Je, methylene blue hutibu vimelea?

Swali linaonekana kama swali moja. Kwa kweli ni maswali kadhaa tofauti yaliyovaa mavazi yale yale. Kimelea cha malaria ndani ya seli nyekundu za damu, minyoo tumboni, na kiumbe kinachosababisha leishmaniasis ya ngozi havina karibu chochote kinachofanana isipokuwa neno kimelea. Dawa inayodhuru kimoja haina ulazima wa kudhuru vingine. Shikilia dhana hiyo katika mapitio haya yote: uwezo wa kupambana na vimelea si sifa ya molekuli pekee. Ni sifa ya molekuli pamoja na kiumbe mahususi, katika hatua mahususi ya mzunguko wa maisha, na katika sehemu mahususi ya mwili.

Ukivitenganisha viumbe hivyo, ushahidi kuhusu methylene blue dhidi ya vimelea hugawanyika waziwazi. Kuna malaria, ambako kuna majaribio kwa binadamu. Kisha kuna kila kitu kingine: majaribio kwenye vyombo vya maabara, panya, matibabu ya ngozi yanayoamilishwa kwa mwanga, na simulizi za zaidi ya karne moja. Hakuna itifaki ya jumla dhidi ya vimelea inayoweza kutolewa kutokana na mojawapo ya hayo.

Jibu fupi

Methylene blue ni dawa halisi ya majaribio dhidi ya malaria. Mapitio ya kimfumo ya tafiti 21 za binadamu zilizohusisha wagonjwa 1,504 wa malaria yalibaini shughuli halisi dhidi ya hatua ya kimelea kilicho kwenye damu na hasa athari kubwa dhidi ya hatua ya gametocyte inayosambaza maambukizi kwa mbu. Nje ya malaria, ushahidi uliochapishwa hauungi mkono matumizi ya methylene blue kama dawa pana dhidi ya vimelea au kama kisafishaji cha vimelea vya utumbo. Karibu kila ugunduzi usiohusu malaria uko chini kabisa katika ngazi ya ushahidi: hufanya kazi kwenye chombo cha maabara, wakati mwingine kwa panya, na karibu kamwe haujajaribiwa kwa watu walioambukizwa.

Malaria: kimelea pekee chenye majaribio kwa binadamu

Mnamo 1891, Guttmann na Ehrlich waliripoti kutibu wagonjwa wa malaria kwa methylene blue, ambayo huenda ilikuwa dawa ya kwanza ya sintetiki kutumika dhidi ya ugonjwa wa binadamu. Historia kutoka rangi hadi kiwanja kinachoongoza katika dawa za malaria inaendelea hadi chloroquine, ambayo ilirithi kemia iliyochunguzwa kwa mara ya kwanza kwa kutumia rangi hii.

Utafiti wa kisasa uliifufua kwa sababu vimelea sugu vilisababisha hitaji jipya. Katika utamaduni wa maabara, methylene blue huzuia Plasmodium falciparum inayohisi chloroquine na iliyo sugu kwa chloroquine katika viwango vya chini vya nanomolar, huku ushirikiano na vitokanavyo na artemisinin ukiripotiwa. Ilipotumiwa peke yake kwa watu, ilionekana kuwa ya polepole: jaribio lililodhibitiwa kwa watu wazima wenye kinga kiasi nchini Burkina Faso lilibaini kiwango cha kushindwa mapema cha asilimia 16, na waandishi wakaamua kuwa haifai kama dawa moja ya kozi fupi. Mchanganyiko ulifanya vizuri zaidi. Katika jaribio la nasibu kwa watoto 180, methylene blue pamoja na amodiaquine ilifikia asilimia 95 ya mwitikio uliorekebishwa siku ya 28, na mikono yote miwili ya methylene blue ilipunguza sana uwepo wa gametocyte katika uchanganuzi sambamba wa maambukizi. Jaribio la mchanganyiko wa dawa tatu kwa watoto 221 baadaye lilithibitisha athari dhidi ya gametocyte kwa hadubini na ugunduzi wa molekuli. Matokeo ya kushangaza zaidi yalitumia mbu kama kipimo cha mwisho: katika jaribio la awamu ya 2 nchini Mali, kuongeza siku tatu za methylene blue kulizalisha upungufu wa wastani wa asilimia 100 katika uwezo wa kuwaambukiza mbu kufikia siku ya pili.

