Maqaal
Buluugga methylene iyo gabowga unugyada: waxa tijaabooyinka fibroblast-ku cabbiraan
Faham khaldan oo caadi ah ayaa sidan u dhaca. Maqaal cilmiyeed ayaa soo sheegaya in buluugga methylene uu fibroblast-yada lagu koriyey shaybaarka ku daray in ka badan 20 labanlaab oo tirada unugyada ah, markaas akhristuhu wuxuu gunaanadaa inuu ka saaro unugyada gaboobay ama uu cimriga aadanaha ku kordhiyo qaddar la mid ah. Gunaanadku wuxuu u muuqdaa mid dabiici ah. Hase yeeshee, laba meelood oo kala duwan ayuu ku khaldan yahay.
Dhibaatada aasaasiga ahi waxay ku saabsan tahay fikradaha, ee ma aha tirooyinka. Labanlaabyada tirada unugyada, calaamadaha gabowga unugyada, iyo cabbirrada telomere-ku mid walba wuxuu ka jawaabaa su'aal gaar ah. Shaqada fibroblast-ka ee buluugga methylene waxaa ugu habboon in loo akhriyo daraasad ku saabsan dib u dhigista gelitaanka gabowga ee hal nooc oo unug ah oo ku jira saxan shaybaar, taas oo ay taageerayaan cabbirrada mitokondriyada. Taasi way ka duwan tahay ka saarista si xulasho leh loo sameeyo ee unugyo horay u gaboobay, waxayna sidoo kale ka duwan tahay gabowga noolaha oo dhan. Macnaha ballaaran ee kala duwanaanshahaas wuxuu qayb ka yahay sida gudbinta elektaroonnada ee mitokondriyadu u qaabayso tamarta unugga iyo sida loo fasirayo sheegashooyinka cilmi-baarista buluugga methylene.
Labanlaabyada tirada unugyadu waxay tirinayaan taariikhda, ee ma aha dhallinyaranimada
Inta badan natiijooyinka muhiimka ahi waxay ka yimaadaan unugyada IMR90, oo ah farac fibroblast oo caadi ah kana yimid sambabada uurjiifka aadanaha, lehna awood taran oo xaddidan. Daraasaddii hore ee buluugga methylene iyo muddada awoodda taranka ee fibroblast-yada IMR90, unugyada la koriyey waxaa loo wareejinayey weelal cusub si jadwalaysan, waxaana la diiwaangeliyey wadarta labanlaabyada tirada unugyada ilaa ay joojiyeen kala qaybsanaanta. Ku daaweynta heerar nanomolar ah, oo udub-dhexaadkoodu ahaa 100 nM, waxay u saamaxday unugyada la koriyey inay ururiyaan in ka badan 20 labanlaab oo dheeraad ah ka hor inta aysan joogsan.
Labanlaabka tirada unugyadu waa halbeeg diiwaangelin. Wuxuu diiwaangeliyaa inta jeer ee tirada unugyadu qiyaastii labanlaabantay. Si toos ah uma sheegayo in unug gaar ahi gaboobay, ku jiro xaalad nasasho, noqday unug takhasusay, ama dhintay. Unugyada la koriyey waxay heli karaan labanlaabyo dheeraad ah sababtoo ah unugyadu muddo dheer ayay sii haystaan awoodda kala qaybsanaanta, sababtoo ah unugyo yar ayaa goor hore ku joogsada culays awgiis, ama sababtoo ah xaaladuhu waxay xulaan koox-hoosaad unugyo ah oo tarma. Tirada keliya ma kala saari karto waddooyinkaas.
Taasi waa sababta tirooyinka labanlaabyada loogu lammaaniyo calaamado. Tiradu waxay sheegaysaa inta taranku socday. Calaamaduhuna waxay sheegayaan xaaladda ay galeen unugyadii joogsaday ama sii noolaa.
Hagaha cabbirrada natiijada: waxa calaamad kastaa sheegto
Gabowga unugyada la koriyey waa qaab astaameed laga soo ururiyo dhowr cabbir oo madax-bannaan. Ma jiro hal midabayn ama borotiin oo keliya oo caddaynaya.
