மெத்திலீன் நீலமும் மலேரியாவும்: வரலாற்றுப் பயன்பாடும் நவீன சோதனைகளும்

1891 இல் இரண்டு மலேரியா நோயாளிகளுக்கு ஒரு நீல நிறத் துணிச் சாயத்தைக் கொண்டு சிகிச்சை அளிக்கப்பட்டது. மெத்திலீன் நீலம் மலேரியா ஒட்டுண்ணிகளைத் தேர்ந்தெடுத்து நிறமூட்டுவதை பால் குட்மன் மற்றும் பால் எர்லிக் கவனித்திருந்தனர். ஒட்டுண்ணியைக் கண்டறியும் அளவுக்குத் தேர்ந்தெடுத்து நிறமூட்டும் ஒரு சாயம், அதைச் சேதப்படுத்தும் அளவுக்கும் தேர்ந்தெடுத்துச் செயல்படக்கூடும் என்று அவர்கள் கருதினர். இரு நோயாளிகளும் குணமடைந்தனர். குளோரோகுயின் உருவாவதற்குப் பல பத்தாண்டுகளுக்கு முன்பே, அந்தப் பரிசோதனை மெத்திலீன் நீலத்தை முதல் செயற்கை மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்தாக மாற்றியது.

அதன்பின், இருபதாம் நூற்றாண்டின் பெரும்பகுதியில் இந்தச் சாயம் தனது இடத்தை இழந்துகொண்டிருந்தது. உடல் எளிதில் சகித்துக்கொள்ளக்கூடிய செயற்கை மருந்துகள் அதன் இடத்தைப் பிடித்தன. நவீன காலத்தில் அது பெரும்பாலும் ஆய்வக வினைப்பொருளாகவும், நோயறிதலுக்கான நிறமூட்டியாகவும், வேறொரு இரத்தக் கோளாறுக்கான அவசரகால மருந்தாகவும் மட்டுமே நீடித்தது. எனவே, புர்கினா பாசோ மற்றும் மாலியில் மலேரியா ஆராய்ச்சிக்கு அது மீண்டும் கொண்டுவரப்பட்டது பழமை மீதான பற்றினால் அல்ல. ஆராய்ச்சியாளர்களிடம் ஒரு குறிப்பிட்ட கருதுகோள் இருந்தது: சாயத்தை நிறமூட்டியாகச் செயல்படச் செய்யும் அதே ஆக்சிஜனேற்ற–ஒடுக்க வேதியியல், ஒட்டுண்ணியின் சொந்த ஆக்சிஜனேற்ற–ஒடுக்கத் தற்காப்பு அமைப்புகளில் குறுக்கிடக்கூடும்; மேலும், ஒட்டுண்ணியின் பரவக்கூடிய நிலையில் அதன் தாக்கம், வழக்கமான மருந்துகள் சரியாகச் செய்யாத ஒன்றைச் செய்யக்கூடும். அந்தக் கருதுகோளைச் சோதிக்க, ஒவ்வொரு முறையும் மருந்துக் கூட்டு, ஒட்டுண்ணி இனம், மதிப்பீட்டு அளவுகோல் ஆகியவற்றைக் குறிப்பிட வேண்டியிருந்தது. ஏனெனில் இவற்றில் ஏதேனும் ஒன்றை மாற்றினாலும் முடிவு மாறும்.

அங்கீகரிக்கப்பட்ட மருந்துகளுக்கும் ஆய்வுநிலையிலுள்ள பயன்பாடுகளுக்கும் இடையிலான விரிவான வேறுபாடு மருத்துவத்தில் மெத்திலீன் நீலம் கட்டுரையில் விளக்கப்பட்டுள்ளது. மலேரியாவுக்கான பயன்பாடு ஆய்வுநிலையில்தான் உள்ளது: உயிரியல் செயல்பாடு கொண்டது, கூட்டு மருந்துகளுடன் சோதிக்கப்பட்டுள்ளது, ஆனால் வழிகாட்டுதல்களில் நிலையான சிகிச்சையாக இல்லை.

