Кабуди метилен барои осеби мағзи сар: дарки далелҳои токлиникӣ

Зарба ба сар, басташавии раг ва бемории сустпешравандаи нейродегенеративӣ метавонанд ҳама ба як мушкил расонанд: мағзи сар дигар барои иҷрои кори худ неруи кофӣ надорад. Ҳамин натиҷаи ниҳоии муштарак сабаб аст, ки як пайвастагӣ дар адабиёти илмии ҳар се соҳа пайваста зикр мешавад. Аммо натиҷаи ниҳоии муштарак маънои мафҳуми муштаракро надорад. Табобате, ки пеш аз осеб дода мешавад, табобате, ки дар давоми як соат пас аз он дода мешавад, ва табобате, ки натиҷааш баъди чанд моҳ арзёбӣ мешавад, ғояҳои гуногунро месанҷанд, ҳатто агар дар сӯзандору ҳамон моеъи кабуд бошад.

Ин мақола ба бахши марбут ба осеби ин адабиёти илмӣ мепардозад. Он баррасӣ мекунад, ки истифодаи кабуди метилен барои осеби мағзи сар дар таҷрибаҳои ҳайвонот чӣ маъно дорад, осеби зарбавиро аз сактаи мағзӣ ва нейродегенератсияи музмин ҷудо мекунад ва нишон медиҳад, ки чаро вақти ворид кардани воя аксари фарқиятҳои байни таҳқиқотро шарҳ медиҳад.

Се навъи осеб, як норасоии неру

Механизме, ки ин моделҳоро мепайвандад, дар дохили митохондрияҳо ҷойгир аст. Дар ҳолати муқаррарӣ электронҳо аз занҷири интиқоли электронҳо мегузаранд, то ATP ҳосил шавад, ва занҷири солим шаклҳои фаъоли оксигенро дар ҳадди назоратшаванда нигоҳ медорад. Пас аз осеб, кори баъзе қисмҳои занҷир халал меёбад, истеҳсоли ATP кам мешавад ва ҳосилшавии радикалҳои озод меафзояд. Баррасии соли 2018 дар Molecular Neurobiology кабуди метиленро ҳамчун интиқолдиҳандаи алтернативии электронҳо тавсиф мекунад: он электронҳоро аз NADH қабул карда, ба ситохроми c медиҳад, ки ин фаъолияти комплекси IV-ро зиёд мекунад ва синтези ATP-ро ҳатто ҳангоми халалдор будани қисми аввали занҷир барқарор месозад.

Рақамҳои гузоришшуда мушаххасанд. Дар омодасозиҳои ҳуҷайравӣ ва буришҳои бофта фаъолии комплекси IV аз 30 то 100 фоиз афзуд ва истеъмоли оксиген ҳамзамон зиёд шуд. Ин нишон медиҳад, ки электронҳои иловагӣ кори фоиданок анҷом доданд, на ин ки ба шакли радикалҳо берун раванд. Дар модели сактаи мағзӣ дар калламушҳо, 24 соат пас аз табобат истеҳсоли ATP дар минтақаи осебдида нисбат ба ҳайвоноти табобатнашуда тақрибан 30 фоиз баландтар буд. Баррасии соли 2022 дар Biochemistry (Moscow) паёмадҳои минбаъдаро илова мекунад: камшавии фишори оксидативӣ, илтиҳоби асабӣ ва апоптоз, инчунин таъсирҳо ба моноаминоксидаза, синтазаи оксиди нитроген, биогенези митохондрияҳо, аутофагия ва ҷамъшавии сафедаҳои нодуруст қатшуда.

Пас, мафҳум сода аст. Осеб роҳи муқаррарии ҳаракати электронҳоро маҳдуд мекунад ва кабуди метилен роҳи обходро пешниҳод мекунад. Ҳамаи масъалаҳои баъдӣ ба он вобастаанд, ки кадом осеб баррасӣ мешавад, модда кай дода мешавад ва натиҷа чӣ гуна чен карда мешавад.

