Injektioner med metylenblått vid diskogen ryggsmärta: vad studierna visade

Ländryggssmärta är ett symtom, inte en diagnos. Den skillnaden avgör om ett påstående om metylenblått vid ryggsmärta över huvud taget säger något.

Vid de flesta former av ryggsmärta går det inte att med säkerhet peka ut en enda struktur som orsak. Diskogen smärta är ett mer avgränsat påstående. Det innebär att smärtan kommer från nervändar inuti en specifik mellankotskiva, vanligtvis där den yttre ringen, som kallas annulus, har fått sprickor så att små nerver kan växa inåt och inflammatoriska signaler kan spridas inåt. Tanken är lätt att formulera och svår att bevisa, eftersom många degenererade diskar som syns på MR inte orsakar någon smärta alls. En bilddiagnostisk undersökning räcker inte för att identifiera orsaken.

Därför började båda studierna som diskuteras här med provokativ diskografi. Under röntgengenomlysning placeras en nål i kärnan i mitten av en misstänkt disk, kontrastmedel injiceras under kontrollerat tryck och läkaren ställer en enkel fråga: återskapar tryckökningen i denna disk din vanliga smärta? Minst en intilliggande disk undersöks som kontroll och ska inte ge smärta. Endast patienter med en disk som framkallar den vanliga smärtan och en smärtfri kontrolldisk går vidare. Det är ett invasivt urvalssteg som präglar allt som följer.

Läsare som inte känner till vad metylenblått är på kemisk nivå antar ibland att injektionen som undersöktes i dessa studier har något att göra med att dricka blå vätska. Så är det inte. Vid en intradiskal injektion med metylenblått placeras cirka 10 mg färgämne direkt inuti en disk som redan har identifierats som smärtande. Hypotesen var lokal: färgämnet skulle kunna förstöra eller dämpa aktiviteten i de små nervändarna i annulus sprickor och minska lokal inflammation. Den mekanismen, om den finns, är beroende av direkt kontakt inuti just den disken.

Förfarandet bakom båda studierna

En användbar tankemodell är en sluten kammare med en enda ingång. Kammaren är disken. Ingången är en nål som förs in under röntgengenomlysning, vanligtvis bakifrån och från sidan. När läget har bekräftats injiceras studievätskan långsamt i kärnan.

I båda studierna gavs också något annat inuti disken. I den tidiga studien gavs 1 mL 1 procent metylenblått följt av 1 mL 2 procent lidokain. I den senare studien gavs 1 mL metylenblått med koncentrationen 10 mg per mL plus 0.5 mL 2 procent lidokain och 0.5 mL kontrastmedel. Jämförelsen gällde alltså aldrig injektion mot inget ingrepp. I båda grupperna placerades en nål, trycket i disken ökades och lokalbedövning gavs inuti disken. Den enda planerade skillnaden var metylenblått jämfört med koksaltlösning. Detaljer om hur metylenblått verkar i celler hjälper till att förklara varför forskarna ansåg att en lokal effekt var rimlig, men rimlighet är inte evidens.

Detta spelar roll när man tolkar kontrollgruppens respons. Alla förbättringar i en kontrollgrupp här omfattar ritualen kring ett ingrepp i ryggraden, lidokainet, smärtans naturliga förlopp och förväntan på lindring.

Den tidiga positiva studien

Den randomiserade studien från 2010 av Peng och medarbetare omfattade 72 vuxna med kronisk axial ländryggssmärta utan nervsmärta i benen, symtom som varat i mer än 6 månader trots fysioterapi och behandling med antiinflammatoriska läkemedel eller opioider, tecken på diskdegeneration på MR med bevarad diskhöjd, ingen tidigare ländryggskirurgi samt positiv diskografi med en intilliggande negativ kontrolldisk. Trettiosex fick intradiskalt metylenblått plus lidokain. Trettiosex fick koksaltlösning plus lidokain. Patienterna och de som bedömde utfallen var blindade. Den som gav injektionen kunde inte blindas eftersom färgämnet är blått.