எர்லிக்கின் சாயம் ஏன் செயல்பட்டது, ஏன் கைவிடப்பட்டது

நவீன காலத்திற்கு முந்தைய சான்றுகளை எவ்வாறு புரிந்துகொள்ள வேண்டும் என்பதற்கு ஆரம்பகாலப் பதிவுகள் ஒரு எடுத்துக்காட்டு. பதிவுசெய்யப்பட்ட 425 நோயாளர் நிகழ்வுகள் குறித்த 1904 மதிப்பாய்வு, சுமார் 85 சதவீதத்தினரிடம் சிகிச்சைப் பலன் இருந்ததாக மதிப்பிட்டது. ஆனால் அந்த நிகழ்வுகள் சீரற்ற குழு ஒதுக்கீடு, தரப்படுத்தப்பட்ட மதிப்பீட்டு அளவுகோல்கள், ஒட்டுண்ணி இன உறுதிப்படுத்தல், மருந்து எதிர்ப்புக் கண்காணிப்பு ஆகியவை நடைமுறைக்கு வருவதற்கு முந்தையவை. மேலும் ஆராயத் தகுந்த மலேரியா எதிர்ப்புச் செயல்பாடு அந்தச் சேர்மத்திற்கு இருந்ததை அவை நிறுவுகின்றன; நவீன சோதனையுடன் ஒப்பிடக்கூடிய குணமடைதல் விகிதத்தை அல்ல.

அது கைவிடப்பட்டது அதன் செயல்பாடு மறுக்கப்பட்டதால் அல்ல; நடைமுறைச் சிக்கல்களால்தான். மெத்திலீன் நீலம் சிறுநீரை நீலமாகவோ பச்சையாகவோ மாற்றுகிறது, திசுக்களை நிறமூட்டுகிறது, அப்போது பயன்படுத்தப்பட்ட அளவுகளில் வாந்தி மற்றும் சிறுநீர் கழிக்கும்போது வலி உள்ளிட்ட இரைப்பை–குடல் மற்றும் சிறுநீர் தொடர்பான தொந்தரவுகளை ஏற்படுத்துகிறது. புதிய மருந்துகள் நோயாளிக்கு நிறமூட்டாமல் ஒட்டுண்ணிகளை அகற்றின. மெத்திலீன் நீலத்திலிருந்து குளோரோகுயின் வரை தடமறியும் வரலாற்று மதிப்பாய்வு அந்த இடமாற்றத்தின் கதையைச் சொல்கிறது. அதேவேளையில், பீனோதையசினியம் மலேரியா எதிர்ப்பு மருந்துகள் பற்றிய மதிப்பாய்வு, மருத்துவப் பயன்பாடு குறைந்த பிறகும் ஆராய்ச்சியாளர்களின் ஆர்வத்தைத் தக்கவைத்த செயல்முறை முன்மொழிவுகளைத் தொகுக்கிறது.

செயல்முறையின் அடிப்படையில், இந்தச் சாயத்தை ஒரே இலக்கில் செயல்படுவதாகக் கூறுவதைவிட, ஆக்சிஜனேற்ற–ஒடுக்கச் செயல்பாடு கொண்டதாக விவரிப்பதே பொருத்தமானது. சோதனைக் குழாயில் இது ஒட்டுண்ணியின் குளூட்டதயோன் ரிடக்டேஸைத் தடுக்கிறது. அதே நேரத்தில், ஒட்டுண்ணிக்குத் தேவையான ஒடுக்கும் திறனைச் செலவழித்து ஆக்சிஜனேற்ற அழுத்தத்தை உருவாக்கும் விதங்களில் எலக்ட்ரான்களைச் சுழற்சிக்குட்படுத்துகிறது; ஹீமை நச்சுநீக்கும் செயல்முறையில் குறுக்கிடுவதாகவும் முன்மொழியப்பட்டுள்ளது. நோயாளியின் உடலுக்குள் இவற்றில் எது முதன்மையாகச் செயல்படுகிறது என்பது இன்னும் உறுதியாகத் தெரியவில்லை. முக்கியமான விளைவு அதன் துல்லியமான இலக்கு அல்ல; குறிப்பிட்ட வளர்ச்சி நிலையில் அது செயல்படுவதுதான்: பரவல் தொடர்வதற்குக் கொசு உட்கொள்ள வேண்டிய பாலின நிலையான கேமிட்டோசைட்டுகளுக்கு எதிராக மெத்திலீன் நீலம் குறிப்பிடத்தக்க அளவில் செயல்படுகிறது. வழக்கமான ஆர்ட்டெமிசினின் கூட்டு மருந்துகள் நோயாளிக்கு உடல்நலக்குறைவை ஏற்படுத்தும் பாலினமற்ற ஒட்டுண்ணிகளை அகற்றுகின்றன; ஆனால் முதிர்ந்த கேமிட்டோசைட்டுகளை விட்டுவிடக்கூடும். கேமிட்டோசைட்டுகள் உடலில் நீடிக்கும் காலத்தைக் குறைக்கும் அல்லது அவற்றைத் தொற்று ஏற்படுத்த முடியாதவையாக மாற்றும் ஒரு மருந்து, பரவலையே குறிவைக்கிறது.