Njia tatu zinazowezekana za utendaji zinajadiliwa na hazipaswi kuchanganywa kuwa kitu kimoja. Rangi hiyo huzuia kimeng'enya cha kimelea glutathione reductase katika bomba la majaribio (Ki karibu 6.4 micromolar) na hupitia mzunguko wa redox kama substrate inayopunguza viambata vya kupunguza (imeonyeshwa katika reductase za binadamu na za vimelea). Lakini vimelea vilivyobadilishwa kijeni visivyo na kimeng'enya hicho huhifadhi unyeti ule ule, hivyo hiyo haiwezi kuwa maelezo yote, na pendekezo la zamani la kuvuruga uondoaji wa heme (lililohusishwa na nguvu ya nanomolar) bado halijathibitishwa kwa wagonjwa. Muhtasari wa moja kwa moja: kuna ufanisi halisi kwa binadamu, hakuna shabaha moja iliyokubaliwa kikamilifu, na hakuna nafasi katika regimen ya kawaida. Regimen na data za maambukizi zimo katika mapitio yetu ya methylene blue kwa malaria, ambayo ukurasa huu haurudii.

Babesia na Toxoplasma: nguvu kubwa katika utamaduni wa maabara, hakuna ushahidi kliniki

Babesia, jamaa wa malaria anayeishi kwenye seli nyekundu za damu, pia aliuawa kwenye vyombo vya maabara katika viwango vya submicromolar, huku vimelea vilivyowekwa wazi vikishindwa kukua tena (Journal of Protozoology Research) na uchunguzi wa baadaye ukiweka rangi hiyo kama wakala mwenye nguvu zaidi aliyejaribiwa katika takriban 0.2 micromolar (Carvalho na wenzake, 2020). Kwa panya, hata 50 mg/kg ilitoa uzuiaji dhaifu tu, na hakuna utafiti wa babesiosis kwa binadamu.

Toxoplasma inaonyesha muundo ule ule. Tafiti mbili za utamaduni wa maabara zilizotenganishwa na miongo kadhaa zilibaini uzuiaji wa submicromolar wa tachyzoite zinazoongezeka: 0.45 micromolar katika macrophage mwaka 1989 na takriban 0.30 micromolar katika uchunguzi wa dawa za malaria mwaka 2018. Hakuna iliyogusa cyst ya tishu ya bradyzoite iliyolala, hatua yenye changamoto kubwa kliniki, na hakuna utafiti wa matibabu kwa wanyama au binadamu uliopatikana. Namba ya tachyzoite kwenye chombo cha maabara si ushahidi kuhusu maambukizi yoyote kwa mtu.

Leishmania na trypanosome: zingatia mwanga, zingatia panya

Sehemu kubwa ya fasihi kuhusu Leishmania kwa kweli inahusu tiba ya photodynamic, ambayo ni dhana tofauti na kumeza rangi. Uamilishaji kwa mwanga ulipunguza mkusanyiko wa uzuiaji dhidi ya Leishmania amazonensis kutoka takriban 100 hadi 20 micromolar, na ushahidi wote kwa binadamu ni mgonjwa mmoja ambaye vidonda vyake vilipata antimony huku kimoja pia kikipokea rangi iliyoamilishwa kwa mwanga. Utafiti kwa hamster ulibaini kuwa matibabu ya juu ya ngozi yaliyoamilishwa kwa mwanga yalisaidia huku rangi iliyodungwa ndani ya ngozi haikusaidia (Sbeghen na wenzake, 2015). Rangi ya eneo husika pamoja na mwanga mwekundu kwenye ngozi si tiba ya mfumo mzima wa mwili.

Ushahidi kuhusu trypanosome una matokeo hasi yenye manufaa zaidi katika mapitio haya: methylene blue iliua Trypanosoma brucei in vitro lakini ilishindwa kuponya panya walioambukizwa kwa 300 mg/kg kwa mdomo au 200 mg/kg kwa kudungwa. Kwa ugonjwa wa Chagas, ushahidi ni wa kibayokemia, kupitia kimeng'enya mahsusi cha kimelea trypanothione reductase (Buchholz na wenzake, 2008), pamoja na mauaji yaliyoimarishwa kwa mwanga in vitro (Barbosa na wenzake, 2020). Kuondoa vimelea katika plasma iliyoongezewa vimelea kwa ajili ya benki ya damu (Gironés na wenzake, 2006) kunahusu bidhaa za damu, si wagonjwa. Wasomaji wanaofika hapa kutoka kwenye magonjwa yanayoenezwa na kupe wanapaswa kutambua kuwa ugonjwa wa Lyme ni wa bakteria badala ya vimelea; ushahidi wake unatathminiwa katika mapitio yetu ya methylene blue kwa ugonjwa wa Lyme.

Minyoo, fluke, na dai la kusafisha utumbo

Schistosoma mansoni ndiyo mfano bora zaidi kwa minyoo na bado haitoshi: rangi iliua schistosomula chini ya 10 micromolar na minyoo waliokomaa katika 10 hadi 30 micromolar, lakini panya walioambukizwa walionyesha takriban asilimia 60 ya kupungua kwa mzigo wa vimelea huku kukiwa na hakuna waliopona kabisa. Jaribio dogo la binadamu katika karatasi hiyo lilihusu mchanganyiko tofauti wa dawa, hivyo haliwezi kudaiwa kuwa jaribio la rangi kwa binadamu. Dhidi ya lava na Strongyloides waliokomaa, viwango vya uzuiaji karibu 4 hadi 6 micromolar vilihusiana na kupenya kwa rangi ndani ya minyoo, lakini panya waliopewa kwa mdomo walionyesha hakuna udhibiti wenye maana wa maambukizi. Kwa upele wa scabies na chawa, hakuna ushahidi wa matibabu kwa binadamu uliopatikana.

