนั้นเกิดจากเมทิลีนบลู อาการที่ดีขึ้นอาจเป็นผลจากยาอื่น ยาผสม การดำเนินโรคตามธรรมชาติ ผลจากยาหลอก การติดตามดูแลที่ใกล้ชิดขึ้น หรือการเลือกผู้ป่วยที่มีแนวโน้มจะดีขึ้น ตารางต่อไปนี้แสดงช่องว่างดังกล่าวอย่างชัดเจน

ภาพรวมจึงเป็นการคัดกรอง ตามด้วยการศึกษายาผสมในวิทยานิพนธ์ และรายงานการใช้ยาหลายชนิดที่ไม่มีกลุ่มควบคุม ลำดับหลักฐานนี้อ่อนกว่าการแสดงผลการรักษาในการทดลองทางคลินิก

ยังไม่มีคำตอบที่อิงหลักฐานว่าควรใช้นานเท่าใด

ความสนใจค้นหาว่า “ควรใช้เมทิลีนบลูสำหรับโรคไลม์นานเท่าใด” เป็นเรื่องที่เข้าใจได้ อาการที่ยังคงอยู่สร้างแรงกดดันให้ต้องหาทางจัดการ แต่การกำหนดระยะเวลาตั้งอยู่บนสมมติฐานว่ามีขนาดยาที่พิสูจน์แล้วว่าได้ผล และยังไม่มีการทดลองใดยืนยันขนาดยาดังกล่าวสำหรับโรคไลม์

เมทิลีนบลูเป็นยาที่ออกฤทธิ์ทั่วร่างกายและมีข้อจำกัดจริง ฉลากยาตามใบสั่งแพทย์ของสหรัฐฯ สำหรับภาวะเมทฮีโมโกลบินในเลือดสูงที่เกิดขึ้นภายหลังระบุให้ 1 mg ต่อ kg ทางหลอดเลือดดำในช่วงเวลา 5 ถึง 30 นาที ซึ่งเป็นคนละโรค คนละวิธีให้ยา และคนละวัตถุประสงค์ จึงนำมาใช้เป็นขนาดยาสำหรับโรคไลม์ไม่ได้ ฉลากมีคำเตือนในกรอบเกี่ยวกับกลุ่มอาการเซโรโทนินเมื่อใช้เมทิลีนบลูร่วมกับยาที่มีผลต่อเซโรโทนิน โดยเฉพาะ SSRIs, SNRIs และยาที่ยับยั้ง MAO และห้ามใช้ในผู้ที่มีภาวะพร่อง G6PD เนื่องจากเสี่ยงต่อภาวะโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตก ผู้ที่กำลังพิจารณาใช้จำเป็นต้องให้แพทย์ทบทวนยาที่ใช้อยู่ สถานะ G6PD การตั้งครรภ์ การทำงานของไต และปฏิกิริยาระหว่างยา สรุปความปลอดภัยและการจัดการสาร ของเราอธิบายว่าเหตุใดความบริสุทธิ์และการดูแลโดยแพทย์จึงสำคัญก่อนการใช้ที่ออกฤทธิ์ทั่วร่างกายทุกกรณี

สำหรับอาการที่ยังคงอยู่หลังได้รับการรักษาโรคไลม์ตามคำแนะนำ โดยไม่มีหลักฐานเชิงประจักษ์ว่าติดเชื้อซ้ำหรือการรักษาล้มเหลว แนวทาง IDSA แนะนำไม่ให้ใช้ยาต้านจุลชีพเพิ่มเติม และระบุว่าไม่มีหลักฐานทางคลินิกสนับสนุนสูตรยาที่มุ่งเป้าเฉพาะเซลล์คงอยู่ทนยาหรือรูปแบบเชื้อที่มีลักษณะรูปร่างต่างไป ข้อนี้ไม่ได้ปฏิเสธว่ามีเซลล์ที่ทนต่อยาอยู่ในจานเพาะเชื้อ แต่หมายความว่ายังไม่มีหลักฐานเชื่อมโยงไปสู่การใช้ทางคลินิก

วิธีที่ใช้ได้จริงในการอ่านข้อกล่าวอ้างครั้งต่อไปคือถามสามคำถาม ผลนั้นมาจากการเพาะเชื้อในอาหารเลี้ยงเชื้อเหลว สัตว์ หรือผู้ป่วย เมทิลีนบลูถูกทดสอบเพียงชนิดเดียวหรือเป็นเพียงส่วนหนึ่งของยาผสมหลายชนิด และผลลัพธ์ที่วัดคือการเติบโตใหม่ในจานเพาะเชื้อหรือการฟื้นตัวของคน หากคำตอบคือจานเพาะเชื้อ ยาผสม และการเติบโตใหม่ การศึกษานั้นใช้สร้างสมมติฐาน ไม่ใช่แนวทางการรักษา