Мақола
Кабуди метилен ва ихтилоли дуқутба: баррасии таҳқиқоти клиникӣ
Хулосаи кӯтоҳ
Кабуди метилен дар ихтилоли дуқутба бештар аз он муддате омӯхта шудааст, ки аксари одамон тасаввур мекунанд: ин кор дар солҳои 1970 оғоз ёфт, вақте муҳаққиқон ҷойгузинҳо ва воситаҳои иловагӣ ба литийро меҷустанд. Маҷмӯи умумии далелҳо хурд аст: як силсилаи кушодаи ҳолатҳои клиникӣ, ду озмоиши назоратшавандаи пешина ва як таҳқиқоти муосири тасодуфисозишудаи кроссоверӣ. Натиҷаи пайвастаи онҳо беҳтар шудани нишонаҳои депрессивӣ ва боқимонда ҳангоми илова кардани кабуди метилен ба табобати мавҷуда мебошад. Ҳеҷ таҳқиқот таъсири зиддиманиявиро нишон надод ва дар ҳеҷ таҳқиқот нишонаи равшани гузариш ба мания пайдо нашуд, ҳарчанд ҳаҷми намунаҳо барои ҳалли масъалаи чунин гузариш хеле хурд буд. Ҳар касе, ки ин пайвастагиро арзёбӣ мекунад, бояд ин корҳоро ҳамчун таҳқиқоти табобати иловагӣ, на далели монотерапия, бихонад ва пеш аз баровардани хулосаҳои амалӣ огоҳиҳои марбут ба таъсири мутақобили доруҳоро ба назар гирад.
Чаро ихтилоли дуқутба барвақт таваҷҷуҳро ҷалб кард
Асосноккунӣ ҳеҷ гоҳ ин набуд, ки кабуди метилен ба устуворкунандаи маъмулии кайфият монанд аст. Аз ҷиҳати сохтор он ба фенотиазинҳо шабоҳат дорад ва муҳаққиқони аввал фарз мекарданд, ки он метавонад ванадати плазмаро ба шакли камфаъолтар барқарор карда, фаъолияти АТФазаи натрий-калийро, ки дар даврзании кайфият нақш дорад, тағйир диҳад. Барои санҷиши ибтидоии ин ғоя, Нейлор ва ҳамкорон ду бемореро, ки ҳолати онҳо пайваста давр мезад, табобат карданд ва давраҳои дарозтари эутимияро мушоҳида намуданд. Ин мушоҳида ба ҳамаи корҳои минбаъда такон дод. Шарҳи таърихии Ҳауленд дар бораи кабуди метилен дар равонпизишкӣ ин корро дар заминаи васеътар ҷой дода, роҳи пайвастагиро аз пешгузаштаи фенотиазин то воситаи таҷрибавии психотропӣ пайгирӣ мекунад.
Корҳои баъдии механистӣ асосноккуниро аз нав, бо такя ба фаъолияти митохондрияҳо ва тавозуни оксидшавию барқароршавӣ, баён карданд. Таҳқиқоти оилавӣ, бозёфтҳои ифодаи генҳо пас аз марг ва моделҳои ҳайвонот, ба монанди муши мутанти POLG1, ки фенотипи монанд ба ихтилоли дуқутбаи он қисман ба литий ҷавоб медиҳад, норасоии фаъолияти митохондрияҳоро бо ихтилоли дуқутба алоқаманд донистаанд. Баррасии Алда дар соли 2019 оид ба кабуди метилен дар ихтилолҳои асабию равонӣ чунин далел меорад: қобилияти ин пайвастагӣ барои гузаронидани электронҳо аз нуқтаҳои басташудаи занҷири интиқоли электронҳо ва кам кардани ихроҷи шаклҳои фаъоли оксиген ба он ҳамчун танзимгари митохондрияҳо арзиши ҷустуҷӯии илмӣ медиҳад. Баррасии алоҳидаи кабуди метилен ҳамчун номзад ба антидепрессант ба ин тасвири механизмҳо боздории MAO-A, бастани синтазаи оксиди нитроген ва гуанилатсиклаза, инчунин таъсирҳои зиддиилтиҳобиро илова мекунад. Аммо механизмҳо фарзияанд. Саволи клиникӣ ин аст, ки озмоишҳо чиро ва дар кадом шароит чен карданд.
