Buluugga methylene, tau, iyo amyloid: sababta hababka saarista borotiinnadu u kala duwan yihiin

Weydii waxa buluugga methylene ku sameeyo borotiinnada cudurka Alzheimer, waxaadna maqli doontaa hal jawaab oo kalsooni leh halkii aad ka maqli lahayd saddex jawaabood oo shuruudo iyo xaddidaad leh. Tuubada tijaabada gudaheeda, wuxuu carqaladeeyaa in tau uu isku dhego. Hal moodal oo jiir ah, wuxuu yareeyaa amyloid-ka milma isaga oo aan tau waxba ka beddelin. Mid kale, wuxuu yareeyaa ensaymka marka horeba soo saara amyloid. Mid kasta oo kuwan ka mid ahi waa natiijo dhab ah. Midkoodna ma aha sheekada oo dhan, dhammaantoodna kama dhacaan isla xayawaanka isku mar. Maqaalkani wuxuu kala saarayaa saddexdaas si natiijo ka timid hal tijaabo aan loogu soo xigan caddayn tijaabo kale.

Akhristayaasha doonaya sawirka guud ee sida buluugga methylene uga shaqeeyo gudaha unugyada waa inay halkaas ka bilaabaan. Akhristayaasha doonaya inay ogaadaan in waxyaalahan midkood uu bukaannada caawiyey waa inay akhriyaan diiwaanka tijaabooyinka caafimaad ee cudurka Alzheimer, oo ah meesha ay ku habboon yihiin natiijooyinka tijaabooyinka dadka. Wax maqaalkan ku jira ma soo celinayo diiwaankaas.

Natiijada tau waxay ku saabsan tahay tijaabooyinka isku-ururista

Tan ugu da'da weyn saddexda sheeko waxay ka timid daraasado aan unugyo lahayn oo lagu sameeyey tau, borotiinka sameeya guntimaha fiilooyinka neerfaha. Tijaabada isku-xirnaanta tau-tau, jajabyada tau waxay isu abaabulaan fiilooyin laba-laba u lammaan oo qaab wareegsan leh, waxaana isu-abaabulkaas xanniba midabbada phenothiazine, oo uu ku jiro buluugga methylene, marka xooggoodu yahay micromolar hoose. Daraasado biokimiko oo dambe ayaa arrintan u bixiyey sharaxaad kiimiko: midabku wuxuu oksaydhayn ku sameeyaa qaybaha cysteine ee tau, taas oo xasillisa qaabka hal-moleekuleed isla markaana xakamaysa fiilooyinka yaryar ee haddii kale kori lahaa. Xoogagga la sheegay inay xannibaan isku-ururista tau waxay qiyaas ahaan u dhexeeyaan micromolar tiro hal-god ah iyo tobaneeyo hoose, waana baaxad muhiim u ah wax kasta oo soo socda.

U fiirso nooca sheegashada tani tahay. Waxba kama sheegayso soo-saarista tau, fosforylaynta tau ee maskax nool, ama saarista tau. Waxay sheegaysaa in xaalado la qeexay oo tuubo gudaheeda ah, midabka oksaydhaysani ka horjoogsado tau inuu is dul saarmo. Taasi waa natiijo sax ah, kooban, oo waxtar leh. Dhibaatadu waxay bilaabataa marka loo ballaariyo hadal guud oo sheegaya in buluugga methylene saaro isbeddellada cudureed ee tau, sababtoo ah xogta xayawaanku ma taageerto fasiraaddaas.

Natiijada proteasome-ku waxay ku saabsan tahay jiirarka 3xTg-AD, waxayna kala saartay amyloid iyo tau

Tijaabada ugu cad ee cabbirrada natiijadu ku kala duwanaadeen waa daraasad cunto oo 16 toddobaad socotay oo lagu sameeyey jiirar xambaarsan saddex isbeddel hidde-side oo Alzheimer la xiriira. Xayawaanku waxay cuneen cunto ay ku jirto buluugga methylene laga bilaabo markii ay lix bilood jireen, cilmi-baarayaashuna waxay hal mar cabbireen saddex shay: proteasome-ka, heerarka amyloid, iyo tau.