Hakuna jaribio la kisasa, mfululizo wa visa, au ripoti ya kesi yenye kushawishi inayoonyesha methylene blue ya kumeza ikiondoa Giardia, Entamoeba, Strongyloides, au helminth za utumbo kwa binadamu. Kitu cha karibu zaidi kilichoainishwa ni ripoti ya mwaka 1956 kuhusu giardiasis ya kibofu cha nyongo isiyo na dozi inayopatikana au uthibitisho unaoweza kuhakikiwa wa kupona. Makala mbili za kisasa kuhusu Giardia ni rahisi kutafsiri vibaya: katika moja, rangi ya asilimia 1 ilikuwa stain iliyofichua trophozoite, na katika nyingine, rangi iliyopunguzwa ilikuwa stain ya usomaji baada ya dawa za kawaida. Stain inayopaka kimelea rangi chini ya hadubini si dawa inayokiua tumboni. Kwa Trichomonas, utafiti pekee wa wanyama ni tena wa photodynamic: rangi ukeni pamoja na mwanga kwa panya walioambukizwa (Fonseca na wenzake, 2019), si usafishaji wa kumeza.

Ulinganisho

Nini kingebadilisha jibu hili

Mapengo ni mahususi kiasi cha kutajwa. Hakuna jaribio la kuingilia kati kwa binadamu lililosajiliwa la rangi hii kwa kimelea chochote kisicho cha malaria lililopatikana kufikia September 2026, hivyo kitu cha kwanza kinachokosekana ni utafiti wowote uliodhibitiwa kwa binadamu nje ya Plasmodium. Pili, viwango vya kwenye vyombo vya maabara vinavyodumishwa kwa siku vimeshindwa mara kwa mara kwa wanyama kwa sababu ya kuondolewa haraka mwilini au kufikia sehemu zisizo sahihi, kama kushindwa kwa majaribio ya panya kwa trypanosome na Strongyloides kunavyoonyesha. Tatu, matokeo ya photodynamic yanapaswa kuacha kutajwa kama ushahidi wa matibabu ya mfumo mzima; rangi pamoja na dozi iliyopimwa ya mwanga ni dhana ya kuondoa vimelea katika eneo maalum yenye tatizo lake la namna ya kuifikisha. Nne, madai kuhusu utumbo yanahitaji vipimo vya mwisho vya parasitolojia, yaani kutoweka kwa vimelea kwenye kinyesi au tishu katika makundi yaliyodhibitiwa, si maoni kuhusu dalili wakati wa itifaki za kusafisha zenye viambato vingi.

Mambo mawili ya usalama yanaweka mipaka kwa majaribio ya kujiongoza mwenyewe. Rangi hii imekatazwa kwa watu wenye upungufu wa glucose-6-phosphate dehydrogenase kwa sababu ya hatari ya hemolysis, na uchanganuzi uliounganishwa wa majaribio manne ya malaria kwa watoto ulibaini kupungua zaidi kwa hemoglobin kwa watoto wenye upungufu kamili katika dozi za kupambana na vimelea karibu 15 mg/kg kwa siku. Pia ni kizuizi chenye nguvu kinachoweza kurekebishwa cha monoamine oxidase A (utaratibu unaohusishwa na sumu ya serotonin), kinachotajwa katika lebo za sasa kwa onyo lililowekwa kwenye kisanduku, na mkojo wa bluu unaweza kuingilia vipimo vya mkojo vinavyoendeshwa kiotomatiki. Maswali kuhusu dozi, usafi, na mwingiliano yako katika mwongozo wetu wa vitendo wa kutumia methylene blue.

Methylene blue ilipata sifa yake ya kupambana na vimelea kwa msingi halisi, dhidi ya malaria, katika majaribio ya nasibu yenye vipimo vya mwisho vinavyohusisha mbu. Kila kitu zaidi ya hapo ni mamlaka iliyokopwa kutoka kwenye ushahidi huo. Hadi utafiti uliodhibitiwa kwa binadamu uonyeshe vinginevyo kwa kiumbe kilichotajwa, msimamo unaoweza kutetewa ni finyu: dawa halisi ya malaria inayozuia maambukizi na bado inachunguzwa, na kwingineko ni ugunduzi wa maabara unaosubiri uthibitisho kwamba athari hiyo inadumu inapokutana na mwenyeji hai.