Озмоишҳо, як ба як
Силсилаи ҳолатҳои Нарсапур ва Нейлор: беморони ба табобат тобовар, табобати кушода
Гузориши аввал силсилаи беназорати 24 бемори музмин ё вазнин буд, ки ба табобати онҳо кабуди метилен бо вояи 200 ё 300 mg дар як рӯз барои давраҳои аз чанд рӯз то зиёда аз як сол илова шуд. Нуздаҳ нафар бемории дуқутба (маниакӣ-депрессивӣ) доштанд ва дар 14 нафар аз ин 19 нафар беҳбудии қатъӣ баҳо дода шуд — ҳиссаи ҷавоб ба табобат 74 фоиз буд. Се беморе, ки ташхиси дуқутбаи онҳо номуайян ҳисобида мешуд, ба табобат ҷавоб надоданд.
Инро ҳамчун манбаи фарзияҳо қабул кунед, на маълумоти самаранокӣ. На тасодуфисозӣ буд, на кӯрсозӣ, на ҷадвали баҳодиҳии стандартӣ ва доруҳои заминавӣ низ пурра гузориш нашуда буданд. Нишондиҳандаи 74 фоиз аз як силсилаи кушода дар беморони ба табобат тобовар ҳам ба андозаи фармакология, ҳам ҳукми мушоҳидагар ва интихоби беморонро инъикос мекунад.
Нейлор ва ҳамкорон, 1986: пешгирии дусолаи кроссоверӣ бо литий
Ин аз ҳама пурдоманатарин таҳқиқоти аввалин буд: озмоиши дусолаи дуҷониба кӯр, тасодуфисозишуда ва кроссоверӣ бо иштироки 31 бемори гирифтори бемории дуқутба. Ҳар иштирокчӣ бояд як сол 300 mg дар як рӯз ва соли дигар 15 mg дар як рӯзро бо тартиби тасодуфӣ мегирифт. Вояи 15 mg ҳамчун муқоисакунанда истифода шуд; сабаби асосии интихоби он ин буд, ки тағйири ранги пешоб кӯрсозии плацебои воқеан ғайрифаъолро номумкин мекард. Муҳим он аст, ки ҳар иштирокчӣ дар тамоми давраи таҳқиқот истеъмоли литийро идома дод, бинобар ин, аз оғоз ин табобати иловагии пешгирикунанда буд.
Ҳабдаҳ нафар аз 31 нафар ҳар ду солро ба анҷом расонданд. Дар байни онҳое, ки таҳқиқотро ба анҷом расонданд, нишонаҳои депрессивӣ дар соли истеъмоли 300 mg нисбат ба соли истеъмоли 15 mg ба таври назарраси оморӣ сабуктар буданд, дар ҳоле ки шиддати нишонаҳои маниакӣ байни вояҳо фарқ надошт. Гузориш шуд, ки басомади бистаришавӣ дар давраи озмоиш нисбат ба пеш аз он камтар буд, аммо баррасии баъдии Алда қайд мекунад, ки ин ҳатто ба давраҳои 15 mg ҳам дахл дошт, ки тафсирро душвор мекунад. Худи муҳаққиқон нуқтаҳои заифро таъкид карданд: намунаи хурд, хориҷ шудани 45 фоизи иштирокчиён, ҷадвалҳои одии баҳодиҳӣ, кӯрсозии шубҳаовар ва номуайянӣ дар бораи он ки оё 15 mg аз ҷиҳати фармакологӣ ғайрифаъол буд. Ин нигаронии охирин, тавре дар поён шарҳ дода мешавад, дуруст баромад.
Таҳқиқоти Нейлор оид ба депрессия бо вояи паст: чаро «плацебо» метавонист фаъол бошад
Дар муқоисаи минбаъдаи сеҳафтаинаи дуҷониба кӯр, 15 mg дар як рӯз дар муқобили плацебои ғайрифаъол дар 35 бемори гирифтори бемории вазнини депрессивӣ санҷида шуд ва кабуди метилен ба таври назарраси оморӣ бартарӣ нишон дод. Ин гурӯҳ асосан аз беморони гирифтори депрессияи якқутба иборат буд, на озмоиши ихтилоли дуқутба; аз ин рӯ, он ба далелҳои умумӣ оид ба депрессия тааллуқ дорад, на ба бахши ихтилоли дуқутба. Аҳамияти он барои хонандагони маводи марбут ба ихтилоли дуқутба методологӣ аст: худи вояи 15 mg, ки дар ҳар ду озмоиши кроссоверӣ ҳамчун муқоисакунанда истифода шуд, аз плацебои ғайрифаъол бартарӣ дошт. Аз ин рӯ, ҳар фарқи табобатӣ, ки нисбат ба 15 mg чен шудааст, эҳтимол фарқи пурраро нисбат ба набудани табобат камтар нишон медиҳад. Ҳамзамон, ин маънои онро дорад, ки ҳеҷ яке аз озмоишҳои пешина гурӯҳи воқеии плацебо надошт.
