లైమ్ వ్యాధికి మిథిలీన్ బ్లూ: ప్రయోగశాల ఫలితాలు, క్లినికల్ ఆధారాలు

కల్చర్ పాత్ర రోగి కాదు. మిథిలీన్ బ్లూ, లైమ్ వ్యాధి గురించి చేసే దాదాపు ప్రతి వాదనను అర్థం చేసుకోవడానికి ఈ తేడా కీలకం.

ఇద్దరు పాఠకులు ఒకే వాక్యాన్ని చదివారనుకుందాం: పరిశోధకులు ఒక ఔషధ కలయికతో లైమ్ బ్యాక్టీరియాను “నిర్మూలించారు”. ఒక పాఠకుడికి, ఒక గాజు పాత్రలో రెండు వారాలపాటు బ్యాక్టీరియా కనిపించలేదని అర్థమవుతుంది. మరొకరికి, అలసటతో బాధపడుతున్న రోగులు కోలుకున్నారని అర్థమవుతుంది. రెండు అర్థాలూ సహజంగానే అనిపిస్తాయి. కానీ ప్రయోగశాల ప్రయోగం కొలిచిన అంశానికి సరిపోలేది మొదటిది మాత్రమే.

ఈ వ్యాసం ఆ రెండు భావనలను వేరుగా ఉంచుతుంది. ప్రయోగశాల కల్చర్లలో Borrelia burgdorferiపై మిథిలీన్ బ్లూ ఏమి చేసింది, సంక్లిష్టమైన రోగుల చికిత్సా పద్ధతుల్లో భాగంగా ఉపయోగించినప్పుడు ఏమి జరిగింది, లైమ్ కోసం మిథిలీన్ బ్లూను ఎంతకాలం తీసుకోవాలనే ప్రశ్నకు ఈ రెండు ఫలితాలూ ఎందుకు సమాధానం ఇవ్వవు అనే అంశాలను సమీక్షిస్తుంది.

లైమ్ బ్యాక్టీరియా వల్ల వస్తుంది, కాబట్టి పరాన్నజీవులపై ఆధారాలు దీనికి వర్తించవు

లైమ్ వ్యాధికి కారణం Borrelia burgdorferi అనే సర్పిలాకార బ్యాక్టీరియా. ఇది టిక్కుల ద్వారా వ్యాపిస్తుంది. IDSA, AAN, ACR వారి 2020 లైమ్ మార్గదర్శకంలో వివరించినట్లుగా, ప్రామాణిక చికిత్సలో డాక్సీసైక్లిన్, అమోక్సిసిలిన్ లేదా సెఫ్యూరాక్సిమ్ వంటి బ్యాక్టీరియా నిరోధక ఔషధాలను ఉపయోగిస్తారు.

ఇది బ్యాక్టీరియా అనే విషయం ముఖ్యమైనది, ఎందుకంటే పరాన్నజీవులపై మిథిలీన్ బ్లూ వినియోగానికి వేరే చరిత్ర ఉంది. మలేరియా పరాన్నజీవులపై దీనిని అధ్యయనం చేశారు. లైమ్‌తో పాటు సోకగల, టిక్కుల ద్వారా వ్యాపించే బాబీసియా అనే పరాన్నజీవి కోసం కూడా దీని గురించి కొన్నిసార్లు చర్చిస్తారు. ఒక పరాన్నజీవిపై వచ్చిన ఫలితం, బొరేలియాపైనా అదే క్రియావిధానం పనిచేస్తుందని నిర్ధారించదు. ఈ జీవులు నిర్మాణం, జీవక్రియ, ఔషధాలు లక్ష్యంగా చేసుకునే అంశాలు, శరీరంలో అవి సోకే భాగాల పరంగా భిన్నంగా ఉంటాయి. కణాల్లో మిథిలీన్ బ్లూ ఎలా పనిచేస్తుందనే మా అవలోకనం ఇదే విషయాన్ని సాధారణ రూపంలో చెబుతుంది: రెడాక్స్ చర్య విస్తృతమైనదే, కానీ జీవసంబంధమైన ఫలితం మాత్రం జీవి, పరిస్థితులపై ఆధారపడి ఉంటుంది.

