Methylene blue pakukuvara kweuropi: kunzwisisa humbowo hwezvidzidzo zvisati zvaitwa muvanhu

Kurohwa mumusoro, kuvharika kwetsinga yeropa, uye chirwere chinoparadza masero etsinga zvishoma nezvishoma zvinogona zvese kuguma nedambudziko rimwe chete: uropi hunenge husisina simba rekuita basa rahwo. Kuguma kwakafanana uku ndiko kunoita kuti kemikari imwe chete irambe ichionekwa muzvinyorwa zvekutsvakurudza pamusoro pezvese zviri zvitatu. Asi kuguma kwakafanana hakurevi pfungwa imwe chete. Mushonga unopihwa munhu asati akuvara, unopihwa muawa inotevera kukuvara, uye kurapwa kunoongororwa mwedzi yakati kuti gare gare zvinoedza pfungwa dzakasiyana, kunyange sirinji iine mvura yebhuruu imwe chete.

Chinyorwa chino chinotevera chikamu chezvinyorwa izvozvo chine chekuita nekukuvara. Chinoongorora zvinorehwa nekushandisa methylene blue pakukuvara kweuropi muzviedzo zvemhuka, chinosiyanisa kukuvara nekurohwa nesitiroko uye kuparara kwemasero etsinga kunoenderera kwenguva refu, uye chinoratidza kuti nei nguva yekupihwa kwemushonga ichitsanangura misiyano mizhinji pakati pezvidzidzo.

Kukuvara kutatu, kutadza kumwe chete kugadzira simba

Mashandiro anobatanidza mhando idzi dzezviedzo ari mukati memitochondria. Kazhinji, maerekitironi anopfuudzwa nemunhevedzano yekutakurwa kwemaerekitironi kuti agadzire ATP, uye munhevedzano inoshanda zvakanaka inodzora mamorekuru eokisijeni anoshanda zvakanyanya. Mushure mekukuvara, zvimwe zvikamu zvemunhevedzano zvinotadza kushanda, kugadzirwa kweATP kunoderera, uye kugadzirwa kwemamorekuru anonzi free radicals kunowedzera. Ongororo ya2018 yeMolecular Neurobiology inotsanangura methylene blue seimwe nzira yekutakura maerekitironi: inogamuchira maerekitironi kubva kuNADH yoaendesa kucytochrome c, izvo zvinowedzera kushanda kwecomplex IV uye zvinodzoreredza kugadzirwa kweATP kunyange chikamu chekutanga chemunhevedzano chakakanganisika.

Nhamba dzakataurwa dzakajeka. Mumasero uye muzvimedu zvenyama zvakagadzirirwa zviedzo, kushanda kwecomplex IV kwakakwira ne30 kusvika ku100 muzana, uku kushandiswa kweokisijeni kuchikwirawo pamwe chete nako. Izvi zvinoratidza kuti maerekitironi ekuwedzera akaita basa rinobatsira pane kungobuda achiva free radicals. Muchiedzo chesitiroko mumakonzo, kugadzirwa kweATP munzvimbo yakabatwa kwakanga kwakakwira neinenge 30 muzana pashure pemaawa 24 kubva pakupihwa mushonga, zvichienzaniswa nemhuka dzisina kupihwa mushonga. Ongororo ya2022 yeBiochemistry (Moscow) inowedzera zvinotevera pakuchinja uku: kuderera kwekukuvadzwa kunokonzerwa neoxidation, kuzvimba kunokonzerwa nekuita kwekudzivirira kwemuviri mutsinga, uye kufa kwemasero kunorongwa kunonzi apoptosis, pamwe chete nezvinoitika pamonoamine oxidase, nitric oxide synthase, kuumbwa kwemitochondria mitsva, kuzvichenesa kwemasero kunonzi autophagy, uye kuungana kwemapuroteni akapetwa zvisiri izvo.