Алда ва ҳамкорон, 2017: озмоиши муосири кроссоверии табобати иловагӣ
Дар таҳқиқоти то имрӯз аз ҳама ҷиддитарин, 37 калонсол бо ихтилоли дуқутбаи навъи I ё II ва нишонаҳои боқимонда ба таври тасодуфӣ барои гирифтани кабуди метилен бо вояи 195 mg дар як рӯз дар муқобили 15 mg дар як рӯз тақсим шуданд; ҳар давра 13 ҳафта давом кард ва тарҳ кроссоверӣ буд. Ин ошкоро табобати иловагӣ буд: ҳар иштирокчӣ ҳадди ақал се моҳ ҳангоми гирифтани ламотриджин ҳолати устувор дошт ва истеъмоли онро идома дод. Истифодаи литий, дивалпроекс, антипсихотикҳо ва антидепрессантҳо бо вояҳои бетағйир иҷозат дода шуд. Озмоиш дар PubMed 27284082 индекс шудааст. Нишонаҳои ибтидоӣ сабук то миёна буданд: холҳои миёнаи депрессия аз рӯйи ҷадвали Ҳамилтон тақрибан 7.6 ва аз рӯйи ҷадвали Монтгомери-Асберг наздики 12.7 буданд.
Натиҷаҳои нишондиҳандаҳои депрессия ва изтироб ба фоидаи 195 mg буданд. Дар байни онҳое, ки таҳқиқотро ба анҷом расонданд, андозаҳои таъсир тақрибан 0.71 дар ҷадвали депрессияи Ҳамилтон, 0.80 дар ҷадвали Монтгомери-Асберг ва 0.79 дар ҷадвали изтироби Ҳамилтон буданд; ҳар кадом аз ҷиҳати оморӣ назаррас буд. Таҳлиле, ки дар он мушоҳидаи охирин ба арзёбиҳои баъдӣ гузаронида шуд, дар ҳамаи 37 бемор натиҷаҳои монанди назарраси оморӣ дод. Холҳои мания паст ва устувор монданд ва таъсири табобат мушоҳида нашуд. Маҷмӯи санҷишҳои маърифатӣ барои хотираи шифоҳӣ, фаъолияти иҷроӣ ё нишондиҳандаҳои диққат фоидаи назаррас нишон надод. Даҳ иштирокчӣ бо сабабҳое аз ҷумла бад шудани нишонаҳои дуқутба, изтироб, нигоҳдории моеъ дар бадан ва бозпас гирифтани ризоият аз таҳқиқот хориҷ шуданд. Таъсирҳои номатлуб асосан сӯзиши гузаранда ҳангоми пешобкунӣ, нороҳатии меъдаю рӯда ва дарди сар буданд.
