Métilén biru jeung ALS: naha hasilna béda dina rupa-rupa modél ékspérimén

Lamun néangan métilén biru ALS, anjeun bakal manggihan dua klaim anu siga silih patojaiyah. Nu hiji nyebutkeun yén zat warna biru ieu ngajaga neuron dina modél ALS. Nu séjén nyebutkeun yén éta henteu méré pangaruh dina beurit ALS. Duanana nyutat makalah anu nyata, sarta duanana makalah pantes diperhatikeun sacara serius. Patojaiyah éta leungit lamun konsép anu ngadasarkeun unggal ékspérimén dinyatakeun sacara écés: modél téh nangtukeun wengkuan klaimna.

Hasil dina cacing téh mangrupa klaim ngeunaan cacing. Hasil dina larva lauk téh mangrupa klaim ngeunaan larva lauk. Duanana henteu mangrupa klaim ngeunaan pasién saméméh panalungtikan perjalanan panyakit dina mamalia ngarojong éta. Artikel ieu ngabandingkeun dua makalah anu pangmindengna dicutat sacara sajajar sangkan anjeun bisa ningali naha jawabanana béda.

Dua ékspérimén dina hiji tabél

Tetep buka tabél ieu bari maca. Unggal bédana penting antara dua studi aya di jerona.

Génétikana béda, spésiésna béda, jalur pamasihan dosisna béda, waktuna béda, sarta titik ahirna béda. Génotipe ngan ukur salah sahiji tina lima bédana, jadi pasangan studi ieu henteu bisa ngabuktikeun yén métilén biru gawé sacara séléktif dina hiji jalur ALS. Anu dibuktikeunana leuwih heureut tapi tetep mangpaat: pamulihan anu kuat dina paparan langsung ti mimiti dina modél basajan henteu katémbong dina perjalanan panyakit mamalia kalayan pamasihan oral kronis.

Hasil positif: naon anu dituduhkeun ku studi cacing jeung lauk

Studi cacing jeung lauk taun 2012 ngaéksprésikeun TDP-43 atawa FUS manusa mutan dina neuron motorik cacing sarta nyuntikkeun mRNA manusa mutan kana émbrio lauk. Ieu téh modél protéotoksisitas. Modél ieu ngahasilkeun deui pangaruh toksik protéin mutan kana gerak jeung wangun neuron salila sababaraha poé, lain sakabéh perjalanan ALS dina manusa déwasa salila mangtaun-taun.

Perlakuan dimimitian ti mimiti pisan. Cacing tumuwuh dina agar anu ngandung métilén biru ti mimiti megar. Émbrio lauk direndem dina larutan ubar sapeuting, dimimitian dina 24 jam sanggeus fértilisasi, sarta paripolahna diuji kira-kira dua poé ti harita. Henteu aya sawar getih-otak anu misahkeun ubar jeung neuron saperti dina mamalia, sarta kadar ubar dina plasma atawa otak henteu diukur.

Dina kaayaan éta, pangaruhna gedé jeung konsisten. Boh 6 boh 60 μM ngurangan kalumpuhan anu gumantung kana umur dina cacing TDP-43 jeung FUS. Dina poé ka-12 tahap déwasa, kira-kira 80 persén cacing TDP-43 anu henteu dibéré perlakuan lumpuh, dibandingkeun jeung kira-kira 10 persén cacing anu dibéré perlakuan ti mimiti megar. Uji sinaptik némbongkeun arah anu sarua: cacing TDP-43 hipersénsétif kana aldicarb, ubar anu dipaké pikeun nguji transmisi neuromuskular, sarta métilén biru ngarobah réspon éta deui ka arah normal. Jumlah juluran neuron motorik anu ngalaman dégénerasi turun, kalayan pangaruh pangécésna dina 60 μM. Dina lauk, gerak ngojay anu dipicu ku rampa ningkat pisan sarta akson motorik anu pondok tumuwuh deui ka arah panjang normal dina 30 atawa 60 μM, sanajan pamulihanana ngan sawaréh, lain lengkep.

Data stres oksidatif saluyu jeung interpretasi antioksidan. Cacing jeung lauk mutan némbongkeun ukuran oksigén réaktif anu ningkat tuluy turun ku perlakuan, sarta cacing normal anu dibéré métilén biru bisa salamet tina tangtangan pro-oksidan jauh leuwih lila tibatan cacing anu henteu dibéré perlakuan. Tapi aya dua watesan anu penting. Kadar total protéin TDP-43 jeung FUS mutan henteu turun, sarta studi ieu henteu ngukur agrégat protéin sacara langsung, jadi éta némbongkeun pamulihan fungsi tanpa ngabuktikeun panyingkiran agrégat. Saha waé anu nuturkeun kumaha hipotésis rédoks jeung mitokondria biasana dirumuskeun kedah nganggap mékanismena dirojong ku bukti, tapi can dipastikeun.