కాబట్టి రెండు ప్రశ్నలను వేరుగా ఉంచండి. మొదటిది, నియంత్రిత కల్చర్‌లో బొరేలియాపై మిథిలీన్ బ్లూ ఏమి చేస్తుంది? రెండవది, లైమ్ వ్యాధి ఉన్న వ్యక్తుల్లో ఏమి జరుగుతుంది? ఈ వ్యాసంలోని మిగతా భాగం అదే క్రమాన్ని అనుసరిస్తుంది.

పర్సిస్టర్లు ఒక స్థితి మాత్రమే, మరింత బలమైన రకం కాదు

యాంటీబయాటిక్స్ తరచూ చాలా బొరేలియాను త్వరగా చంపి, ఔషధ ప్రభావాన్ని తట్టుకునే చిన్న జనాభాను మిగులుస్తాయి. పరిశోధకులు బతికిన వాటిని మళ్లీ పెంచినప్పుడు, వాటి సంతతి సాధారణంగా మళ్లీ ఔషధాలకు సున్నితంగానే ఉండేది. ఈ నమూనా వారసత్వంగా వచ్చే ఔషధ నిరోధకత కంటే, తిరిగి మారగల శరీరధర్మ స్థితిని సూచిస్తుంది. దీనికి స్పష్టమైన ఉదాహరణ రెండు దశల్లో బ్యాక్టీరియాను చంపడం, పర్సిస్టర్ల పునర్వృద్ధిపై శర్మ, సహచరుల పరిశోధనలో కనిపిస్తుంది.

ఆచరణలో, ప్రారంభ లాగ్ దశలోని కల్చర్లలో ఎక్కువగా కదలగల స్పైరోకీట్లు ఉంటాయి; అవి ప్రామాణిక ఔషధాలకు మరింత సులభంగా స్పందిస్తాయి. పాత స్థిర దశ కల్చర్లలో గుండ్రని రూపాలు, గుంపులుగా ఏర్పడిన సూక్ష్మ కాలనీల రూపాలు ఎక్కువగా ఉంటాయి; అవి అదే ఔషధాలను మెరుగ్గా తట్టుకుంటాయి. ఈ పదాలు ఒక పాత్రలోని ఆకారాలను, పెరుగుదల పరిస్థితులను వివరిస్తాయి. లైమ్ వ్యాధికి చికిత్స చేసిన తర్వాత కూడా మిగిలే లక్షణాలకు అవే రూపాలు కారణమని ఇవి నిరూపించవు.

దీనిని అర్థం చేసుకోవడానికి ఉపయోగపడే భావన సరళమైనది. చురుకైన పెరుగుదల, కణ గోడ సంశ్లేషణ వంటి లక్ష్యాలను ఔషధాలకు అందుబాటులో ఉంచుతుంది. నెమ్మదించిన లేదా మారిన పెరుగుదల ఆ లక్ష్యాలను దాచిపెడుతుంది. రెండవ స్థితిపై ఉపయోగపడే సమ్మేళనం మొదటి స్థితిపై అంత ముఖ్యమైనది కాకపోవచ్చు; దీనికి విరుద్ధంగా కూడా జరగవచ్చు.

2015 స్క్రీనింగ్ అధ్యయనం వాస్తవంగా కనుగొన్నది ఏమిటి

ఈ అంశానికి ఎక్కువగా ఉదహరించే ఆధారం ఫెంగ్, సహచరులు చేసిన 2015 FDA ఔషధ సమాహార స్క్రీనింగ్. ఏడు రోజుల వయస్సున్న స్థిర దశ బొరేలియా కల్చర్లపై సమ్మేళనాలను మరో ఏడు రోజులపాటు పరీక్షించారు. స్క్రీనింగ్‌లో ప్రతి సమ్మేళనాన్ని 50 micromolar వద్ద ఉపయోగించారు.