Joogsashada koritaanka oo ay weheliso luminta samaysanka DNA. Joogsashada waarta waxaa lagu hubiyaa yaraanshaha ku daridda BrdU ama EdU, qaab fidsan, iyo in unugyadu dib u kori waayaan marka mar kale la beero. Tani waxay kala saartaa joogsashada gabowga iyo xaaladda nasashada ku-meelgaarka ah.
Beta galactosidase la xiriirta gabowga unugyada. Midabaynta SA-beta-gal waxay muujisaa firfircoonida laysosoomyada meel u dhow pH 6.0. Fibroblast-yada gaboobay badanaa midabayntoodu waxay noqotaa togan marka mugga laysosoomyadu kordho. Calaamad gaar u ah gabowga ma aha, sidaas darteed waxaa lala akhriyaa cabbirrada taranka iyo calaamadaha molikuyuullada.
Waddooyinka p16 iyo p21. p16 wuxuu ka shaqeeyaa CDK4 iyo CDK6 iyo waddada RB. p21 badanaa waxaa kiciya p53. Heerarka kor u kacaya waxay taageeraan jiritaanka joogsashada, laakiin labada borotiin midna gaar uma aha gabowga unugyada.
Xaaladda dheecaan-sii-daynta. Qaabka dheecaan-sii-daynta ee la xiriira gabowga unugyada, ama SASP, wuxuu tilmaamaa isbeddelka sii-daynta cytokines, chemokines, qodobbada koritaanka, iyo proteases. Baaritaannada RNA ama borotiinka ee qodobbada SASP waxay sharxaan sida unugyadu calaamado ugu diraan deriskooda. Si toos ah uma cabbiraan awoodda taranka.
Oksaydhiyeyaasha iyo cabbirrada mitokondriyada. Maqaallada buluugga methylene waxay ku daraan dhinac mitokondriyeed: qaddarka iyo firfircoonida isku-dhiska IV, isticmaalka oksijiinta, samaysanka heme, mugga xuubka, farqiga danabka ee xuubka, ATP, iyo calaamadaha oksaydhiyeyaasha. Kuwani waxay sharxaan xaaladda dheef-shiidka ee la socota joogsashada dib loo dhigay. Kaligood ma qeexaan gabowga unugyada, laakiin waxay tijaabiyaan habka la soo jeediyey. Qaabka wareegga redox, kaas oo NAD(P)H uu buluugga methylene ku sameeyo reduction halka cytochrome c uu mar kale oksaydheeyo, waxaa lagu faahfaahiyey isla daraasadda IMR90 ee xiriirinaysa wareegga redox iyo soo saarista oksaydhiyeyaasha oo yaraata. Sharaxaadda la xiriirta qiyaasta iyo qaybinta waxaa lagu daboolaa farmakoolojiga buluugga methylene iyo gaarsiintiisa nudaha.
Heerka yaraanshaha telomere-ka. Halbeegga saxda ahi waa lammaanayaasha saldhigyada ee luma labanlaab kasta toddobaadyo gudahood, ee ma aha dhererka hal waqti la cabbiray. Yaraanshaha gaabiska ahi wuxuu ka dhigan yahay gaabasho yar taran kasta. Macnaheedu ma aha dheeraansho, culayskuna wuxuu joojin karaa unugyada IMR90 iyadoo telomere-ku wax yar oo keliya iska beddelayo.