Uppföljningen var lång: 6, 12 och 24 månader. Utfallsmåtten var smärta på en numerisk skala från 0 till 100, funktionsnedsättning enligt Oswestry Disability Index från 0 till 100 samt nöjdhet, användning av smärtstillande läkemedel och komplikationer. Det publicerade resultatet var ovanligt stort. Den genomsnittliga smärtan sjönk från cirka 72 till cirka 20 i metylenblåttgruppen vid 24 månader, medan kontrollgruppen gick från cirka 67 till cirka 60. Funktionsnedsättningen sjönk från cirka 48 till cirka 13 med metylenblått, jämfört med nästan ingen förändring i kontrollgruppen. Vid 24 månader uppgav 33 av 36 behandlade patienter att de var nöjda eller helt nöjda, jämfört med 5 av 35 i kontrollgruppen. De flesta behandlade patienter uppgav att de inte använde smärtstillande läkemedel. Ingen diskinfektion eller nervskada rapporterades under uppföljningen. Författarna beskrev behandlingen som säker, effektiv och minimalt invasiv i sin placebokontrollerade rapport.

Ett så stort resultat, från ett enda centrum och 72 utvalda patienter, är precis den typ av resultat som behöver bekräftas i en oberoende replikationsstudie.

Replikationsstudien vid flera centrum

IMBI-studien av Kallewaard och medarbetare utformades som en nederländsk replikationsstudie vid fyra centrum. Åttiofyra patienter inkluderades och 81 gav analyserbara randomiserade data: 40 i metylenblåttgruppen och 41 i placebogruppen. Urvalet krävde återigen kronisk axial smärta som var förenlig med diskogen smärta, denna gång minst 6 månaders smärta, otillräcklig effekt av konservativ behandling, smärta i sittande på minst 5 av 10 och en MR-undersökning under det senaste året som uteslöt kraftig minskning av diskhöjden med mer än 50 procent. Patienterna genomgick först en facettledsblockad för att utesluta facettledssmärta, därefter standardiserad tryckkontrollerad diskografi med en intilliggande kontrolldisk och uttryckliga tryckgränser. Ingreppet utfördes i en operationssal med antibiotikaprofylax och långsam, kontrollerad injektionshastighet. Kontrollgruppen fick återigen koksaltlösning plus lidokain plus kontrastmedel.

Det primära utfallsmåttet var behandlingsframgång vid 6 månader, definierad som minst 30 procent minskning av den genomsnittliga smärtskattningen som samlats in under fyra dagar, plus en övergripande bedömning av förändring. Sekundära mått omfattade funktionsnedsättning enligt Oswestry, livskvalitetsskalor, smärtans karaktär, användning av smärtstillande läkemedel och oönskade händelser. Patienter i placebogruppen som fortfarande hade smärta kunde få metylenblått efter 6 månader, så den renodlade randomiserade jämförelsen slutar vid 6 månader i stället för att fortsätta till 12 eller 24 månader.

Vid 6 månader sjönk den genomsnittliga smärtan med 1.4 poäng på en skala från 0 till 10 med metylenblått och med 1.2 poäng i kontrollgruppen, med ett p-värde för skillnaden mellan grupperna på 0.671. Andelen som uppfyllde kriterierna för behandlingssvar var 35.0 procent jämfört med 26.8 procent, p = 0.426. Funktionsnedsättningen förbättrades med 7.8 poäng jämfört med 5.5 poäng, p = 0.459. Andelen med övergripande förbättring var nästan identisk. Övergående händelser, såsom tillfälligt ökad smärta eller utstrålande smärta, förekom i båda grupperna utan någon signifikant skillnad mellan grupperna. Författarna drog i sin rapport från multicenterstudien slutsatsen att data inte gav stöd för att rekommendera intradiskalt metylenblått vid kronisk diskogen smärta.