Осеби зарбавӣ сактаи мағзӣ нест

Дар модели осеби зарбавии мағзи сар қувва якбора таъсир мерасонад. Осеби ибтидоӣ механикӣ аст: бофта канда мешавад, рагҳо медаранд ва монеаи хун-мағз дар давоми чанд дақиқа халалдор мешавад. Он чизе, ки кабуди метилен эҳтимолан метавонад ба он таъсир расонад, мавҷи дуюмдараҷаест, ки дар давоми соатҳо ва рӯзҳои баъдӣ пайдо мешавад: митохондрияҳои бофтаи зиндамонда аз кор мемонанд, илтиҳоб паҳн мешавад ва варам зиёд мегардад. Нишондиҳандаҳои ниҳоии ин таҳқиқот ҳамин пайдарпайиро инъикос мекунанд: ҳаҷми минтақаи осеб, миқдори об дар мағзи сар, зиндамонии нейронҳо дар наздикии ҷойи зарба ва рафтори дертар, аз қабили барқароршавии ҳаракат ё омӯхтани роҳ дар лабиринт.

Дар модели сактаи мағзӣ ё ишемияи умумӣ тарзи осеб баръакс аст. Ҷараёни хун қатъ мешавад, норасоии неру дар давоми чанд дақиқа ба вуҷуд меояд ва барқароршавии ҷараён осеби реперфузии худро меорад. Дар ин ҷо вақти додани воя ба ҳодисаи рагӣ мувофиқ карда мешавад, аксаран дар давоми чанд дақиқа пас аз басташавии раг ё реперфузия, ва нишондиҳандаҳои ниҳоӣ сарнавишти шадиди бофтаро дар давоми чанд соат то як ё ду рӯз миқдоран арзёбӣ мекунанд: андозаи минтақаи инфаркт, ҷараёни хун ва барқароршавии аввали функсионалӣ. Яке аз равишҳо дар адабиёти илмии сактаи мағзӣ додани модда пеш аз осеб аст: ҳайвонот вояро пеш аз басташавии раг мегиранд. Ин пешгириро ба тарзе месанҷад, ки ҳеҷ таҷрибаи осеби сар наметавонад онро дар одамон аз ҷиҳати ахлоқӣ такрор кунад.

Натиҷаҳои сактаи мағзӣ дар адабиёти илмии осеб қавитаринанд ва равшантарин натиҷаи бе таъсирро ҳам дар бар мегиранд. Дар калламушҳое, ки пас аз як соат басташавии артерияи миёнаи мағз ҳангоми реперфузия кабуди метилен гирифтанд, дар рӯзи 2 минтақаҳои инфаркт 30 фоиз хурдтар буданд ва қисми бештари ядрои зери хатар ва минтақаи пенумбра нигоҳ дошта шуд (Shen, 2013). Таҳқиқоти басташавии доимӣ гузариши сусттари бофтаи зери хатар ба инфарктро нишон дод, аммо дар ҳеҷ яке аз ду вояи санҷидашуда ҳаҷми ниҳоии инфаркт пас аз 24 соат кам нашуд (Rodriguez, 2014). Таҳқиқоти сеюми басташавии раг бо вояи миёна андозаи минтақаи инфарктро тақрибан ду баробар кам кард ва ултрасохтори митохондрияҳо ва митофагияро бевосита дар мағзи ишемикӣ ҳуҷҷатгузорӣ намуд. Ҳамзамон он ҷузъиёти ғайриинтизорро гузориш дод: апоптози ченшуда ҳангоми камшавии некроз зиёд шуд (Di, 2015). Дар ишемияи умумӣ бошад, инфузияи пайвастаи вояи паст фаъолияти ситохром-c-оксидаза, сатҳи ATP ва потенсиали мембранаи митохондрияҳоро дар минтақаи осебпазири CA1-и гиппокамп барқарор кард, он нейронҳоро нигоҳ дошт ва хотираи фазоиро ҳифз намуд (Lu, 2016). Ба ин ченкунии CA1 бояд таваҷҷуҳ кард: инҳо маълумоти мустақими ATP ва занҷири нафаскашӣ аз дохили мағзи осебдида мебошанд, ки адабиёти илмии TBI асосан онҳоро аз натиҷаҳои дигар хулоса мекунад, на ин ки бевосита чен намояд.