நவீன சோதனைகள் எதைச் சோதித்தன

கீழே உள்ள ஒவ்வொரு நவீன முடிவும் கூட்டு மருந்துப் பயன்பாட்டின் முடிவாகும். அளவு, உடன் பயன்படுத்தப்பட்ட மருந்து, ஒட்டுண்ணி இனம், மதிப்பீட்டு அளவுகோல் ஆகியவை அந்த முடிவின் பகுதிகளாகும்.

இந்த ஆய்வுகள் முழுவதிலும் இரண்டு போக்குகள் நிலைக்கின்றன. முதலாவது, இந்தச் சாயம் Plasmodium falciparum-க்கு எதிராக உண்மையில் செயல்படுகிறது. ஆனால் தனியாகப் பயன்படுத்தும்போது ஒட்டுண்ணிகளை மிக மெதுவாக அகற்றுகிறது; தொற்று மீண்டும் அதிகரிக்கவும் வாய்ப்பளிக்கிறது. வயதுவந்தவர்களில் நடத்தப்பட்ட ஒரு சிறிய ஆய்வு, இதை வேகமாகச் செயல்படும் ஒரு மருந்துடன் சேர்த்துப் பயன்படுத்த வேண்டும் என்று முடிவுசெய்தது. இரண்டாவது, சரியாகத் தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட நவீன கூட்டு மருந்துடன் இதைச் சேர்ப்பதால் கிடைக்கும், மீண்டும் மீண்டும் உறுதிப்படுத்தப்பட்ட கூடுதல் பயன், வழக்கமான குணமடைதலில் பெரிய முன்னேற்றம் என்பதைக் காட்டிலும் கேமிட்டோசைட்டுகள் மற்றும் பரவல் சார்ந்த மதிப்பீடுகளில்தான் உள்ளது. மாலியில் நடத்தப்பட்ட நேரடி சவ்வு வழி இரத்தமூட்டல் ஆய்வு இந்த இரண்டாவது கருத்திற்கான மிகத் தெளிவான விளக்கமாகும். ஏனெனில் பங்கேற்பாளர்களின் இரத்தத்தை உட்கொண்ட கொசுக்களுக்குத் தொற்று ஏற்படும் வாய்ப்பு பெருமளவில் குறைந்தது.

கூட்டு மருந்துகளின் வரம்புகளைப் போலவே ஒட்டுண்ணி இனங்களின் வரம்புகளும் முக்கியம். நம்பத்தகுந்த நவீன மருத்துவச் சான்றுகள் கிட்டத்தட்ட அனைத்தும் ஃபால்சிபாரம் மலேரியாவைப் பற்றியவையே. விவாக்ஸ் மலேரியாவுக்கான மருத்துவப் பதிவுகளில் வரலாற்றுக் கண்காணிப்புகளும், நவீன சோதனைக் குழாய் மற்றும் கொசுக்களுக்கு இரத்தமூட்டும் ஆய்வுகளும் உள்ளன. தாய்லாந்து–மியான்மர் பகுதிகளிலிருந்து தனிமைப்படுத்தப்பட்ட ஒட்டுண்ணிகள் குறைந்த நானோமோலார் சாயச் செறிவுகளிலேயே உணர்திறன் காட்டியதும், 2024 இரத்தமூட்டல் ஆய்வில் வலுவான பரவல் தடுப்பு காணப்பட்டதும் இவற்றில் அடங்கும். இவற்றில் எதுவும் விவாக்ஸின் இரத்தநிலை ஒட்டுண்ணிகளுக்கான மருத்துவக் குணமடைதலை நிறுவவில்லை. விவாக்ஸ் மீண்டும் தோன்றுவதற்குக் காரணமான கல்லீரல் ஹிப்னோசோயிட்டுகளையும் இவை ஆராயவில்லை; அவற்றுக்கு அந்த இனத்திற்கே உரிய தனிச் சிகிச்சை முடிவுகள் தேவை. ஃபால்சிபாரம் பரவல் குறித்த ஒரு முடிவை அனைத்து ஒட்டுண்ணிகளுக்கும் பொருந்தும் கூற்றாகப் பொதுமைப்படுத்துவது, இந்த ஆய்வுத் துறையின் மிகப் பழைய தவறை மீண்டும் செய்வதாகும். இந்தக் காரணத்திற்காகவே ஆராய்ச்சி நூலகம் மனிதச் சோதனை முடிவுகளையும் பரிசோதனை முடிவுகளையும் தனித்தனி பத்திகளில் வைத்துள்ளது.

