மெத்திலீன் புளூவும் நீரிழிவும்: குளுக்கோஸ் கடத்தல் மற்றும் விலங்கு ஆய்வுகள் குறித்த விளக்கம்

மிகைப்படுத்தப்பட்ட பரபரப்புக்குப் பின்னுள்ள கேள்வி

அந்த முடிவு தர்க்கரீதியாகத் தோன்றினாலும், அது தவறான புரிதலை அடிப்படையாகக் கொண்டது. மூன்று வெவ்வேறு கருத்துகளை ஒன்றாகக் கருதுகிறது: ஆய்வகத் தட்டிலுள்ள ஒரு செல்லுக்குள் குளுக்கோஸ் நுழைவது, இதய மைட்டோகாண்ட்ரியாவுக்குள் நடைபெறும் வளர்சிதை மாற்றம், ஒரு மனிதரின் ஒட்டுமொத்த குளுக்கோஸ் கட்டுப்பாடு. ஒவ்வொன்றுக்கும் தனித்தனி அளவீடுகளும் வரம்புகளும் உள்ளன. இந்தக் கட்டுரை அவற்றைத் தனித்தனியாக விளக்குகிறது.

சுருக்கமான பதில்: நன்கு ஆய்வு செய்யப்பட்ட ஒரு செல் வரிசையில் மெத்திலீன் புளூ குளுக்கோஸ் கடத்தலைச் செயல்படுத்துகிறது; நீரிழிவுள்ள எலிகளில் மைட்டோகாண்ட்ரிய வேதியியலையும் சில இதய அளவீடுகளையும் மாற்றுகிறது. ஆனால் மிக நீண்ட காலம் நடைபெற்ற எலி ஆய்வில், அது வெறும் வயிற்றில் அளவிடப்பட்ட குளுக்கோஸையோ கிளைகேட்டட் ஹீமோகுளோபினையோ மாற்றவில்லை. உடல் முழுவதும் செயல்படும் வகையில் வழங்கப்படும் மெத்திலீன் புளூ, நீரிழிவுள்ள மனிதர்களில் இரத்தச் சர்க்கரை, HbA1c அல்லது இன்சுலினை மேம்படுத்துவதாக வெளியிடப்பட்ட மனித ஆய்வு ஆதாரம் எதுவும் இல்லை.

செல்கள்: சவ்வில் ஏற்கனவே உள்ள கடத்திகள் வழியாக விரைவான குளுக்கோஸ் நுழைவு

ஆராய்ச்சியாளர்கள் L929 ஃபைப்ரோபிளாஸ்ட்களைப் பயன்படுத்தினர். இந்தச் செல் வரிசையின் குளுக்கோஸ் உட்கிரகிப்பு GLUT1 என்ற ஒரே கடத்தியைச் சார்ந்துள்ளது. ஒரே ஒரு கடத்தி மட்டுமே இருப்பதால், உட்கிரகிப்பில் ஏற்படும் எந்த மாற்றமும் அந்தக் கடத்தியிலிருந்தே வந்திருக்க வேண்டும்.

ஆய்வுக் குழு இந்தச் செல்களை மெத்திலீன் புளூவுக்கு உட்படுத்தியபோது, தடமறியும் குறியிடப்பட்ட பொருளின் உட்கிரகிப்பு 10 நிமிடங்களுக்குள் அதிகரித்தது. இந்த அதிகரிப்பு அளவைச் சார்ந்திருந்தது; 50 micromolar செறிவில் 45 நிமிடங்களில் அடிப்படை அளவின் சுமார் 800 சதவீதத்தை எட்டியது. இயக்கவியல் விவரம் முக்கியமானது: அதிகபட்ச வேகம் (Vmax) அதிகரித்தது; ஆனால் பிணைப்பு நாட்டமும் (Km) GLUT1 புரதத்தின் அளவும் மாறவில்லை. அதே எண்ணிக்கையிலான கதவுகள் ஒவ்வொரு நிமிடமும் அதிக குளுக்கோஸை உள்ளே அனுமதித்தன. புதிய கடத்திகளைச் சேர்ப்பதற்குப் பதிலாக, சவ்வில் ஏற்கனவே இருந்த கடத்திகளைச் சாயம் செயல்படுத்தியது.