మిథిలీన్ బ్లూ దృష్టిని ఆకర్షించేంత క్రియాశీలంగా ఉంది, కానీ కల్చర్‌లోని జీవులన్నింటినీ తొలగించిన సమ్మేళనం కాదు. సూక్ష్మదర్శిని పరీక్షలో, మిథిలీన్ బ్లూ తర్వాత సుమారు 40 శాతం కణాలు జీవించగల స్థితిలో మిగిలాయి. చికిత్స చేయని నియంత్రణ కల్చర్‌లో ఇది 93 శాతం; డాక్సీసైక్లిన్ తర్వాత 75 శాతం, అమోక్సిసిలిన్ తర్వాత 76 శాతం, సెఫ్యూరాక్సిమ్ తర్వాత 49 శాతం, పోలిక కోసం ఉపయోగించిన డాప్టోమైసిన్ తర్వాత 35 శాతం. మిథిలీన్ బ్లూ గాఢమైన రంగు ఫ్లోరెసెన్స్ పరీక్షకు ఆటంకం కలిగించినందున, దానికి సంబంధించిన ప్లేట్ రీడర్ ఫలితాన్ని ఉపయోగించలేకపోయారు. అందువల్ల నిర్ధారణ ప్రత్యక్ష సూక్ష్మదర్శిని పరిశీలనపైనే ఆధారపడింది.

అది స్క్రీనింగ్‌లో కనిపించిన సంకేతం మాత్రమే, నిర్మూలన కాదు. ఔషధం లేని మాధ్యమంలో దీర్ఘకాలం ఉపకల్చర్ చేసినా మిథిలీన్ బ్లూ కల్చర్లలో జీవులు లేకుండానే ఉంటాయని చూపలేదు. తర్వాత ఔషధ కలయికలపై, జంతువులపై పరిశోధనలు చేయాలని రచయితలు సూచించారు. ఔషధ సమాహార స్క్రీనింగ్‌ను అర్థం చేసుకోవడానికి అదే సరైన విధానం.

ఔషధ కలయికల ఫలితాలను తప్పుగా అర్థం చేసుకోవడం ఎందుకు సులభం

సంబంధిత మరో 2015 అధ్యయనాన్ని తరచూ ఇదే వాదనలో కలిపేస్తారు. స్థిర దశ బొరేలియాపై ఔషధ కలయికల గురించి ఫెంగ్, ఆవార్టర్, ఝాంగ్ చేసిన అధ్యయనంలో, ప్రయోగశాలలో అత్యంత బలమైన ఫలితం డాప్టోమైసిన్, డాక్సీసైక్లిన్, సెఫోపెరజోన్ కలయికతో వచ్చింది. ప్రతి ఔషధాన్ని 10 micrograms per milliliter వద్ద ఏడు రోజులపాటు ఉపయోగించారు. చికిత్స తర్వాత, ఔషధాలను తాజా మాధ్యమంలో పలుచన చేసి, కల్చర్లు మళ్లీ పెరుగుతాయేమో గమనించారు.

15 రోజుల ఉపకల్చర్ తర్వాత గుర్తించగల జీవులు లేకుండా మిగిలింది ఆ మూడు ఔషధాల కలయిక మాత్రమే. పేర్కొన్న సూక్ష్మదర్శిని గుర్తింపు పరిమితి 100,000 జీవుల కంటే తక్కువ. కాబట్టి “నిర్మూలన” అంటే ఆ ప్రయోగ విధానంలో సూక్ష్మదర్శినితో గుర్తించగల పునర్వృద్ధి లేదని మాత్రమే. ఒక్క జీవి కూడా లేదని నిరూపించడం, జంతువులోని కణజాలాల్లోకి ఔషధం చేరడం లేదా ఒక వ్యక్తిలో వ్యాధి నయం కావడం అని దాని అర్థం కాదు. ఆ పత్రం స్వయంగా ఈ ఫలితాలను నేరుగా చికిత్సకు వర్తింపజేయవద్దని హెచ్చరించింది.

