Метилени кабуд, тау ва амилоид: чаро механизмҳои поксозии сафедаҳо фарқ мекунанд

Агар бипурсед, ки метилени кабуд ба сафедаҳои бемории Алтсҳаймер чӣ таъсир мерасонад, як ҷавоби қатъӣ мешунавед, дар ҳоле ки бояд се ҷавоби бо қайду шартро шунавед. Дар найчаи озмоишӣ он ба пайвастшавии тау бо худ халал мерасонад. Дар як модели мушӣ он амилоиди ҳалшавандаро кам мекунад, вале ба тау таъсир намерасонад. Дар модели дигар он фаъолияти ферментеро коҳиш медиҳад, ки амилоидро аз ибтидо ҳосил мекунад. Ҳар яке аз ин натиҷаҳо воқеист. Ҳеҷ кадоми онҳо тамоми манзараро нишон намедиҳад ва ҳамаи онҳо дар як ҳайвон ҳамзамон рух намедиҳанд. Ин мақола ин се натиҷаро аз ҳам ҷудо мекунад, то натиҷаи як таҷриба дигар ҳамчун далели таҷрибаи дигар иқтибос нашавад.

Хонандагоне, ки мехоҳанд тасаввури васеътаре дар бораи тарзи таъсири метилени кабуд дар дохили ҳуҷайраҳо пайдо кунанд, бояд аз он мақола оғоз намоянд. Хонандагоне, ки мехоҳанд бидонанд, оё ягонтои ин таъсирҳо ба беморон кумак кардааст, бояд маълумоти клиникӣ оид ба бемории Алтсҳаймер-ро бихонанд, зеро ҷойи натиҷаҳои озмоишҳои инсонӣ ҳамон ҷост. Дар ин мақола он маълумот такрор намешавад.

Натиҷаи марбут ба тау ба озмоишҳои агрегатсия тааллуқ дорад

Қадимтарин аз ин се самти таҳқиқот аз корҳо дар муҳити бе ҳуҷайра оид ба тау сарчашма мегирад — сафедае, ки гиреҳҳои нейрофибрилляриро ташкил медиҳад. Дар озмоиши пайвастшавии тау бо тау, пораҳои тау ба филаментҳои ҷуфти спиралӣ ҷамъ мешаванд ва рангҳои фенотиазинӣ, аз ҷумла метилени кабуд, ин ҷамъшавиро дар консентратсияҳои пасти микромолярӣ бозмедоранд. Корҳои биохимиявии баъдӣ ба ин шарҳи химиявӣ доданд: ранг боқимондаҳои систеини тау-ро оксид мекунад, ки ин шакли мономериро устувор месозад ва фибриллаҳоеро, ки дар акси ҳол инкишоф меёфтанд, пахш мекунад. Консентратсияҳои гузоришшудае, ки агрегатсияи тау-ро бозмедоранд, тақрибан аз қиматҳои якрақама то чанд даҳ микромолярро дар бар мегиранд — диапазоне, ки барои ҳамаи масъалаҳои минбаъда муҳим аст.

Ба навъи ин иддао диққат диҳед. Он дар бораи ҳосилшавии тау, фосфорилатсияи тау дар мағзи зинда ё поксозии тау чизе намегӯяд. Он мегӯяд, ки дар шароити муайяни найчаи озмоишӣ ранги оксидшуда аз рӯйи ҳам ҷамъ шудани тау пешгирӣ мекунад. Ин натиҷаи дақиқ, маҳдуд ва муфид аст. Мушкил вақте оғоз мешавад, ки онро ба як изҳороти умумӣ табдил медиҳанд, ки гӯё метилени кабуд осебҳои патологӣ вобаста ба тау-ро бартараф мекунад, зеро маълумоти таҷрибаҳои ҳайвонот ин тафсирро тасдиқ намекунад.

Натиҷаи марбут ба протеасома ба мушҳои 3xTg-AD тааллуқ дорад ва амилоидро аз тау ҷудо кард

Равшантарин таҷрибае, ки фарқи байни нишондиҳандаҳои ниҳоиро нишон медиҳад, таҳқиқоти 16-ҳафтаинаи ғизоӣ дар мушҳои дорои се мутатсияи марбут ба Алтсҳаймер аст. Ҳайвонот аз синни шашмоҳагӣ хӯроки дорои метилени кабуд мехӯрданд ва муҳаққиқон ҳамзамон се чизро чен карданд: протеасома, сатҳи амилоид ва тау.