கட்டுப்பாட்டுச் சோதனைகள் இதை மேலும் தெளிவுபடுத்துகின்றன. ஒடுக்கப்பட்ட, நிறமற்ற வடிவம் எந்த விளைவையும் ஏற்படுத்தவில்லை. சாயம் உள்ளே நுழைவதைத் தடுத்த, செல்லுக்கு வெளியே இருந்த ஓர் ஆக்சிஜனேற்றப் பொருள், நிறமேற்றத்தையும் தூண்டுதலையும் தடுத்தது. AMP கைனேஸ் மற்றும் PI கைனேஸ் பாதைகளைத் தடுக்கும் பொருட்கள் எந்த மாற்றத்தையும் ஏற்படுத்தவில்லை. எனவே, நன்கு அறியப்பட்ட அந்த இரண்டு சமிக்ஞைப் பாதைகளும் இதற்குக் காரணமாக இருப்பதற்கான ஆதாரம் இல்லை.

முதலில் முன்வைக்கப்பட்ட கருத்து ஆக்சிஜனேற்ற–ஒடுக்கச் சுழற்சி: சாயம் எலக்ட்ரான்களை எடுத்துச் செல்கிறது, செல்லுக்கு லேசான அழுத்தத்தை ஏற்படுத்துகிறது, அழுத்தத்திற்கு உள்ளான செல்கள் குளுக்கோஸ் நுழைவாயில்களைத் திறக்கின்றன என்பதே அது. அடுத்த ஆய்வு இந்தக் கருத்தைச் சோதித்தது. ஆராய்ச்சியாளர்கள் வளைய வடிவ மூலக்கூறான மெத்தில்-பீட்டா-சைக்ளோடெக்ஸ்ட்ரினைப் பயன்படுத்தினர். அது மெத்திலீன் புளூவை ஓர் உள்ளடக்கக் கூட்டுச் சேர்மத்தில் சிக்கவைக்கிறது (இணைவு மாறிலி சுமார் 310 M-1). சிக்கவைக்கப்பட்ட சாயம் செல்களுக்கு நிறமேற்றவும் இல்லை; உட்கிரகிப்பைத் தூண்டவும் இல்லை. சாயத்தைக் கழுவி அகற்றியபோது அதன் விளைவு மறைந்ததும் அதனுடன் நெருக்கமாக ஒத்திருந்தது. அவர்களின் முடிவு ஆக்சிஜனேற்ற–ஒடுக்க விளக்கத்திற்கு எதிராக அமைந்தது: பொதுவான ஆக்சிஜனேற்ற அழுத்தத்தால் அல்லாமல், GLUT1 செயல்பாட்டுப் பாதையிலுள்ள ஏதோ ஒரு புரதத்துடன் சாயம் நேரடியாக வினைபுரிவதால் இந்தச் செயல்படுத்தல் நிகழக்கூடும்.

இதன் செயல்பாட்டுக் கோட்பாடு குறுகிய வரம்புடையது. செல்லுக்குள் நுழைவதன் மூலமும் புரத அளவிலான தொடர்பின் மூலமும், L929 செல்களில் GLUT1 வழியான உட்கிரகிப்பை மெத்திலீன் புளூ விரைவாகவும் மீளக்கூடிய வகையிலும் செயல்படுத்த முடியும். உயிருள்ள விலங்கின் இன்சுலின், கணையம் அல்லது இரத்தச் சர்க்கரை குறித்து இது எதையும் கூறுவதில்லை. சாயம் எலக்ட்ரான் கடத்தியாகச் செயல்படுவது குறித்த பின்னணிக்கு, மெத்திலீன் புளூ எலக்ட்ரான் கடத்தியாக எவ்வாறு செயல்படுகிறது என்பதைப் பார்க்கவும். செல் ஆய்வுகளைப் படிப்பதற்கான வழிகாட்டுதல்களுக்கு, மெத்திலீன் புளூ ஆய்வுகளை எவ்வாறு படிப்பது என்பதைப் பார்க்கவும்.