Нейродегенератсияи музмин аз ҳар ду фарқ мекунад. Дар моделҳои бемориҳои Алтсгеймер, Паркинсон ва Ҳантингтон ба ҳайвонот дар давоми ҳафтаҳо ё моҳҳо воя медиҳанд ва ҷамъшавии сафедаҳо, мубодилаи дофамин ё коҳиши тадриҷии қобилиятҳои маърифатиро чен мекунанд. Ин нишондиҳандаҳои ниҳоӣ бо минтақаи осебе, ки чанд рӯз пас аз зарба чен мешавад, қариб ҳеҷ умумият надоранд. Хонандагоне, ки натиҷаи як бахшро ба бахши дигар мегузаронанд, бозёфтро аз марзе мегузаронанд, ки таҷрибаҳо ҳеҷ гоҳ аз он нагузаштаанд. Роҳнамои мо ба адабиёти илмии нейродегенератсия ин таҳқиқоти дарозмуддатро дар доираи худашон нигоҳ медорад ва муқоиса бо далелҳои танҳо марбут ба сактаи мағзӣ тарҳҳои басташавии рагро аз тарҳҳои зарба ба таври муфассал ҷудо мекунад.

Моделҳои TBI дар асл чӣ кор карданд

Ҳеҷ озмоиши кабуди метилен барои осеби зарбавии мағзи сар дар одамон нашр нашудааст. Ҳамаи маълумоти TBI аз таҳқиқоти ҳайвонот, асосан калламушҳо ва мушҳо, иборат аст ва дар атрофи маҷмӯи хурди таҷрибаҳо ҷамъ шудааст. Ном бурдани онҳо муҳим аст, зеро ҷузъиёташон бо тарзҳое фарқ мекунанд, ки дар хулосаҳои умумӣ гум мешаванд.

Дар аввалин таҳқиқоти зарбаи назоратшаванда ба қишри мағз ба калламушҳо як соат пас аз зарбаи сабук 1 mg/kg ба дохили вена ва сипас дар соати сеюм 0.5 mg/kg дода шуд (Watts, 2014). Ҳаҷми минтақаи осеб дар MRI дар ҳайвоноти табобатшуда дар давоми ду ҳафтаи мушоҳида пасттар монд. Хатогиҳои қадамгузорӣ дар санҷиши роҳгардӣ дар рӯзҳои 1, 2 ва 7 ба таври назарраси оморӣ кам шуданд, аммо дар рӯзи 14 не. Ҳангоми баррасии микроскопӣ дар рӯзи 14 шумораи нейронҳои рӯ ба таназзул дар қишри осебдида дар ҳар майдони дид 270 бар зидди 368 буд ва ранггирии ғайримуқаррарии Ниссл 41 бар зидди 73-ро ташкил дод. Ба ибораи дигар, ҳифзи барвақт мушоҳида шуд, вале бартарии рафторӣ то ҳафтаи дуюм коҳиш ёфт.

Дар тарҳи осеби паҳншуда дар мушҳо перкуссияи моеъӣ дар хатти миёна ва як вояи 2 mg/kg ба дохили вена дар давоми ним соат истифода шуд (Fenn, 2015). Ҳайвоноти табобатшуда ифодаи пасттари генҳои илтиҳобӣ, микроглияи илтиҳобии камтар ва варами камтари намоён доштанд ва дар рӯзи 7 рафтори монанд ба депрессия нишон надоданд. Натиҷаҳои бе таъсир низ ҳамон қадар муҳиманд: худи осеб миқдори оби мағзи сарро танҳо андаке зиёд кард ва кабуди метилен камшавии вазни бадан ё норасоии ҳамоҳангии ҳаракатро бартараф накард. Таъсири зиддиилтиҳобӣ бо ҳифзи пурра як чиз нест.

Ду таҳқиқоти мушҳо як ҷадвали воридкуниро истифода бурданд: 1 mg/kg дар соати якум, 0.5 mg/kg дар соати шашум ва сипас воядиҳии ҳаррӯза дар давоми се рӯз. Онҳо дарки механизмро низ васеъ карданд. Дар модели зарба ба қишри мағз табобат ҳаҷми минтақаи осебро дар 24 соат, 72 соат ва рӯзи 14 кам кард ва ҳамзамон нейронҳоро нигоҳ дошта, нишондиҳандаҳои аутофагияро зиёд намуд (Zhao, 2016). Дар модели перкуссияи моеъӣ он апоптози нейронҳоро кам кард, гузаронандагии барзиёди монеаи хун-мағзро паст намуд ва холҳои арзёбии неврологиро дар давоми ду ҳафта беҳтар кард (Shen, 2019). Аммо дар таҳқиқоти Zhao миқдори оби мағзи сар то 72 соат фарқ надошт ва дар таҳқиқоти Shen натиҷаҳои санҷиши ротарод дар рӯзҳои 1 ва 3 фарқ нишон надоданд. Нишондиҳандаҳои минтақаи осеб ва зиндамонии ҳуҷайраҳо тағйир ёфтанд; варам ва нишондиҳандаҳои аввали ҳаракат на ҳамеша аз онҳо пайравӣ карданд.