Фаъолияти протеасома тағйир ёфт. Фаъолияти монанд ба химотрипсин тақрибан чоряк ва фаъолияти монанд ба трипсин тақрибан нисф афзуд, дар ҳоле ки фаъолияти сеюми каталитикӣ ба таври назаррас тағйир наёфт. Амилоид-бетаи ҳалшавандаи 40 ва 42 ҳар кадом тақрибан чоряк коҳиш ёфтанд. Муаллифон инро на ҳамчун кам шудани ҳосилшавӣ, балки ҳамчун афзоиши поксозӣ тафсир карданд, зеро сафедаи пешгузашта ва пораҳои ҳосилшуда аз коркарди он тағйир наёфтанд ва омӯзишу хотира дар санҷиши санҷишии лабиринти обӣ беҳтар шуданд.

Аммо нишондиҳандаҳои дигар аз онҳо ҷудо монданд. Амилоиди ҳалнашаванда тағйир наёфт. Рангкунии лавҳаҳо тағйир наёфт. Тауи умумии инсонӣ ва тауи фосфорилатсияшуда дар треонини 181 тағйир наёфтанд ва ҷойгиршавии нодурусти тау низ тағйир наёфт. Нишондиҳандаҳои митохондрия ҳам тағйир наёфтанд: ба фаъолияти ситохром-c-оксидаза, миқдори сафедаи оксидаза ё ATP таъсири назаррасе набуд. Пас, дар ин модел ва бо ин реҷа, метилени кабуд дуто аз се фаъолияти протеасомаро афзоиш дод, амилоиди ҳалшавандаро кам кард, як нишондиҳандаи рафториро барқарор намуд ва нишондиҳандаҳои ниҳоии тау, амилоиди ҳалнашаванда ва нишондиҳандаҳои санҷидашудаи митохондрияро бетағйир гузошт.

Як қайди эҳтиётӣ ин нуктаро на заиф, балки дақиқтар мекунад. Дар синни санҷиш дар ин мушҳо ҳанӯз агрегатҳои тау пайдо нашуда буданд, аз ин рӯ таҷриба нишон дода наметавонад, ки метилени кабуд бар зидди гиреҳҳои тау бесамар аст. Он нишон медиҳад, ки амилоиди ҳалшаванда метавонад кам шавад, дар ҳоле ки нишондиҳандаҳои ченшудаи тау тағйир намеёбанд. Маҳз чунин натиҷа — як сафеда тағйир ёфт, дигаре не — барои ин мавзуъ зарур аст. Агар шумо то ин ҷо бовар доштед, ки фаъолшавии протеасома аз таъсири метилени кабуд ҳар ду сафедаи хоси бемориро якҷоя пок мекунад, ин таҳқиқот он тасаввурро ислоҳ мекунад.

Натиҷаи марбут ба ҳосилшавии амилоид ба мушҳои солхӯрдаи PSAPP тааллуқ дорад ва бо механизми қаблӣ мухолиф аст

Гурӯҳи дигар, модели дигар ва шарҳи баръакси марҳилаҳои ибтидоии раванд. Дар таҳқиқоти семоҳаи воридкунӣ тавассути зонд ба меъда дар мушҳои 15-моҳаи PSAPP, вояи ҳаррӯзаи даҳонии 3 mg/kg ҳаҷми лавҳаҳоро дар минтақаҳои мағз тақрибан аз сеяк то нисф кам кард ва чанд фраксияи амилоидро, аз ҷумла олигомерҳои бо озмоиши махсус ченшударо, коҳиш дод. Аммо дар ин ҷо механизми пешниҳодшуда кам шудани ҳосилшавӣ буд, на поксозии тезтар: миқдори сафедаи BACE1 дар мағз кам шуд, маҳсулоти он C99 кам шуд, вале РНК-и иттилоотӣ кам нашуд. Ин ба таъсир дар сатҳи сафеда ишора мекунад, на ба кам шудани ифодаи ген.

Корҳо бо ҳуҷайраҳо ин шарҳро қавитар карданд. Дар озмоиши бе ҳуҷайра бо ферменти рекомбинантӣ метилени кабуд BACE1-ро мустақиман боздошт. Дар ҳуҷайраҳои тухмдони ҳомяк, ки сафедаи пешгузаштаи амилоиди инсониро ифода мекарданд, амилоиди ҷудошавандаи 40 ва 42 ҳатто дар консентратсияҳои пасти 1.56 микромоляр коҳиш ёфт, дар ҳоле ки худи пешгузашта бетағйир монд. Инро бо таҳқиқоти қаблӣ муқоиса кунед, ки дар он пораҳои коркарди пешгузашта тағйир наёфтанд ва натиҷаро ба поксозӣ нисбат доданд. Ҳар ду наметавонанд як механизми ягонаи универсалиро тавсиф кунанд, зеро моделҳо, синну солҳо, вояҳо, роҳҳои воридкунӣ ва давомнокӣ фарқ мекунанд. Нуктаи асосӣ ҳамин аст. Таъсири метилени кабуд ба амилоид дар як шароити таҷрибавӣ тавассути ҳосилшавӣ ва дар шароити дигар тавассути поксозӣ мегузарад. Иқтибоси ҳар кадом бе зикри шароити таҷриба гумроҳкунанда аст.