Isbarbardhigga saddex qaab oo tijaabo fibroblast ah
Waxa asalka ah ee boggani soo bandhigayo waa isbarbardhigga hoose. Wuxuu nooca unugga, gaadhsiinta walaxda, cabbirka, iyo xaddidaadda ku wada hayaa hal meel.
| Daraasad | Unugyada iyo gaadhsiinta walaxda | Waxa la cabbiray | Waxa aysan muujin karin |
|---|---|---|---|
| Atamna iyo asxaabtiisa, FASEB J 2008 | Fibroblast-yada IMR90 ee caadiga ah, buluugga methylene ee heer nanomolar ah oo si joogto ah loo siiyey, 100 nM oo ah xaaladda caadiga ah | Wadarta labanlaabyada, qaddarka isku-dhiska IV, isticmaalka oksijiinta oo kordhay 37 ilaa 70 boqolkiiba, samaysanka heme, ka badbaadinta gabowga degdegga ah ee ay kiciyeen hydrogen peroxide ama cadmium, ensaymyada wejiga 2 ee unugyada HepG2 | Ma jirto tijaabo ka saarista unugyada gaboobay ah. Ma jiro cabbir natiijo oo cimri-dhererka xayawaanka ama aadanaha ah. Muddada awoodda taranka halkan waxay ka dhigan tahay labanlaabyo ku jira saxan shaybaar. |
| Atamna iyo asxaabtiisa, Redox Biology 2015, oo lagu sharxay daraasadda daba-galka ah ee habka AMPK iyo samaysanka isku-dhiska IV | Fibroblast-yada IMR90, inta badan 100 nM oo buluugga methylene ah, iyadoo AICAR loo adeegsaday walax isbarbardhig ah oo si joogto ah u kicisa AMPK | Isbeddelka saamiga NAD iyo NADH ee muddada, fosforylaynta AMPK ee ku-meelgaarka ah, kicinta PGC-1alpha iyo SURF1, koror ka badan 100 boqolkiiba oo firfircoonida isku-dhiska IV ah, oksaydhiyeyaasha oo 28 boqolkiiba ka hooseeya, yaraanshaha telomere-ka oo gaabis ah, qiyaastii 18 labanlaab oo dheeraad ah marka la barbar dhigo qiyaastii 2 oo AICAR ah, wax saameyn ah kuma yeelan wareegga unugga | Isbarbardhigga AICAR wuxuu ku kala duwan yahay qiyaasta oo qiyaastii 1000 laab ah iyo gaar ahaanshaha bartilmaameedka, sidaas darteed wuxuu tijaabiyaa qaabka kicinta ee ma aha awood waxqabad oo isu dhiganta. Natiijada telomere-ku waxay khusaysaa unugyo la koriyey oo kala qaybsamaya toddobaadyo gudahood. |
| Xiong iyo asxaabtiisa, Aging Cell 2016, oo lagu soo sheegay daraasadda fibroblast-ka progeria ee soo celinta xaaladda mitokondriyada iyo bu'da unugga | Fibroblast-yo asal ahaan laga soo qaaday maqaarka dadka qaba progeria-da Hutchinson-Gilford iyo unugyo caadi ah oo kontarool ah oo la waafajiyey, inta badan 100 nM muddo 5 ilaa 12 toddobaad ah | Qaabka mitokondriyada oo lagu cabbiray mikroskoobka fluorescence-ka iyo kan elektarooniga, dhaqdhaqaaqa oo lagu cabbiray sawir-qaadista unugyada nool, superoxide, farqiga danabka ee xuubka, ATP, PGC-1alpha, calaamadaha taranka iyo gabowga unugyada, iyo sidoo kale bararka goobo-goobka ah ee bu'da, halka progerin ku yaallo, heterochromatin, iyo muujinta hidde-sideyaasha | Qaab tijaabo oo gabow degdeg ah oo cudur gaar ah la xiriira, ee ma aha gabowga caadiga ah. Soo celinta qaabka iyo calaamaduhu ma aha sifaynta unugyada gaboobay. Ma jiro cabbir waxtar xayawaan ama natiijo caafimaad. |