Ҷадвали озмоишҳои клиникӣ: воқеан чӣ санҷида шуд
| Таҳқиқот | Тарҳ ва n | Вояи кабуди метилен | Табобати ҳамзамон | Нишондиҳандаҳои ниҳоӣ | Натиҷаи асосӣ | Маҳдудиятҳо |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Нарсапур ва Нейлор, силсилаи кушода | Силсилаи беназорати ҳолатҳои клиникӣ, ҳамагӣ 24 нафар (19 нафар бо ихтилоли дуқутба) | 200 то 300 mg дар як рӯз, аз 3 рӯз то 19 моҳ | Беморони ба табобат тобовар; реҷаҳои заминавӣ нопурра гузориш шудаанд | Баҳодиҳии беҳбудӣ аз ҷониби табиб | Дар 14 нафар аз 19 бемори дуқутба беҳбудӣ баҳо дода шуд | Бе назорат, бе кӯрсозӣ, нишондиҳандаи ниҳоии субъективӣ, давомнокӣ ва вояҳои гуногуни истифода |
| Нейлор ва ҳамкорон, 1986 | Кроссовери дуҷониба кӯри 2-сола, 31 нафар ворид шуданд, 17 нафар ба анҷом расонданд | 300 mg дар муқобили 15 mg, ҳар кадом як сол | Литий дар ҳамаи иштирокчиён идома ёфт | Баҳодиҳии нишонаҳои депрессия ва мания, бистаришавӣ | Депрессияи сабуктар бо 300 mg; бе фарқ дар мания | Хориҷ шудани 45 фоиз, ҷадвалҳои одӣ, кӯрсозии халалдор, эҳтимолан фаъол будани 15 mg |
| Таҳқиқоти Нейлор бо вояи паст | Озмоиши тасодуфисозишудаи назоратшавандаи дуҷониба кӯри 3-ҳафтаина дар муқобили плацебои ғайрифаъол, n=35, депрессияи вазнин | 15 mg дар як рӯз | Доруҳои заминавӣ ба қадри кофӣ гузориш нашудаанд | Шиддати депрессия | 15 mg аз плацебо бартарӣ дошт | Гурӯҳ аз беморони дуқутба иборат набуд; дар хулосаи индексшуда андозаи рақамии таъсир нест |
| Алда ва ҳамкорон, 2017 | Кроссовери дуҷониба кӯри 13-ҳафтаина, 37 нафар тасодуфӣ тақсим шуданд, 27 нафар ба анҷом расонданд | 195 mg дар муқобили 15 mg | Ламотриджин дар ҳама; литий, дивалпроекс, антипсихотикҳо ва антидепрессантҳо бо вояҳои бетағйир иҷозат дода шуданд | MADRS, HAM-D, HAM-A, YMRS, CGI-BP, фаъолияти маърифатӣ | Беҳбудии назарраси депрессия ва изтироб бо 195 mg; бе таъсир ба мания ё фаъолияти маърифатӣ | Намунаи хурд, нишонаҳои боқимонда (на шадид), истифодаи чанд дору, таъсирҳои боқимонда аз давраи пешин, эҳтимолан фаъол будани 15 mg |
| Озмоиши Нейлор оид ба мания | Таҳқиқоти дуҷониба кӯри мания, n=18 | Ҷузъиёт аз гузориши индексшуда санҷида намешавад | Аз гузориши дастрас муайян карда намешавад | Нишонаҳои мания | Фоидаи зиддиманиявӣ нишон дода нашуд | Гузориши дусаҳифагӣ, бе хулосаи индексшуда, воя ва ҷадвали баҳодиҳӣ санҷида намешаванд |
Тафсири ростқавлонаи намунаи натиҷаҳо
Се мушоҳида ҳатто бо дарназардошти маҳдудиятҳо боқӣ мемонад. Аввал, самти таъсир пайваста аст: нишонаҳои депрессивӣ ва боқимонда бо вояи баландтар дар ҳар ду таҳқиқоти назоратшавандаи дуқутба беҳтар шуданд ва дар озмоиши муосир андозаҳои таъсир миёна буданд. Дуюм, ҳеҷ чиз дар ин адабиёти илмӣ даъвои таъсири зиддиманиявиро дастгирӣ намекунад. Озмоиши махсуси мания натиҷаи манфӣ дод ва таҳқиқоти кроссоверӣ дар мания фарқе пайдо накарданд. Ин набудани самаранокии зиддиманиявӣ аст, на далели устуворсозии кайфият дар ҳар ду қутб. Сеюм, нишонаи манияи ҳангоми табобат пайдошуда дида нашуд, аммо ин гуфта вазни чандоне надорад. Холҳои ибтидоии мания ба сифр наздик буданд ва шумораи беморони доруро гирифта ҳамагӣ чанд даҳ нафар буд; бинобар ин, ин таҳқиқотҳо хатари гузаришеро, ки андозаи аз ҷиҳати клиникӣ муҳим дорад, ошкор карда наметавонистанд. Ифодаи дуруст ин аст, ки нишонаи гузариш мушоҳида нашуд, на ин ки хатари гузариш истисно гардид.
Ду мушкили методологӣ сазовори таъкиданд, зеро ба тамоми маҷмӯи далелҳо дахл доранд. Кӯрсозӣ дар ҳар таҳқиқоти кроссоверӣ аз ҷиҳати сохторӣ халалдор буд, зеро кабуди метилен ранги пешобро тағйир медиҳад ва муқоисакунандаи вояи паст маҳз барои тақлид кардани ин таъсир интихоб шуда буд, дар ҳоле ки онро ғайрифаъол мепиндоштанд. Ва ин фарз нодуруст баромад: вояи паст дар депрессия аз плацебои ғайрифаъол бартарӣ дошт. Ин маънои онро дорад, ки муқоисаҳои асосӣ муқоисаи вояҳо байни ду реҷаи эҳтимолан фаъол буданд, на санҷиши дору дар муқобили плацебо. Андозаҳои таъсире, ки бо ин роҳ чен шудаанд, душвор тафсир мешаванд ва онҳоро бо озмоишҳои стандартии антидепрессантҳои зери назорати плацебо якҷо кардан мумкин нест.