Аз ҷиҳати вақт таҷрибаи воядиҳии дертар фарқ мекунад (Watts, 2016). Бо истифода аз ҳамон модели зарба, вояи аввал танҳо 24 соат пас аз осеб дода шуд. То рӯзи 2 гурӯҳи воядиҳии дертар камшавии минтақаи осебро нишон дод, ки бо ҳайвоноти дар соатҳои аввал табобатшуда муқоисашаванда буд ва ин камшавӣ дар рӯзҳои 7 ва 14 боқӣ монд. Нишонаи рафторӣ заифтар буд: беҳтаршавии хатогиҳои қадамгузорӣ дар гурӯҳи воядиҳии дертар танҳо як тамоюли аз ҷиҳати оморӣ ғайриназаррас буд. Як озмоишгоҳ, як модел, як фосилаи 24 соат. Ин далели воқеӣ аст, ки фосилаи имконпазири таъсир аз соатҳои аввал берун меравад, аммо ҳамзамон ин тамоми далели мавҷуд барои ҳамин фарзия аст. Ба доми калимаи «дертар» дар ҷойҳои дигар диққат диҳед: як силсилаи таҳқиқоти русӣ, ки унвонаш ба нейроҳифзи дертар бахшида шуда буд, вояро дар 30 дақиқа додааст ва «дертар»-ро ба маънои натиҷаҳои дарозмуддат истифода бурдааст, на оғози дери табобат.

Таҳқиқоти хурдтари осеби маҳаллӣ дар калламушҳо тасвири вақтро аз тарафи дигар пурра мекунад: ҳам воядиҳӣ бевосита пеш аз осеб ва ҳам воядиҳӣ 30 дақиқа пас аз он норасоии фаъолияти дасту пойҳоро кам карданд (Stelmashook, 2019). Додани модда пеш аз осеб дар озмоишгоҳ маҳз аз он сабаб натиҷа медиҳад, ки озмоишгоҳ вақти осебро муайян мекунад.

Дар ин ҷо риояи дақиқи воя муҳим аст. Баррасиҳо вояҳои пастро ҳавасмандкунандаи нафаскашии митохондрияҳо ва вояҳои баландро боздорандаи он тавсиф мекунанд — ҳамон шакли дуфазаӣ, ки дар фармакологияи кабуди метилен мушоҳида мешавад. Аз ин рӯ, натиҷаҳоро набояд ҳамчун «кабудии бештар, барқароршавии бештар» фаҳмид. Ҳар таҳқиқот як нуқтаро дар каҷхат месанҷад. Шарҳи вобастагии воя ва посух ин каҷхатро дар моделҳои гуногун пайгирӣ мекунад ва тавсифи бехатарӣ ва таъсирҳои номатлуб баррасӣ мекунад, ки вояҳои баландтар ба ҷойи ин чӣ мекунанд.

Сатрҳои ин ҷадвалро муқоиса кунед: ҳамон пайвастагӣ, се ҷадвали гуногуни вақт. Пешгирӣ ба сатри миёна, табобати фаврӣ ба ду сатри аввал ва натиҷаҳои дертар ба сатрҳои якум ва сеюм тааллуқ доранд.

Пешгирӣ, табобати фаврӣ, натиҷаҳои дертар

Иддаои пешгириро аз ҳама осонтар нодуруст фаҳмидан мумкин аст. Дар моделҳои ишемия ҳайвоноте, ки пеш аз басташавии раг воя мегиранд, натиҷаҳои беҳтар доранд ва ин натиҷа баъзан тавре иқтибос мешавад, ки гӯё кабуди метилен ҳар мағзро аз ҳар осеби оянда муҳофизат мекунад. Он чунин чизеро нишон намедиҳад. Он нишон медиҳад, ки митохондрияҳои бо роҳи алтернативии электронҳо омодашуда қатъи аз пеш таъиншудаи ҷараёни хунро беҳтар таҳаммул мекунанд. Ҳеҷ кас осеби сарро аз пеш ба нақша намегирад.