Як химия, чанд ҳадаф: пайванди оксидшавии систеин

Самти сеюми таҳқиқот шарҳ медиҳад, ки чӣ гуна як химияи оксидшавию барқароршавӣ метавонад дар таҳқиқоти сафедаҳои ба ҳам номарбут зоҳир шавад. Дар таҳқиқоти биохимиявии боздории каспаза, метилени кабуд каспаза-6-ро бо оксид кардани систеини каталитикии он ба кислотаи сулфенӣ ғайрифаъол кард. Ин бо масс-спектрометрия тасдиқ шуд ва консентратсияи таъсири ниммаксималӣ тақрибан 10.6 микромоляр буд. Каспаза-3 дар консентратсияи монанд боздошта шуд. Муаллифон инро мустақиман бо адабиёти илмӣ оид ба тау пайваст карданд: ҳамон химияи оксидкунандаи систеин, ки барои нигоҳ доштани тау дар шакли мономерӣ пешниҳод шудааст, метавонад протеазаи систеиниро ғайрифаъол кунад ва консентратсияҳои муассир бо ҳам мувофиқат мекунанд.

Ин шарҳи нозук аст, вале ҳамзамон ҳушдор низ ҳаст. Молекулаи аз ҷиҳати оксидшавию барқароршавӣ фаъол, ки систеинҳои дастрасро оксид мекунад, дар ҳар консентратсияи фаъол беш аз як ҳадаф хоҳад дошт. Таҷзияи агрегатҳои тау, таъсир ба каспаза ва эҳтимол таъсирҳои дигар як амали химиявии муштарак доранд, вале объектҳои он гуногунанд. Ин амали муштарак натиҷаҳоро қобили иваз кардани ҳамдигар намесозад. Он маъно дорад, ки воя ва шароит муайян мекунанд, кадом ҳадаф аҳамият дорад. Ҳамчунин, истифодаи музмини вояҳо барои таъсир ба як раванди вобаста ба систеин метавонад ба равандҳои дигар низ таъсир расонад — масъалае, ки муаллифони таҳқиқоти каспаза мустақиман матраҳ карданд. Саволҳои марбут ба он ки химияи оксидшавию барқароршавии метилени кабуд чӣ гуна ҳадафҳои худро интихоб мекунад, фаъолшавии протеасома барои дигар сафедаҳои агрегатшуда чӣ маъно дорад ва оё истифодаи дарозмуддати вояҳо маҷмуи ҳадафҳоро тағйир медиҳад, ҳар кадом баррасии алоҳида мехоҳанд.

Механизм аз рӯйи нишондиҳандаи ниҳоӣ: кадом натиҷа ба кадом модел тааллуқ дорад

Ҷадвалро сатр ба сатр хонед ва хулоса равшан мешавад. Дар ҳеҷ як сатр тағйирот дар ҳамаи сутунҳо мушоҳида намешавад. Қавитарин натиҷаи марбут ба ҳосилшавии амилоид аз таҳқиқоте ба даст омадааст, ки протеасомаро умуман насанҷида буд. Қавитарин натиҷаи марбут ба протеасома аз таҳқиқоте ба даст омадааст, ки дар он коркарди пешгузашта ҳеҷ тағйир наёфт. Натиҷаи марбут ба тау асосан ба найчаҳои озмоишӣ ва химияе тааллуқ дорад, ки бо ферментҳои берун аз ҳадафи асосӣ муштарак аст. Ҳар касе, ки ин сутунҳоро ба як иддао муттаҳид мекунад — гӯё метилени кабуд сафедаҳои патологиро ҳамчун як гурӯҳ пок мекунад — шарҳи таҷрибаеро менависад, ки ҳеҷ гоҳ гузаронда нашудааст.

Ин риояи дақиқи ҳудуди далелҳо ба беморон низ дахл дорад. Оё ин механизмҳо дар маҷмуъ ба манфиати клиникӣ оварда мерасонанд, саволи алоҳидаест, ки озмоишҳо ва хулосаҳои худро дорад. Ҷавоби он на дар ин ҷо, балки дар далелҳои клиникӣ оид ба Алтсҳаймер оварда мешавад.