பாதுகாப்பு மருந்துத் திட்டத்தோடு இணைந்தது

யார் தாங்களாகப் பரிசோதித்துப் பார்க்கக்கூடாது என்பதைத் தீர்மானிப்பதால், மூன்று அபாயங்களை வெளிப்படையாகக் கவனிக்க வேண்டும்.

குளுக்கோஸ்-6-பாஸ்பேட் டீஹைட்ரோஜினேஸ் குறைபாடு இரத்தச் சிவப்பணுச் சிதைவு அபாயத்தை ஏற்படுத்துகிறது. புர்கினா பாசோவில் 1,005 குழந்தைகளை உள்ளடக்கிய நான்கு குழந்தை மருத்துவ ஆய்வுகளின் ஒருங்கிணைந்த பகுப்பாய்வில், முழுமையான குறைபாடு கொண்ட பங்கேற்பாளர்களுக்கு சாயம் வழங்கப்பட்டபோது ஹீமோகுளோபின் சற்றே அதிகமாகக் குறைந்தது. சாயம் பெற்ற, குறைபாடு கொண்ட அல்லது அதற்கான மரபணுவின் ஒரு பிரதியில் மாறுபாடு கொண்ட குழந்தைகளில் இரண்டு இரத்தச் சிவப்பணுச் சிதைவு நிகழ்வுகளும் காணப்பட்டன. கடுமையான இரத்தச் சிவப்பணுச் சிதைவு ஏற்படக்கூடும் என்பதால், ஊசி மூலம் செலுத்தப்படும் மெத்திலீன் நீலத்திற்கான அமெரிக்க மருந்து லேபிள், G6PD குறைபாடு உள்ளவர்களில் அதன் பயன்பாட்டைத் தடை செய்கிறது. வாய்வழி மலேரியா மருந்துத் திட்டங்கள், நரம்புவழி அவசரகால அளவிலிருந்து வேறுபடுகின்றன. எனவே லேபிளில் உள்ள தகவலை எண்ணியல் அடிப்படையில் மலேரியாவுக்கான அளவு வரம்பாக மாற்ற முடியாது; ஆனால் உயிரியல் அபாயத்தின் திசை ஒன்றுதான். முறையான எந்தப் பயன்பாட்டிலும் முன் பரிசோதனையும் மேற்பார்வையும் இடம்பெற வேண்டும்.

செரோட்டோனின் சார்ந்த மருந்து இடைவினைகளையும் இதனுடன் சேர்த்துக் கவனிக்க வேண்டும். உடல் முழுவதும் செயல்படும் மெத்திலீன் நீலம் மோனோஅமைன் ஆக்சிடேஸைத் தடுக்கிறது. தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட செரோட்டோனின் மீளுறிஞ்சல் தடுப்பிகள், செரோட்டோனின்–நோரெபினெஃப்ரின் மீளுறிஞ்சல் தடுப்பிகள், மோனோஅமைன் ஆக்சிடேஸ் தடுப்பிகள், சில ஓபியாய்டுகள் மற்றும் இருமல் மருந்துகளுடன் சேரும்போது செரோட்டோனின் நோய்க்கூட்டறிகுறியைத் தூண்டக்கூடும்; உயிரிழப்புகளும் பதிவாகியுள்ளன. இந்த இடைவினை, பயன்படுத்தக்கூடாத நிலைகள் மற்றும் கண்காணிப்பு ஆகியவை பக்கவிளைவுகள், பயன்படுத்தக்கூடாத நிலைகள் மற்றும் பாதுகாப்பு கட்டுரையில் விரிவாக விளக்கப்பட்டுள்ளன.