நீரிழிவுள்ள எலிகள்: மாறிய இதயங்கள், மாறாத இரத்தச் சர்க்கரை

விலங்கு ஆய்வுகள் வேறொரு கருத்தை நோக்கிச் செல்கின்றன: நீரிழிவால் பாதிக்கப்பட்ட இதயம். இரண்டு எலி ஆய்வுகளிலும் ஸ்ட்ரெப்டோசோட்டோசின் பயன்படுத்தப்பட்டது. இது இன்சுலின் உற்பத்தி செய்யும் பீட்டா செல்களை அழித்து, வகை 1 நீரிழிவைப் போன்ற நிலையை உருவாக்கும் நச்சுப் பொருள். மெத்திலீன் புளூ மற்றும் வகை 2 நீரிழிவு பற்றித் தேடும் வாசகர்கள் இந்தப் பொருத்தமின்மையை ஆரம்பத்திலேயே கவனிக்க வேண்டும். இவை வகை 2 நீரிழிவுள்ள விலங்குகள் அல்ல.

நீண்டகால ஆய்வில், ஆண் Lewis எலிகளுக்கு 11 வாரங்களுக்கு, நாளொன்றுக்கு உடல் எடையின் ஒவ்வொரு kg-க்கும் 10 mg குடிநீரில் வழங்கப்பட்டது. குளுக்கோஸை இயல்பாக்காமல், உடல் மெலிந்து சிதைவதைத் தடுக்க சிறிய அளவுகளில் இன்சுலினும் வழங்கப்பட்டது. இதய மைட்டோகாண்ட்ரியாக்களில், NADH-ஐ ஆக்சிஜனேற்ற சாயம் உதவியது; NAD+ அளவையும் Sirtuin 3 டீஅசிட்டிலேஸ் செயல்பாட்டையும் அதிகரித்தது. கொழுப்பு ஆக்சிஜனேற்றம், சிட்ரிக் அமிலச் சுழற்சி, எலக்ட்ரான் கடத்தல் ஆகியவற்றுடன் தொடர்புடைய 34 மைட்டோகாண்ட்ரியப் புரதங்களில் 83 இடங்களில் அசிட்டிலேற்றம் குறைந்திருந்ததைப் புரதத் தொகுப்பாய்வு கண்டறிந்தது. நீண்ட சங்கிலிக் கொழுப்பு ஆக்சிஜனேற்றமும் ஹைட்ராக்சிஅசில்-CoA டீஹைட்ரஜனேஸ் செயல்பாடும் குறைந்தன. நீரிழிவால் பாதிக்கப்பட்ட இதயம் கொழுப்பை அளவுக்கு அதிகமாகவும் மாற்றிக்கொள்ள முடியாத வகையிலும் சார்ந்திருக்கும் நிலை தளர்ந்ததற்கான அறிகுறியாக இது புரிந்துகொள்ளப்பட்டது. இதயக் குழிகளின் கனஅளவுகளும் வெளியேற்றப் பின்னமும் மேம்பட்டன; இதயத் தசை மிகைவளர்ச்சிக்கான ஒரு குறிகாட்டி இயல்பானது. இருப்பினும், அழுத்தங்களும் சுருங்கும் வேகமும் குறைந்த நிலையிலேயே இருந்தன.

மிக முக்கியமான முடிவு இதுதான்: இரத்தச் சர்க்கரை நிலை மாறவில்லை. வெறும் வயிற்றிலும் உணவு தவிர்க்காத நிலையிலும் குளுக்கோஸ் அளவுகள் உயர்ந்தே இருந்தன. சிகிச்சை பெற்ற மற்றும் பெறாத நீரிழிவுள்ள எலிகள் இரண்டிலும் HbA1c சுமார் 5.6 சதவீதமாகவே இருந்தது; புள்ளியியல் ரீதியாகக் குறிப்பிடத்தக்க சிகிச்சை விளைவு இல்லை. தனியாகப் பிரித்தெடுக்கப்பட்ட மைட்டோகாண்ட்ரியாக்களில் காம்ப்ளெக்ஸ் I மற்றும் II சார்ந்த சுவாசக் குறைபாட்டையும் சாயம் சரிசெய்யவில்லை. சில அளவீடுகளில் இதயச் செயல்பாடு மேம்பட்டது; ஆனால் குளுக்கோஸ் கட்டுப்பாடும் அடிப்படைச் சுவாசக் குறைபாடும் மேம்படவில்லை. தனித்தனி விளைவுகள் தனித்தனியாகவே இருந்தன.