తర్వాత వచ్చిన మిథిలీన్ బ్లూ కలయికల సమాచారం వేరే, మరింత బలహీనమైన ఆధార స్థాయి నుంచి వచ్చింది. మేగన్ వైట్నర్ రాసిన 2016 జాన్స్ హాప్కిన్స్ మాస్టర్స్ పరిశోధన గ్రంథం మిథిలీన్ బ్లూను 4 micrograms per milliliter వద్ద పరీక్షించింది. రక్త ప్లాస్మాలో చేరగల స్థాయిని దృష్టిలో ఉంచుకొని ఆ సాంద్రతను ఎంచుకున్నారు. దీనితో పాటు సెఫ్యూరాక్సిమ్, డాక్సీసైక్లిన్, అజిత్రోమైసిన్, రిఫాబ్యూటిన్, రిఫాక్సిమిన్, నైట్రోఫ్యూరాంటోయిన్, పైరిమెథమైన్ వంటి ఔషధాలను ఉపయోగించారు. కల్చర్లను ఏడు రోజులపాటు ఈ ఔషధాలకు గురిచేసి, రంగు అద్దడం, సూక్ష్మదర్శిని పరిశీలన ద్వారా అంచనా వేశారు. సాధారణీకరించిన అవశిష్ట జీవనసామర్థ్యం 0.90 కంటే తక్కువగా ఉన్న కలయికలను క్రియాశీలంగా పరిగణించారు. ఉదాహరణకు, మిథిలీన్ బ్లూ, అజిత్రోమైసిన్ కలయికతో విలువ 0.88కు చేరింది. సెఫ్యూరాక్సిమ్‌ను జోడించినప్పుడు అది 0.64కు మెరుగుపడింది. మరికొన్ని మూడు ఔషధాల కలయికలు సుమారు 0.69 నుంచి 0.82 వరకు చేరాయి.

అవి రంగు అద్దినప్పుడు వచ్చే సంకేతంలో తగ్గుదలలు మాత్రమే, కల్చర్‌లోని జీవులన్నింటినీ తొలగించడం కాదు. డాప్టోమైసిన్ మూడు ఔషధాల కలయిక ఫలితంతో పోల్చదగిన విధంగా, మిథిలీన్ బ్లూ కలయికలతో దీర్ఘకాలం కల్చర్‌లో జీవులు కనిపించకుండా ఉంటాయని ఆ పరిశోధన గ్రంథం చూపలేదు. అది పరిశోధన గ్రంథమే తప్ప, సహచర నిపుణుల సమీక్ష పొందిన జర్నల్ పత్రం కూడా కాదు. అది పరిశోధనకు పరికల్పనలను రూపొందించగలదు. నియంత్రిత క్లినికల్ ఆధారాలతో సమానమైన ప్రాధాన్యం దానికి ఇవ్వలేం.

అందుకే ఈ పత్రాల నుంచి ఒక “మిథిలీన్ బ్లూ లైమ్ చికిత్సా విధానాన్ని” నేరుగా తీసుకోలేం. జీవులను ఏడు రోజులపాటు నిరంతరంగా ఔషధంలో ఉంచే ప్రయోగశాల పరీక్ష, మనుషులకు ఇవ్వాల్సిన మోతాదు, ఇచ్చే మార్గం, వ్యవధి, కణజాల సాంద్రత లేదా ఆమోదయోగ్యమైన విషపూరితతను నిర్దేశించదు. నొప్పి, అలసట, కీళ్ల వాపు, నాడీ సంబంధిత సంకేతాలు లేదా వ్యాధి తిరిగి రావడం వంటి రోగులకు ముఖ్యమైన క్లినికల్ ఫలితాల విషయంలో మిథిలీన్ బ్లూను ఒంటరిగా కూడా అది పరీక్షించదు. ఈ ఆధార స్థాయిలను వేరు చేయడంలో సహాయం కోసం, మిథిలీన్ బ్లూ పరిశోధన వాదనలను అర్థం చేసుకోవడంపై మా మార్గదర్శిని చూడండి.