உடல் சகித்துக்கொள்ளும் தன்மை வெளிப்படையாகத் தெரியாத மற்றொரு தடையாகும். நீல–பச்சை சிறுநீர் எதிர்பார்க்கப்படக்கூடியது, தீங்கற்றது. ஆனால் அது தெளிவாகத் தெரிவதால் 1890களிலிருந்தே இந்த மருந்தை ஏற்றுக்கொள்வதில் பாதிப்பை ஏற்படுத்தியுள்ளது. வாந்தி, அளவு மற்றும் மருந்து வடிவத்தைப் பொறுத்து மாறுபடுகிறது; குழந்தைகளுக்கான சோதனைகளில் பங்கேற்பாளர்கள் விலகுவதற்கும் காரணமாக இருந்தது. பிற்கால ஒப்பீடு ஒன்றில், சாயம் பெற்றவர்களில் 40 சதவீதத்தினருக்கு வாந்தி ஏற்பட்டது; பிரிமாகுயினுடன் இது 14 சதவீதமாக இருந்தது. குழந்தைகள் வாந்தியெடுத்து வெளியேற்றும் ஒரு மருந்தின் செயல்திறன், அந்தக் குழந்தைகளுக்கு காகிதத்தில் மட்டுமே இருக்கும்.

இந்தச் சான்றுகள் ஏன் சுயசிகிச்சையை ஆதரிக்கவில்லை

தற்போதைய மலேரியா வழிகாட்டுதல்கள் ஒட்டுண்ணித் தொற்றை உறுதிப்படுத்துவதைக் கோருகின்றன. ஒட்டுண்ணி இனம், நோயின் தீவிரம், மருந்து எதிர்ப்பு நிலவும் புவியியல் பகுதி, வயது மற்றும் எடை, கர்ப்பநிலை, G6PD நிலை ஆகியவற்றின் அடிப்படையில் சிகிச்சையைத் தேர்ந்தெடுக்கின்றன; ஃபால்சிபாரம் நோய்க்கு ஆர்ட்டெமிசினின் கூட்டு மருந்துகளே நிலையான சிகிச்சையாக உள்ளன. இந்தச் சாயம் குறித்த ஆய்வுகளில் எதுவும் அந்த முடிவெடுக்கும் நடைமுறைக்கு மாற்றாக இல்லை. தனி மருந்துச் சிகிச்சை மிக மெதுவானது; உடன் பயன்படுத்தப்படும் மருந்தின் தேர்வே குணமடைதலை நிர்ணயிக்கிறது; விவாக்ஸ் ஹிப்னோசோயிட்டுகளுக்குத் தனிச் சிகிச்சை தேவை; G6PD நிலை பயன்பாட்டைக் கட்டுப்படுத்துகிறது; ஒரே நேரத்தில் பயன்படுத்தப்படும் செரோட்டோனின் சார்ந்த மருந்துகள் ஆபத்தான இடைவினையை ஏற்படுத்துகின்றன. தவறான சிகிச்சை, மீண்டும் அதிகரிக்கும் ஃபால்சிபாரம் தொற்றை விட்டுவிடலாம், விவாக்ஸ் மீண்டும் தோன்றுவதைக் கவனிக்கத் தவறலாம், இரத்தச் சிவப்பணுச் சிதைவைத் தூண்டலாம், மேலும் மருந்து எதிர்ப்புக்கு வழிவகுக்கும் பலவீனமான மருந்து அழுத்தத்தை ஏற்படுத்தலாம்.

நேர்மையான சுருக்கம், இதை ஆதரிப்பவர்களோ நிராகரிப்பவர்களோ விரும்புவதைவிடக் குறுகியதாகும். பத்தொன்பதாம் நூற்றாண்டைச் சேர்ந்த ஒரு சாயத்திற்கு இருபத்தொன்றாம் நூற்றாண்டிலும் உண்மையான மருந்தியல் செயல்பாடு உள்ளது. சோதனை மேற்பார்வையின் கீழ் பொருத்தமான கூட்டு மருந்துடன் சேர்க்கப்படும்போது ஃபால்சிபாரம் பரவலைத் தடுப்பதே அதன் மிகத் தெளிவான நவீன பங்களிப்பு. இது ஆய்வு செய்யப்பட்ட மக்கள்குழுக்களில் பரவலை இடைமறிப்பது குறித்த கண்டுபிடிப்பு; தாங்களே சிகிச்சை செய்துகொள்வதற்கான அறிவுறுத்தல் அல்ல.