இரண்டாவது ஆய்வு இன்னும் சிறிய அளவில் செயல்பட்டது: ஆரோக்கியமான இதயங்களிலிருந்தும் இரண்டு மாதங்களாக நீரிழிவுள்ள இதயங்களிலிருந்தும் பிரித்தெடுக்கப்பட்ட மைட்டோகாண்ட்ரியாக்களுக்கு, அளவீட்டின்போது ஒருமுறை 0.1 micromolar என்ற குறைந்த அளவு வழங்கப்பட்டது. காம்ப்ளெக்ஸ் I மற்றும் II மூலப்பொருட்கள் இரண்டிலும் ஆக்சிஜன் நுகர்வு அதிகரித்தது. ஆனால் ஹைட்ரஜன் பெராக்சைடு வெளியீடு பயன்படுத்தப்பட்ட எரிபொருளைப் பொறுத்து மாறுபட்டது: குளூட்டமேட் மற்றும் மாலேட்டுடன் அதிகரித்தது; சக்சினேட்டுடன் குறைந்தது. கால்சியத்தைத் தக்கவைத்துக்கொள்ளும் திறன் மாறவில்லை. இது மைட்டோகாண்ட்ரிய மருந்தியல் ஆய்வு; இதயச் செயல்பாடு அல்லது குளுக்கோஸ் பற்றிய சோதனை அல்ல. இதிலிருந்து தெரிகிறது என்னவென்றால், இந்தச் சாயம் எல்லா சூழல்களிலும் ஒரே மாதிரியாகச் செயல்படும் ஆக்சிஜனேற்ற எதிர்ப்பி அல்ல. ஆக்சிஜனேற்றப் பொருள் வெளியீடு அதிகரிக்கிறதா அல்லது குறைகிறதா என்பது மைட்டோகாண்ட்ரியா எந்த மூலப்பொருளை எரிபொருளாகப் பயன்படுத்துகிறது என்பதைப் பொறுத்தது. தொடர்புடைய விளக்கத்திற்கு, இதய-இரத்தநாள ஆய்வுகளில் மெத்திலீன் புளூ பற்றிப் பார்க்கவும்.

மாதிரி மற்றும் இறுதி அளவீட்டு அட்டவணை: சோதிக்கப்பட்டது என்ன, மாறியது என்ன, மாறாதது என்ன

மனிதர்கள்: இரத்தச் சர்க்கரை தொடர்பான மனித ஆய்வுப் பதிவு கிட்டத்தட்ட வெறுமையாக உள்ளது

ஒரு சோதனை, நீரிழிவுள்ளவர்களின் காயங்களை ஆய்வு செய்யலாம்; ஆனால் குளுக்கோஸ் கட்டுப்பாட்டை ஆய்வு செய்யாமல் இருக்கலாம். அதேபோல், ஒரு பல் சிகிச்சை ஆய்வு, நீரிழிவு சிகிச்சையைச் சோதிக்காமலேயே HbA1c-ஐ ஒரு துணை அளவீடாக அறிக்கையிடலாம்.

பதிவுசெய்யப்பட்ட NCT05850611 என்ற ஒரு சோதனை, நீரிழிவுப் பாதப் புண்ணுக்காக வாய்வழி மெத்திலீன் புளூவைப் பயன்படுத்தத் திட்டமிட்டுள்ளது (பாலில் 70 mg, நான்கு வாரங்கள்). அதன் அளவீடுகளில் வெறும் வயிற்றுக் குளுக்கோஸ், இன்சுலின், HbA1c ஆகியவை அடங்கும்; ஆனால் முடிவுகள் வெளியிடப்படவில்லை. வெளியிடப்பட்ட ஒரு சிறிய முன்னோடி ஆய்வு, பாதப் புண்ணுக்காக இரத்தத் தட்டணுக்கள் நிறைந்த பிளாஸ்மா ஜெல்லுடன் குறைந்த அளவு வாய்வழிச் சாயத்தை இணைத்துப் பயன்படுத்தியது. அது காயம் மற்றும் ஆக்சிஜனேற்ற நிலை தொடர்பான விளைவுகளை அறிக்கையிட்டது; இரத்தச் சர்க்கரை தொடர்பான விளைவுகளை அல்ல. பற்சுற்றுத் திசு அழற்சியும் நீரிழிவும் உள்ள நோயாளிகளில், ஒளியால் செயல்படுத்தப்படும் நுண்ணுயிர் எதிர்ப்பியாகச் சாயத்தை உள்ளூரில் பயன்படுத்திய பல் மருத்துவச் சோதனைகள், HbA1c-இல் குறிப்பிடத்தக்க நன்மையைக் கண்டறியவில்லை. ஈறு இடுக்கில் பயன்படுத்தப்படும் சாயம், உடல் முழுவதற்குமான வளர்சிதை மாற்றச் சிகிச்சையிலிருந்து வேறுபட்டது. எனவே, பலன் காணப்படாத அந்த முடிவுகள் வாய்வழி அளவு வழங்கல் குறித்தும் எதையும் கூறுவதில்லை.