Дар ин ҷо риояи ҳудуди мавзӯъ муҳим аст. Инҳо озмоишҳои ихтилоли дуқутба бо нишондиҳандаҳои ниҳоии марбут ба ихтилоли дуқутбаанд ва набояд бо далелҳои гурӯҳҳои дигар омехта шаванд. Хонандагоне, ки ба адабиёти илмии мавзӯъҳои наздик таваҷҷуҳ доранд, бояд бозёфтҳои марбут ба изтироб, таҳқиқоти фаъолияти маърифатӣ ва маълумоти бехатарӣ ва таъсири мутақобил-ро алоҳида мутолиа кунанд, зеро ҳар кадом тарҳҳои гуногуни таҳқиқот ва мулоҳизаҳои хоси хатарро дар бар мегирад.
Заминаи бехатарӣ ҳангоми истифодаи чанд дору дар ихтилоли дуқутба
Ду огоҳӣ бевосита ба беморони дуқутба дахл доранд, ки ба онҳо одатан воситаҳои серотонинергӣ таъйин мешаванд. Кабуди метилен ва метаболити он Azure B боздорандаҳои пурқуввати баргардандаи MAO-A мебошанд ва истифодаи ҳамзамон бо SSRIs, SNRIs ва дигар доруҳои серотонинергӣ метавонад синдроми серотонинро ба вуҷуд орад. Қариб ҳамаи ҳолатҳои нашршудаи заҳролудшавӣ бо кабуди метилени дохиливаридӣ алоқаманд буданд ва дар озмоиши муосири дуқутба истифодаи антидепрессантҳо барои 20 нафар аз 37 иштирокчӣ иҷозат дода шуд, бе он ки ҳодисаи серотонинергӣ рух диҳад. Аммо ин таҷрибаи маҳдуд огоҳии таъсири мутақобилро беэътибор намекунад ва маълумоти расмии ҷории маҳсулоти дохиливаридӣ дар ин бора огоҳии махсус дар чорчӯба дорад. Ғайр аз ин, норасоии глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа зиддияти истифода аст, зеро кабуди метилен метавонад гемолизро ба вуҷуд орад; озмоиши муосир чунин беморонро хориҷ карда буд. Ҳар касе, ки ин воситаҳоро якҷо истифода мебарад, ба назорати табиб ниёз дорад; ин фармакологияест бо роҳҳои воқеии ба вуҷуд омадани зарар, на таъсири мутақобили безарари иловаҳои ғизоӣ.
Ин савол дар кадом ҳолат мемонад
Адабиёти илмӣ оид ба кабуди метилен дар ихтилоли дуқутба хурд, қадимӣ ва ишоратдиҳанда аст ва ба он як таҳқиқоти озмоишии муосири қобили эътибор илова мешавад. Хулосаи ростқавлона чунин аст: кабуди метилен ҳамчун табобати иловагӣ бо тақрибан 195 то 300 mg дар як рӯз дар намунаҳои хурд борҳо нишонаҳои депрессивӣ ва боқимондаро сабук кард, як бор натиҷаи ишоратӣ оид ба изтироб нишон дод, фоидаи маърифатӣ нишон надод, таъсири зиддиманиявӣ нишон надод ва ягон нишонаи гузариш ба манияро, ки ин ҳаҷми намунаҳо ошкор карда метавонист, нишон надод. Озмоишҳои калонтар бо назорати воқеии плацебо, гурӯҳҳои гирифтори депрессияи шадиди дуқутба, назорати пешакӣ муайяншудаи гузариш ба мания ва расмиёти мувофиқи кӯрсозӣ гузаронида нашудаанд. То анҷоми чунин озмоишҳо, кабуди метилен дар ин шароит воситаи иловагии таҳқиқотӣ мемонад: барои омӯзиши минбаъда ба қадри кофӣ ҷолиб аст, аммо далелҳояш барои асоснок кардани хулосаҳо хеле нокифояанд.