Jämförelse av studierna

En ytterligare detalj förebygger missförstånd. Vissa sammanfattningar kopplar en gräns för Pfirrmann-grad till dessa studier. Den gränsen kom från en liten nederländsk pilotstudie, inte från inklusionskriterierna i någon av de randomiserade studier som sammanfattas ovan.

Hur de motstridiga resultaten bör tolkas

Två hederligt genomförda studier kan ge olika resultat utan att någon av dem är bedräglig. De skillnader som spelar roll är precisionen i urvalet, standardiseringen av förfarandet, begränsningarna i blindningen, stickprovsstorleken och definitionen av utfallsmåtten.

Peng valde ut en snävt avgränsad grupp vid ett enda centrum och följde den i två år utan byte till aktiv behandling. Det gör en stor signal lätt att upptäcka, men också lätt att överdriva om patienturval, samtidiga behandlingar eller förväntningar skilde sig mellan grupperna på sätt som rapporten inte fångade upp. Den som gav injektionen kände till grupptilldelningen, vilket är oundvikligt med ett blått färgämne men ändå en svaghet. IMBI använde flera centrum, striktare tryckkriterier, undersökning av facettleder, standardiserad injektionshastighet och en fördefinierad definition av behandlingssvar vid 6 månader. Den utformningen minskar sannolikheten för att ett extremt resultat uppstår av en slump, men den besvarar också en fråga som gäller en kortare tidsperiod. Den säger inget tillförlitligt om randomiserade utfall vid 24 månader eftersom kontrollgruppen tilläts byta till aktiv behandling efter 6 månader.

För en patient eller kliniker bör den praktiska tolkningen vara försiktig. En liten tidig studie fann en mycket stor och varaktig nytta. En större standardiserad replikationsstudie fann endast en liten, icke-signifikant ytterligare förbättring jämfört med en kontrollbehandling som redan omfattade ingreppet och lidokain. Det mönstret försvagar tilltron snarare än bekräftar effekten. Den som erbjuds en diskinjektion med metylenblått bör fråga vilka urvalskriterier kliniken använder, om diskografi och en kontrolldisk krävs, vad som injiceras samtidigt, vilken andel lyckade behandlingar kliniken uppger vid 6 månader enligt en fördefinierad smärtdefinition och hur komplikationer och uppföljning dokumenteras. Bakgrundsinformation om säkerhetsfrågor kring användning av metylenblått är värd att läsa innan något invasivt ingrepp planeras, liksom det bredare sammanhanget kring vad klinisk forskning om metylenblått har och inte har visat.

Varför detta inte ger stöd för orala droppar eller gelégodis

Administreringsvägen är en del av behandlingen. Dessa studier undersökte färgämne som placerades inuti en utvald disk. Metylenblått som sväljs passerar genom tarmen till den systemiska cirkulationen och når vävnader i mycket lägre och mindre riktade koncentrationer. Ingen mätning i dessa studier visar att en oral dos återskapar koncentrationen eller uppehållstiden inuti en enskild disk i ländryggen. Även om den intradiskala effekten tydligt hade bekräftats i replikationsstudien skulle den ändå inte kunna överföras till en dryck, droppe eller ett gelégodis utan en separat studie med den administreringsvägen, den dosen och den patientgruppen med smärta.

Säkerheten kan inte heller överföras. Systemisk exponering medför systemiska interaktioner, däribland den väldokumenterade interaktionen med serotonerga läkemedel. Ett lokalt ingrepp i en disk och daglig oral användning innebär olika exponeringar med olika riskprofiler, något som behandlas mer ingående i evidens om läkemedelsinteraktioner med metylenblått.

Slutsatsen är avgränsad. En tidig studie av diskinjektioner med metylenblått rapporterade påtaglig lindring under två år. Den senare placebokontrollerade replikationsstudien vid flera centrum kunde inte återskapa detta vid sex månader. Inget av resultaten är evidens för att oralt metylenblått hjälper vid ryggsmärta.