Waktu ngamimitian perlakuan mangrupa rinci anu panglobana méré palajaran. Nalika panulis ngadagoan nepi ka poé ka-5 tahap déwasa pikeun ngamimitian perlakuan, tingkat kalumpuhan dina poé ka-12 kira-kira 55 persén, lain kira-kira 10 persén saperti dina perlakuan ti mimiti megar. Ubarna sarua, cacingna sarua, mutasina sarua, tapi pangaruhna jauh leuwih leutik. Sabagéan gedé mangpaat anu katémbong asalna tina paparan profilaktik ti mimiti.

Hasil nihil: naon anu dituduhkeun ku studi beurit SOD1

Studi beurit taun 2011 nalungtik patarosan anu leuwih hésé dina sistem anu leuwih ketat. Kaayaan beurit kongénik SOD1 G93A maju ti tremor suku tukang, gangguan leumpang, sarta leungitna réfléks mulangkeun posisi awak, nepi ka titik ahir terminal anu geus ditangtukeun saméméhna. Perlakuan dimimitian saméméh gejala dina poé ka-45 sarta diteruskeun unggal poé, kalayan pangamat méré skor neurologis dina skala 0 nepi ka 6. Ieu téh ékspérimén sakabéh perjalanan panyakit, sahingga leuwih deukeut kana hal anu penting pikeun pasién tibatan kurva kalumpuhan naon waé dina cacing.

Hasil utamana nihil. Mimiti gejala sacara umum lumangsung dina 121 poé dina kelompok kontrol, dibandingkeun jeung 124 poé kalayan métilén biru; bédana henteu signifikan. Lilana hirup nepi ka tahap ahir nyaéta 167 poé dibandingkeun jeung 170 poé, ogé henteu signifikan. Sababaraha bagian analisis sékundér leuwih nguntungkeun perlakuan: beurit bikang némbongkeun panundaan mimiti gejala kira-kira 7 poé, sarta sato anu dibéré perlakuan méakkeun waktu rada leuwih lila dina tahap anu leuwih hampang sarta leuwih pondok dina tahap anu parna. Ku sabab subkelompok dumasar jinis kelamin leutik sarta aya loba babandingan tahap, bagian analisis éta leuwih merenah dianggap minangka bahan pikeun ngawangun hipotésis tibatan bukti. Jumlah neuron, uji agrégasi SOD1, sarta pananda oksidatif atawa peradangan henteu diukur, jadi studi ieu ogé henteu bisa nyebutkeun naha ubar ngahontal sasaranna tuluy gagal, atawa ngan saukur henteu kungsi mangaruhan sasaranna dina dosis ieu. Ngan hiji dosis anu diuji.

Panulisna sorangan nandaan watesan pangdasarna, anu lumaku dina dua arah. SOD1 G93A kalayan jumlah salinan luhur bisa ngamodélkeun panyakit SOD1 toksik kalayan hadé, tapi panyakit SOD1 ngan sabagian leutik tina ALS familial sarta biologina béda ti kalolobaan panyakit sporadis. Maranéhna nyarankeun nguji deui calon ubar dina modél mamalia dumasar TDP-43. Ti harita, saran éta jadi leuwih rumit, sabab panulis studi cacing jeung lauk nyatet yén studi métilén biru séjén dina beurit TDP-43 ogé gagal ningkatkeun hasil motorik. Ku kituna, hiji sanyawa bisa némbongkeun pangaruh anu kuat dina hiji sistem TDP-43 sarta henteu némbongkeun pangaruh dina sistem TDP-43 séjén. Sistemna sarua pentingna jeung génna.

Naha perbaikan dina cacing atawa lauk henteu bisa netepkeun mangpaat pikeun pasién

Anggap unggal modél ngajawab patarosan anu béda.

Kahiji, biologina béda. TDP-43 jeung FUS nyaéta protéin pangiket asam nukléat anu miboga interaksi génétik anu sarua dina sistem basajan ieu, sedengkeun toksisitas SOD1 lumangsung ngaliwatan mékanisme awal anu sawaréh béda. Ubar anu ngurangan hiji stres protéotoksik teu tangtu ngurangan anu séjén, sarta kasuksésan ngalawan éksprési kaleuleuwihi dina émbrio teu tangtu ngaramalkeun kasuksésan ngalawan neurodégénerasi lalaunan dina déwasa anu dibarengan ku peradangan, kalibetna sél glia, jeung kamunduran sistemik.