நேர்மையான சுருக்கம்: உடல் முழுவதும் செயல்படும் வகையில் வழங்கப்படும் மெத்திலீன் புளூ, நீரிழிவுள்ள மனிதர்களில் HbA1c, வெறும் வயிற்றுக் குளுக்கோஸ் அல்லது இன்சுலினை மேம்படுத்துவதாக வெளியிடப்பட்ட மனித ஆய்வு ஆதாரம் எதுவும் இல்லை. ஆதாரம் இல்லாதது, விளைவு இல்லை என்பதற்கான நிரூபணம் அல்ல. ஆனால் செல் உட்கிரகிப்பு அல்லது எலி இதய ஆய்வு முடிவுகளை குளுக்கோஸ் கட்டுப்பாட்டிற்கான நிரூபணமாகக் காட்டும் சந்தைப்படுத்தலை அது நிராகரிக்கிறது. பொதுவாகப் பயன்படுத்தப்படும் மனச்சோர்வு எதிர்ப்பு மருந்துகளுடன் ஏற்படக்கூடிய செரோட்டோனின் நோய்க்குறித் தொகுப்பு அபாயம் உள்ளிட்ட, யாரும் சுயமாக முயற்சிப்பதற்கு முன் அறிந்திருக்க வேண்டிய பாதுகாப்பு வரம்புகளுக்கு, மெத்திலீன் புளூ பாதுகாப்பு மற்றும் மருந்து இடைவினைகள் என்பதைப் பார்க்கவும்.

உங்களை நீங்களே ஏமாற்றிக்கொள்ளாமல் இந்த ஆதாரத்தை எவ்வாறு பயன்படுத்துவது

மூன்று இயந்திரங்களை நினைத்துப் பாருங்கள். முதல் இயந்திரம், ஆய்வகத்தில் வளர்க்கப்பட்ட ஒரு செல்லிலுள்ள குளுக்கோஸ் நுழைவாயில். இரண்டாவது இயந்திரம், எலி இதயத்திலுள்ள ஒரு மைட்டோகாண்ட்ரியா. மூன்றாவது இயந்திரம், கணையம், கல்லீரல், தசைகள், சிறுநீரகங்கள், மருந்துகள், உணவுகள் ஆகியவற்றுடன் வாழும் நீரிழிவுள்ள ஒரு மனிதர். முதல் இரண்டு இயந்திரங்களிலும் சாயம் தாக்கத்தை ஏற்படுத்துவது நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளது. மூன்றாவது இயந்திரம் மேம்பட்ட குளுக்கோஸ் கட்டுப்பாட்டுடன் பதிலளிப்பதாகக் காட்டப்படவில்லை.

அந்த வேறுபாடுதான் இந்தக் கட்டுரையின் ஒரே பத்திச் சுருக்கம். நீரிழிவு பராமரிப்பில் மெத்திலீன் புளூ பற்றிய ஒரு கூற்று, இரத்தச் சர்க்கரை சார்ந்த இறுதி அளவீட்டிற்குப் பதிலாகக் கடத்தி செயல்படுத்தல் அல்லது மைட்டோகாண்ட்ரிய அசிட்டிலேற்றத்தைச் சுட்டிக்காட்டினால், அது பேசுபொருளை மாற்றிவிட்டது. Sirtuin 3 மற்றும் கொழுப்பு ஆக்சிஜனேற்றம் பற்றிய கண்டுபிடிப்புகள் தொடர்ந்து கவனிக்கத்தக்கவை. ஆனால் எதிர்பார்க்க வேண்டிய சோதனை தெளிவானது: நீரிழிவுள்ள மனிதர்களில் HbA1c, வெறும் வயிற்றுக் குளுக்கோஸ் அல்லது இன்சுலினை முதன்மை விளைவாக அளவிடும் கட்டுப்படுத்தப்பட்ட சோதனை.