| Dib-u-eegista Xue iyo asxaabtiisa, Cells 2021, oo lagu soo koobay dib-u-eegista buluugga methylene oo ah walax loo tixgelinayo ka-hortagga gabowga | Isku-geyn suugaanta cilmiyeed ee gabowga maskaxda, burburka neerfayaasha, maqaarka, bogsashada nabarrada, iyo progeria | Waxay buluugga methylene u soo bandhigtaa walax kicisa wareegga redox oo ka leexan karta qaybo ka mid ah socodka isku-dhisyada I iyo III, iyadoo lagu eegayo aragtiyaha xagjirrada xorta ah ee gabowga | Waa isku-geyn sheeko-sharraxeed oo keliya. Waxay habaysaa mala-awaallada waxayna tilmaantaa meelaha caddaynta caafimaadku weli aanay gunaanad cad lahayn. |
Qaabka ka muuqda safafka oo dhan ayaa ka muhiimsan saf kasta oo gaar ah. Buluugga methylene ee qiyaasta hoose leh wuxuu si soo noqnoqda ula xiriiraa muddo taran oo dheer, firfircoonida isku-dhiska IV oo sarreysa, calaamadaha oksaydhiyeyaasha oo hooseeya, iyo qaab-dhismeed hagaagay. Naqshadda daraasaddu waxay weli tahay mid waqti dheer la socota: waxaa laga bilaabaa unugyo kala qaybsamaya, waxaa la siiyaa walaxda inta ay sii badanayaan, waxaana la diiwaangeliyaa inta kala qaybsanaantu socoto. Qaab-dhismeedkaasi wuxuu taageeri karaa sheegasho dib-u-dhigis. Ma taageeri karo sheegasho ka-saaris haddii aan la adeegsan qaab tijaabo oo ka duwan.
Dib u dhigista gabowgu ma aha ka saarista unugyada gaboobay
Dib-u-dhigistu waxay ka dhigan tahay in unugyada kala qaybsamaya ay muddo dheer sii kala qaybsamaan ka hor inta aysan joogsan. Ka-saarista, oo badanaa loo yaqaan saameyn senolytic ah, waxay ka dhigan tahay in unugyo horay u gaboobay si xulasho leh loo dilo ama tiradooda loo dhimo iyadoo unugyada deriska ah ee tarma ay sii noolaadaan.
Suugaanta cilmiyeed ee fibroblast-ka iyo buluugga methylene waxay tijaabisaa qaabka koowaad. Unugyada la koriyey waxay ku bilaabaan taran, waxay helaan walaxda inta lagu jiro wareejinnada isdaba-joogga ah, waxayna gaaraan joogsashada goor dambe. Sidaas darteed, calaamadaha sida SA-beta-gal, p16, p21, iyo qodobbada SASP waxay soo baxaan goor dambe ama heerar hoose marka la joogo wareejin gaar ah. Qaabkaas waa mid la filayo mar kasta oo bilowgu dib u dhaco. Ma caddaynayo in la sifeeyey unug hore u galay gabowga.
Sheegasho senolytic ah waxay u baahan lahayd habayn kale: marka hore unugyada la koriyey geli gabow la xaqiijiyey, dabadeed ku dar walaxda, dabadeedna muuji luminta xulashada leh ee unugyadaas gaboobay marka la barbar dhigo unugyada kontaroolka ah ee tarma, iyadoo la adeegsanayo cabbirro toos ah oo awoodda nolol-sii-jirista iyo dhimashada ah. Hoos u dhaca calaamad keliya kuma filna, sababtoo ah muujinteedu way isbeddeli kartaa iyada oo aan unugyo lumin, unugyada tarma ee harayna waxay ku badan karaan saxanka. Afarta ilood ee la xusay midkoodna buluugga methylene uma adeegsado qaabkaas dhimista xulashada leh, sidaas darteed magaca saxda ahi wuxuu weli yahay waxqabad dib u dhigaya ama ka-hortagaya gabowga unugyada oo lagu arkay shaybaar, ee ma aha senolytic. Dhinaca culayska oksaydhaynta ee kala duwanaanshahan waxaa si dheeraad ah loogu sharxay sida unugyadu u xakameeyaan noocyada oksijiinta falceliya.
Natiijada calaamad-dirista ku-meelgaarka ahi waxay sii caddaynaysaa qodobkan. Shaqadii IMR90 ee 2015, buluugga methylene wuxuu keenay koror kooban oo saamiga NAD iyo NADH ah iyo fosforylayn kooban oo AMPK ah, dabadeedna kicinta PGC-1alpha iyo SURF1, oo labaduba la xiriira samaysanka isku-dhiska IV. Kicinta joogtada ah ee AMPK ee AICAR waxay aad uga liidatay marka la eego labanlaabyada dheeraadka ah.