Proteasome-ku wuu isbeddelay. Hawsha u eg chymotrypsin waxay kordhay qiyaastii rubuc, hawsha u eg trypsin-na qiyaastii kala bar, halka hawshii saddexaad ee kicinta falcelinta aysan si weyn isu beddelin. Amyloid-beta 40 iyo 42 ee milma mid kasta wuxuu hoos u dhacay qiyaastii rubuc. Qorayaashu waxay tan u fasirteen saarista oo kordhay halkii ay ka ahaan lahayd soo-saarista oo yaraatay, sababtoo ah borotiinka hordhaca ah iyo jajabyada ka dhasha habayntiisu isma beddelin, barashada iyo xusuustuna waxay ku fiicnaadeen tijaabada qiimaynta ee marinka biyaha.

Dabadeedna waxaa muuqday kala duwanaanshaha natiijooyinka. Amyloid-ka aan milmin isma beddelin. Midabaynta lagu muujiyo huurada isma beddelin. Wadarta tau-ga aadanaha iyo tau-ga fosforylaysan ee threonine 181 isma beddelin, sidoo kalena isma beddelin tau-ga ku jira meel aan loogu talagelin. Cabbirrada mitokondriyaduna isma beddelin: ma jirin saameyn weyn oo ku dhacday hawsha cytochrome-c oxidase, borotiinka oxidase, ama ATP. Sidaas darteed, moodalkan iyo habkan bixinta, buluugga methylene wuxuu kordhiyey laba ka mid ah saddexda hawlood ee proteasome-ka, wuxuu yareeyey amyloid-ka milma, wuxuu soo celiyey cabbir habdhaqan, wuxuuna ka tagay cabbirrada tau, amyloid-ka aan milmin, iyo cabbirrada mitokondriyada ee la tijaabiyey sidii ay ahaayeen.

Hal arrin oo taxaddar u baahan ayaa qodobkan sii caddaynaysa halkii ay ka daciifin lahayd. Jiirarkani weli ma samaysan ururrada tau markii la tijaabiyey, sidaas darteed tijaabadu ma muujin karto in buluugga methylene ku fashilmo wax ka qabashada guntimaha tau. Waxay muujinaysaa in amyloid-ka milma hoos u dhici karo iyadoo cabbirrada tau ee la cabbiray aysan isbeddelin, taas oo ah nooca natiijada mawduucani u baahan yahay: hal borotiin ayaa isbeddelay, mid kalena ma isbeddelin. Haddii aad halkan timid adigoo aaminsan in firfircoonaynta proteasome-ka ee buluugga methylene ay wada saarto labada borotiin ee astaamaha u ah cudurka, daraasaddani waxay saxaysaa fahamkaas.

Natiijada soo-saarista amyloid waxay ku saabsan tahay jiirarka PSAPP ee da'da ah, waxayna khilaafsan tahay habkii hore

Koox kale, moodal kale, iyo sharaxaad lid ku ah tii hore oo ku saabsan halka habku ka bilaabmo. Daraasad saddex bilood socotay oo walaxda tuubo caloosha loogu geliyey jiirar PSAPP oo 15 bilood jira, qiyaas maalinle ah oo afka laga siiyo oo ah 3 mg/kg ayaa culayska huurada ku yaraysay qaybaha maskaxda qiyaastii saddex meelood meel ilaa kala bar, waxayna hoos u dhigtay dhowr qaybood oo amyloid ah, oo ay ku jiraan oligomerro lagu cabbiray tijaabo gaar ah. Laakiin halkan habka la soo jeediyey wuxuu ahaa soo-saarista oo yaraata, ma ahayn saarista oo dedejisa: borotiinka BACE1 ee maskaxda ayaa hoos u dhacay, waxsoosaarkiisa C99 ayaa hoos u dhacay, RNA-ga farriin-sidaha ahna ma hoos u dhicin, taas oo tilmaamaysa saameyn heerka borotiinka ah halkii ay ka ahaan lahayd muujinta hidde-sidaha oo yaraata.

Daraasadaha unugyada ayaa caddaynta sii xoojiyey. Tijaabo aan unugyo lahayn oo lagu isticmaalay ensaym lagu soo saaray farsamada hidde-sidaha, buluugga methylene wuxuu si toos ah u xannibay BACE1; unugyada ugxan-sidaha hamster-ka ee muujiya borotiinka hordhaca amyloid ee aadanahana, amyloid 40 iyo 42 ee la soo daayo ayaa hoos u dhacay marka xooggu gaadhay ilaa 1.56 micromolar, halka borotiinka hordhaca ah laftiisu uusan isbeddelin. Tan barbar dhig daraasaddii hore, halkaas oo jajabyada habaynta borotiinka hordhaca ahi aysan isbeddelin, hoos-u-dhaca amyloid-na loo nisbeeyey saarista. Labaduba ma sharxi karaan isla hab guud oo meel kasta ka shaqeeya, sababtoo ah moodallada, da'da, qiyaasaha, waddooyinka bixinta, iyo muddadu way kala duwan yihiin. Taasi waa qodobka. Saamaynta buluugga methylene ku leeyahay amyloid waxay hal qaab tijaabo u martaa soo-saarista, qaab kalena saarista; in midkood la soo xigto iyada oo aan la sheegin qaabkii tijaabada waxay keentaa marin-habaabin.