పాత్రల నుంచి రోగుల వరకు: లోపించిన క్లినికల్ దశ

ఈ వ్యాసం రాసే సమయానికి, మిథిలీన్ బ్లూ లైమ్ వ్యాధికి చికిత్స చేస్తుందని చూపే యాదృచ్ఛిక కేటాయింపుతో కూడిన లేదా నియంత్రిత ప్రాస్పెక్టివ్ ట్రయల్ ఏదీ లేదు. మనుషులకు సంబంధించిన ఆధారాలుగా ఉన్నవి, మిథిలీన్ బ్లూ బహుళ ఔషధాల చికిత్సా పద్ధతిలో ఒక భాగంగా ఉన్న నియంత్రణలేని నివేదికలు మాత్రమే.

దీనికి అత్యంత స్పష్టమైన ఉదాహరణ హోరోవిట్జ్, ఫాలన్, సహచరులు డాప్సోన్ కలయిక చికిత్సపై చేసిన గత రికార్డుల ఆధారిత పరిశోధన. ఇందులో ఇప్పటికే విస్తృతమైన చికిత్సలు పొందిన 25 మంది రోగులపై 2023 నివేదిక కూడా ఉంది. 25 మందిలో ఎనిమిది మందికి కనీసం మూడు నెలలపాటు క్రియాశీల లైమ్ లక్షణాలు తొలగిపోయినట్లు నివేదించారు. కానీ రోగులకు డాప్సోన్, టెట్రాసైక్లిన్లు, రిఫాంపిన్ లేదా రిఫాబ్యూటిన్, మాక్రోలైడ్లు, కొన్నిసార్లు అదనపు ఔషధాలు కూడా ఇచ్చారు. మిథిలీన్ బ్లూ మాత్రమే పొందిన అధ్యయన విభాగం లేదు; యాదృచ్ఛికంగా కేటాయించిన నియంత్రణ సమూహం కూడా లేదు. తర్వాత వచ్చిన చిన్న కేసు నివేదికల నిర్మాణమూ ఇలాగే ఉంది.

ఆ రూపకల్పన ఫలితాలను వివరించగలదు. మెరుగుదలకు మిథిలీన్ బ్లూనే కారణమని నిర్ధారించలేదు. మెరుగుదల మరో ఔషధం వల్ల, ఔషధాల కలయిక వల్ల, వ్యాధి సహజ గమనం వల్ల, ప్లాసీబో ప్రభావాల వల్ల, మరింత నిశిత పర్యవేక్షణ వల్ల లేదా మెరుగుపడే అవకాశమున్న రోగులను ఎంపిక చేయడం వల్ల వచ్చి ఉండవచ్చు. ఈ అంతరాన్ని పట్టిక స్పష్టం చేస్తుంది.

కాబట్టి ఇక్కడ కనిపించే క్రమం స్క్రీనింగ్, తర్వాత పరిశోధన గ్రంథంలోని ఔషధ కలయికలు, తర్వాత నియంత్రణలేని బహుళ ఔషధాల నివేదికలు. క్లినికల్ ట్రయల్‌లో నిరూపితమైన చికిత్సా ప్రభావం కంటే ఈ ఆధారాల క్రమం బలహీనమైనది.

ఎంతకాలం తీసుకోవాలనే ప్రశ్నకు ఆధారాలపై నిలిచిన సమాధానం లేదు

“లైమ్ కోసం మిథిలీన్ బ్లూను ఎంతకాలం తీసుకోవాలి” అనే విషయంపై వెతకాలనే ఆసక్తి అర్థం చేసుకోదగినదే. కొనసాగుతున్న లక్షణాలు ఏదో చర్య తీసుకోవాలనే ఒత్తిడిని కలిగిస్తాయి. కానీ వ్యవధి గురించి చెప్పాలంటే, ప్రభావవంతమైన మోతాదు ఇప్పటికే స్థిరపడిందని భావించాల్సి ఉంటుంది. లైమ్ కోసం అలాంటి మోతాదును ఏ ట్రయల్ కూడా స్థిరపరచలేదు.