Muddada awoodda taranka unuggu ma aha cimri-dhererka aadanaha
Muddada awoodda taranka unuggu waxay tirisaa labanlaabyada ka hor joogsashada, iyadoo unuggu ku jiro saxan la xakameeyey oo leh oksijiin, dhexdhexaad korin, iyo jadwal wareejin oo joogto ah. Cimri-dhererka aadanuhu wuxuu isku daraa tobannaan sano oo korriin, difaac jir, xididdo dhiig, deegaanada unugyada asliga ah, hab-dhaqan, iyo cudur. Walax waxay dheerayn kartaa tan koowaad iyadoo aan waxba ka beddelin tan labaad, badankooduna sidaas ayay sameeyaan.
Fibroblast-yada progeria waxay xambaarsan yihiin isbeddel qeexan oo hidde-sidaha LMNA ah oo soo saara progerin, waxaana la socda mitokondriyo kala googo'an oo dhaqdhaqaaqoodu yar yahay, ATP hooseeya, bu'yo qaabkoodu qalloocan yahay, iyo luminta heterochromatin. Buluugga methylene ee heer nanomolar ah wuxuu hagaajiyey cabbirrada mitokondriyada, wuxuuna si weyn u soo celiyey cabbirrada bu'da, oo ay ku jirto ka sii-daynta progerin xuubka. Taasi waa soo-celin la yaab leh oo heer unug ah. Weli waa natiijo fibroblast, qorayaashuna waxay tijaabinta xayawaanka u dhigeen shaqo mustaqbalka ah. Qaabka cudurka laftiisa waxaa si dheeraad ah looga hadlay buluugga methylene ee progeria iyo qaababka gabowga degdegga ah.
Tan waxaa ka soo baxaya liiskan hubinta ee akhriska wax-ku-oolka ah.
- Weydii in siinta walaxdu bilaabatay ka hor joogsashada ama ka dib markii joogsashadu hirgashay. Ka hor waxay taageertaa dib-u-dhigis. Ka dib, oo ay weheliso xogta dhimashada xulashada leh, ayaa loo baahan yahay si loo muujiyo ka-saaris.
- Weydii sida qalooca labanlaabyada ee kontaroolku isu beddelay. Haddii aan la hayn wadarta labanlaabyada, isbeddellada calaamaduhu waxay noqdaan kuwo aan saldhig loo hayo.
- Codso ugu yaraan laba nooc oo calaamado ah, sida calaamad taran oo ay weheliso p16 ama p21 iyo SA-beta-gal, halkii lagu tiirsanaan lahaa hal midabayn oo keliya.
- Weydii sida telomere-yada loo soo sheegay. Heerka labanlaab kasta muddo gudaheed ayaa macne leh. Hal sawir oo dhererka waqti gaar ah laga qaaday sidaas ma aha.
- Weydii waxa joogto laga dhigay. Cufnaanta unugyada marka la wareejinayo, oksijiinta, beddelidda dhexdhexaadka korinta, iyo kaydka buluugga methylene ee cusub marka la barbar dhigo kan muddo yaallay dhammaantood waxay beddelaan joogsashada fibroblast-yada.
Marka sidan loo akhriyo, suugaanta fibroblast-ku waxay buluugga methylene siinaysaa door isku xiran laakiin xaddidan: walax qiyaas hoose leh oo redox ahaan firfircoon, dibna u dhigta gabowga taranka ee fibroblast-yada aadanaha ee la koriyey iyadoo hagaajinaysa cabbirrada mitokondriyada, faahfaahinta habka ugu xoogganina ay ku saabsan tahay calaamad-dirista tamarta ee ku-meelgaarka ah iyo samaysanka isku-dhiska IV, iyadoo maqaalladan aan lagu muujin sifaynta unugyada gaboobay ama dheeraynta cimriga aadanaha.