Hal kiimiko, dhowr bartilmaameed: xiriirka oksaydhaynta cysteine

Jiho saddexaad oo cilmi-baaris ah ayaa sharxaysa sida hal kimistari oo oksaydhayn iyo dhimis ah uu uga soo muuqan karo sheekooyin borotiinno aan xiriir lahayn. Daraasad biokimiko oo ku saabsan xannibidda caspase, buluugga methylene wuxuu hawlgabiyey caspase-6 isaga oo cysteine-ka kiciya falcelintiisa u oksaydhaynaya sulfenic acid, taas oo lagu xaqiijiyey cabbirka mass spectrometry, iyadoo xoogga keena kala bar saamaynta ugu badan uu ku dhowaa 10.6 micromolar. Caspase-3 waxaa lagu xannibay xoog la mid ah. Qorayaashu waxay si cad tan ugu xiriiriyeen suugaanta cilmiyeed ee tau: isla kimistariga oksaydhaynta cysteine ee la soo jeediyey inuu tau ku hayo qaab hal-moleekuleed ayaa hawlgabin kara protease ku tiirsan cysteine, xoogagga wax-ku-oolka ahna way is dul saaran yihiin.

Tani waa sharaxaad qurux badan, sidoo kalena waa digniin. Moleekule ku firfircoon oksaydhaynta iyo dhimista oo oksaydhaynaya cysteine-yada bannaanka u furan wuxuu yeelan doonaa wax ka badan hal bartilmaameed marka uu joogo xoog kasta oo waxqabad leh. Sheekada kala-furidda ururrada tau, sheekada caspase, iyo suurtagal ahaan kuwo kale waxay wadaagaan fal kiimiko oo ku dhacaya walxo kala duwan. Falkaas ay wadaagaan kama dhigayo natiijooyinka kuwo la isku beddeli karo. Waxay ka dhigan tahay in qiyaasta iyo duruufuhu go'aamiyaan bartilmaameedka muhiimka ah, iyo in bixinta muddo dheer ee loogu talagalay hal hab oo cysteine ku tiirsan ay saameyn karto kuwo kale; arrintaas oo qorayaasha daraasadda caspase si toos ah u soo qaadeen. Su'aalaha la xiriira sida kimistariga oksaydhaynta iyo dhimista ee buluugga methylene u xusho bartilmaameedyadiisa, waxa firfircoonaynta proteasome-ku uga dhigan tahay borotiinno kale oo isku ururay, iyo in bixinta muddo dheer ay beddesho bartilmaameedyada uu saameeyo mid kasta wuxuu mudan yahay in si gaar ah looga hadlo.

Habka marka loo eego cabbirka natiijada: natiijo kastaa moodalkee ayay ku saabsan tahay

Jadwalka saf saf u akhri, casharkuna wuu caddaanayaa. Ma jiro hal saf oo ku isbeddela tiir kasta. Natiijada ugu xooggan ee soo-saarista amyloid waxay ka timid daraasaddii aan marna tijaabin proteasome-ka. Natiijada ugu xooggan ee proteasome-ku waxay ka timid daraasaddii habaynta borotiinka hordhaca ahi aanay waxba iska beddelin. Natiijada tau badankeed waxay ku kooban tahay tuubooyin iyo kimistari ay wadaagaan ensaymmo aan ahayn bartilmaameedka la damacsan yahay. Qof kasta oo tiirarkan ku dara hal sheegasho oo ah in buluugga methylene uu koox ahaan u saaro borotiinnada cudurka la xiriira, wuxuu qorayaa dib-u-eegis tijaabo aan waligeed la samayn.

Kala saaristaas taxaddarka leh waxay sidoo kale khusaysaa bukaannada. In hababkani isu geeyaan faa'iido caafimaad waa su'aal gaar ah oo leh tijaabooyinkeeda iyo gunaanadyadeeda, waxaana looga jawaabaa caddaynta tijaabooyinka caafimaad ee Alzheimer halkii halkan looga jawaabi lahaa.