మిథిలీన్ బ్లూ శరీరమంతటా ప్రభావం చూపే ఔషధం; దీనికి నిజమైన పరిమితులు ఉన్నాయి. సంపాదిత మెథీమోగ్లోబినీమియా కోసం అమెరికా ప్రిస్క్రిప్షన్ లేబుల్ 1 mg per kg చొప్పున 5 నుంచి 30 నిమిషాల్లో సిర ద్వారా ఇవ్వాలని వివరిస్తుంది. అది వేరే వ్యాధి, ఇచ్చే మార్గం, ప్రయోజనానికి సంబంధించినది; దానిని లైమ్ మోతాదుగా మార్చి ఉపయోగించలేం. మిథిలీన్ బ్లూను సెరోటోనిన్ సంబంధిత ఔషధాలతో, ముఖ్యంగా SSRIs, SNRIs, MAO నిరోధకాలతో కలిపినప్పుడు సెరోటోనిన్ సిండ్రోమ్ ప్రమాదం గురించి లేబుల్‌లో బాక్స్ హెచ్చరిక ఉంది. హీమోలిటిక్ అనీమియా ప్రమాదం కారణంగా G6PD లోపం ఉన్నవారిలో దీనిని ఉపయోగించరాదని కూడా పేర్కొంటుంది. దీనిని పరిగణిస్తున్న ఎవరైనా తమ మందులు, G6PD స్థితి, గర్భధారణ, మూత్రపిండాల పనితీరు, ఔషధ పరస్పర చర్యలను వైద్యుడితో సమీక్షించుకోవాలి. శరీరమంతటా ప్రభావం చూపే ఏ వినియోగానికైనా ముందు స్వచ్ఛత, వైద్య పర్యవేక్షణ ఎందుకు ముఖ్యమో మా భద్రత, నిర్వహణ సారాంశం వివరిస్తుంది.

సిఫార్సు చేసిన లైమ్ చికిత్స తర్వాత లక్షణాలు కొనసాగుతున్నా, మళ్లీ ఇన్ఫెక్షన్ సోకిందని లేదా చికిత్స విఫలమైందని నిష్పాక్షిక ఆధారాలు లేనప్పుడు, అదనపు సూక్ష్మజీవ నిరోధక చికిత్స ఇవ్వవద్దని IDSA మార్గదర్శకం సిఫార్సు చేస్తుంది. పర్సిస్టర్ కణాలను లేదా ఆకార భేదాలను ప్రత్యేకంగా లక్ష్యంగా చేసుకునే చికిత్సా పద్ధతులకు క్లినికల్ ఆధారాలు లేవని కూడా చెబుతుంది. పాత్రల్లో ఔషధాలను తట్టుకునే కణాలు ఉన్నాయనే విషయాన్ని అది తిరస్కరించడం లేదు. ప్రయోగశాల నుంచి క్లినికల్ చికిత్సకు అవసరమైన అనుసంధానం ఇంకా ఏర్పడలేదని చెబుతోంది.

మీకు తర్వాత ఎదురయ్యే వాదనను అర్థం చేసుకోవడానికి మూడు ప్రశ్నలు అడగడం ఆచరణాత్మక మార్గం. ఫలితం ద్రవ పోషక మాధ్యమ కల్చర్‌లో వచ్చిందా, జంతువులో వచ్చిందా, లేక రోగుల్లో వచ్చిందా? మిథిలీన్ బ్లూను ఒంటరిగా పరీక్షించారా, లేక బహుళ ఔషధాల మిశ్రమంలో భాగంగా మాత్రమే పరీక్షించారా? కొలిచిన తుది ఫలితం పాత్రలో పునర్వృద్ధా, లేక మనుషుల్లో కోలుకోవడమా? సమాధానాలు పాత్ర, మిశ్రమం, పునర్వృద్ధి అయితే, ఆ అధ్యయనం పరిశోధన పరికల్పనలను రూపొందించేది మాత్రమే. అది చికిత్సా విధానం కాదు.