Kadua, paparanana béda. Paparan terus-terusan ku ngarendem dina konséntrasi mikromolar henteu sarua jeung pamasihan dosis oral. Nyerepna ubar dina peujit, métabolisme lintasan kahiji, kabeungkeutna kana protéin plasma, asupna kana otak, jeung panyingkiran ubar tina awak kabéh aya di antara dosis anu diteureuy jeung neuron motorik dina sumsum tulang tonggong. Duanana studi henteu ngukur kadar ubar dina sistem saraf, jadi duanana henteu bisa ngahubungkeun konséntrasina jeung konséntrasi dina studi séjén.

Katilu, waktuna béda. Mangpaat dina cacing jeung lauk gumantung pisan kana perlakuan saméméh patologi numpuk. Perlakuan beurit ogé dimimitian saméméh gejala, anu mangrupa kaunggulan, tapi perlakuan dina manusa ampir sok dimimitian sanggeus gejala muncul, anu hartina leuwih telat deui. Sinyal profilaktik dina uji émbrio dua poé téh titik awal pikeun panalungtikan, lain modél pamakéan klinis.

Kaopat, titik ahirna béda. Kalumpuhan dina 12 poé, sensitipitas kana aldicarb, panjang akson dina mikrométer, jeung jarak ngojay mangrupa fénotipe proksimal. Mimiti gejala jeung lilana hirup dina mamalia ngahijikeun sakabéh prosés kompensasi jeung prosés anu ngahesekeun kaayaan dina awak. Ubar mindeng ngarobah ukuran proksimal tanpa ngarobah lilana hirup, ku kituna aya titik ahir dumasar waktu nepi ka hiji kajadian dina mamalia.

Pamaca anu hayang daptar pariksa pikeun judul bérita salajengna bisa nyokot tina cara maca studi praklinis: tanyakeun spésiésna, transgénna, dosis jeung jalurna, naha kadar ubar diukur, iraha perlakuan dimimitian dibandingkeun jeung timbulna patologi, naha titik ahirna mangrupa fénotipe jangka pondok atawa perjalanan panyakit, sarta naha pangaruhna dihasilkeun deui di laboratorium kadua. Kumpulan bukti anu leuwih lega ngeunaan métilén biru dina manusa tetep jadi tempat pikeun mariksa naha salah sahiji sinyal awal ieu geus mekar jadi data klinis.

Naon hartina ieu pikeun pasién jeung kulawarga

Makalah ieu henteu ngahasilkeun protokol métilén biru pikeun ALS anu geus ditetepkeun. Studi positif ngarojong panalungtikan salajengna ngeunaan mékanisme oksidatif jeung sinaptik dina biologi TDP-43 jeung FUS. Studi kalayan hasil nihil méré alesan pikeun henteu ngarepkeun parobahan perjalanan panyakit tina pamasihan dosis oral kronis dina paparan ieu pikeun panyakit tipe SOD1. Duanana ngajelaskeun henteu konsisténna hasil antarmodél, lain rékoméndasi pangobatan.

Kasalametan perlu dipedar kalayan sikep ati-ati anu sarua jeung éféktivitas. Studi ALS dina beurit henteu méré katerangan ngeunaan dosis anu aman pikeun manusa, sarta métilén biru miboga résiko nyata tina hémolisis dina kakurangan G6PD sarta toksisitas serotonin lamun dihijikeun jeung ubar sérotonérgik. Dugaan kakurangan G6PD, pamakéan antidéprésan ayeuna, sarta sagala rencana ngarobah ubar perlu dibahas jeung klinisi, kitu ogé marios data kasalametan umum métilén biru saméméh saha waé ngalakukeun tindakan dumasar kana judul bérita hasil laboratorium.

Kasimpulanana bisa diringkes dina hiji kalimah. Métilén biru ngahasilkeun pamulihan anu kuat ku paparan ti mimiti dina fénotipe cacing jeung larva lauk TDP-43 jeung FUS, sarta dina dasarna henteu méré mangpaat pikeun mimiti gejala atawa lilana hirup dina studi beurit SOD1 kalayan pamasihan oral kronis, jadi interpretasi anu jujur nyaéta bukti anu gumantung kana modél sarta henteu ngarojong pamakéan dina pasién.