Далелҳои TBI асосан ба табобати фаврӣ тамаркуз мекунанд. Воядиҳӣ дар соатҳои пас аз зарба ба силсилаи осеби дуюмдараҷа дар ҳоле равона мешавад, ки он ҳанӯз идома дорад: норасоии неру, фишори оксидативӣ, илтиҳоб ва варам. Беҳтаршавии нишондиҳандаҳои минтақаи осеб ва варам дар ин ҷо таъсирҳои воқеии табобатанд, аммо онҳо табобати як раванд мебошанд, на баргардондани бофтаи кандашуда ба ҳолати пешина.

Натиҷаҳои дертар мафҳуми сеюманд. Рафторе, ки ҳафтаҳо пас аз осеб чен мешавад, ё равандҳои марбут ба сафедаҳо, ки пас аз чанд моҳи модели дегенеративӣ чен мешаванд, ба ин савол ҷавоб медиҳанд: оё ҳифзи барвақт боқӣ монд ё равандҳои суст самти худро дигар карданд? Минтақаи хурдтари осеб дар 24 соат, тамоюли рафтории аз ҷиҳати оморӣ ғайриназаррас пас аз вояе, ки бо таъхири 24 соат дода шуд, ва беҳтаршавии натиҷаи лабиринт пас аз чанд моҳи воядиҳии музмин се иддаои гуногун бо се талаби гуногуни исботанд. Дар ҳоли ҳозир танҳо якум зиёда аз як бор ба меъёри исботи худ расидааст.

Ин далелҳо чиро нишон дода наметавонанд

Ҳар натиҷаи дар боло овардашуда ҳамон як маҳдудиятро дорад. Митохондрияҳои хояндаҳо ба кабуди метилен бо тарзҳое посух медиҳанд, ки шояд дар митохондрияҳои инсон низ вуҷуд дошта бошанд, аммо калламуше, ки чанд дақиқа пас аз зарбаи дақиқ танзимшуда вояи дохиливенагӣ мегирад, бо шахсе, ки чанд соат пас аз афтидан ба шуъбаи ёрии таъҷилӣ меояд, яксон нест. Беҳушкунӣ, дараҷаи назоратшавандаи вазнинии осеб, ҳайвоноти ҷавону солим ва давраи кӯтоҳи мушоҳида ҳама доираи татбиқи натиҷаҳоро маҳдуд мекунанд. Умуман ҳеҷ таҳқиқоти кабуди метилен барои осеби таркишӣ вуҷуд надорад, бинобар ин навъи осебе, ки барои хонандагони низомӣ аз ҳама муҳимтар аст, камтарин далелро дорад.

Ҳамчунин ҳеҷ асосе барои гузаронидани воя аз ҳайвонот ба инсон пешниҳод намешавад. Адабиёти илмии ҳайвонот роҳҳои дохиливенагӣ ва дохилисифоқиро бо вояҳое истифода мебарад, ки барои назорати таҷрибавӣ интихоб шудаанд, на қатраҳои даҳонӣ, ки дар савдои чакана фурӯхта мешаванд. Ҳеҷ чиз дар ин таҳқиқот реҷаи истифода барои инсонро муайян намекунад ва ҳеҷ кадоми онҳо кабуди метиленро дар баробари нигоҳубини стандартии осеби сар намесанҷанд.

Пас, хулосаи ростқавлона дар як сархат ҷой мегирад. Дар хояндаҳо кабуди метилен, ки дар наздикии вақти осеби зарбавӣ ё ишемикии мағзи сар дода мешавад, истеҳсоли неруи митохондрияҳоро нигоҳ медорад ва пас аз ин нигоҳдорӣ минтақаҳои хурдтари осеб ва холҳои беҳтари барқароршавӣ мушоҳида мешаванд. Як таҳқиқоти зарба ҳангоми додани вояи аввал бо таъхири 24 соат қисми таъсир ба минтақаи осебро нигоҳ дошт. Санҷида нашудааст, ки оё чизе аз ин дар мағзи осебдидаи инсон рӯй медиҳад, ва адабиёти илмии TBI ва сактаи мағзӣ вақтҳои гуногунро нисбат ба нишондиҳандаҳои ниҳоии гуногун месанҷанд. Ҳар касе, ки бар пояи ин далелҳо итминони комил мефурӯшад, ҷузъеро илова мекунад, ки таҷрибаҳо ҳеҷ гоҳ надоштанд.