Saka pfungwa yacho iri nyore. Kukuvara kunovhiringidza nzira inowanzofambwa nemaerekitironi, uye methylene blue inopa imwe nzira. Zvese zvinotevera zvinobva pamibvunzo yekuti kukuvara kuri kupi, mushonga wapihwa rinhi, uye zvabuda zvayerwa sei.

Kukuvara nekurohwa hakusi sitiroko

Muchiedzo chekukuvara kweuropi nekurohwa, simba rekurova rinosvika kamwe chete. Kukuvadzwa kwekutanga kunokonzerwa nesimba iroro: nyama yeuropi inobvaruka, tsinga dzeropa dzinoputika, uye chipingamupinyi chinoparadzanisa ropa neuropi chinovhurika mukati memaminitsi. Zvinogona zvine musoro kukanganiswa nemethylene blue idanho rechipiri rekukuvadzwa rinotevera mumaawa nemazuva, mitochondria dziri munyama ichiri kurarama padzinotadza kushanda, kuzvimba kuchipararira, uye mvura ichiungana munyama. Zvinoyerwa muzvidzidzo izvi zvinoratidza kutevedzana uku: ukuru hwenzvimbo yakakuvara, mvura iri muuropi, kurarama kwemasero etsinga pedyo nenzvimbo yakarohwa, uye maitiro anozotevera, akadai sekudzoka kwekugona kufamba kana kudzidza nzira mumugwagwa une makona akawanda.

Muchiedzo chesitiroko kana chekumira kweropa muuropi hwese, chimiro chekukuvadzwa chakasiyana. Kuyerera kweropa kunomira, kutadza kugadzira simba kunotevera mukati memaminitsi, uye kudzorerwa kwekuyerera kweropa kunounza kumwe kukuvadzwa kwako. Pano kupihwa kwemushonga kunoenderana nezvinoitika mutsinga, kazhinji mukati memaminitsi ekuvharika kwetsinga kana kudzorerwa kwekuyerera kweropa. Zvinoyerwa zvinoratidza zvinoitika munyama nokukurumidza, mumaawa kusvika kuzuva rimwe kana maviri: ukuru hwenzvimbo yakafa nekushaya ropa, kuyerera kweropa, uye kudzoka kwekutanga kwekugona kushanda. Imwe nzira inoshandiswa muzvinyorwa zvesitiroko ndeyekupa mushonga kukuvara kusati kwaitika, mhuka dzichipihwa mushonga tsinga isati yavharwa. Izvi zvinoedza kudzivirira nenzira isingagoni kudzokororwa muvanhu muchiedzo chekukuvara kwemusoro pasina kutyora mitemo yetsika dzekutsvakurudza.

Zvakabuda muzvidzidzo zvesitiroko ndizvo zvakasimba zvikuru muzvinyorwa zvekukuvara, uye zvinosanganisirawo muenzaniso wakajeka zvikuru wekusawanikwa kwekuvandudzika. Makonzo akapihwa methylene blue pakudzorerwa kwekuyerera kweropa mushure meawa imwe yekuvharwa kwetsinga yepakati yeuropi akanga aine nzvimbo dzakafa nekushaya ropa dzaiva duku ne30 muzana pazuva 2, uye pakaponeswa nyama yakawanda yaiva pakati penzvimbo iri munjodzi uye munzvimbo yakaipoteredza inonzi penumbra (Shen, 2013). Chidzidzo chekuvharwa kwetsinga zvachose chakawana kuti nyama yaiva munjodzi yaitora nguva yakareba kuti ife nekushaya ropa, asi hapana kuderera kweukuru hwekupedzisira hwenzvimbo yakafa pamaawa 24 pachero chiyero chemushonga pazviviri zvakaedzwa (Rodriguez, 2014). Chidzidzo chechitatu chekuvharwa kwetsinga chakaderedza ukuru hwenzvimbo yakafa kusvika kunenge hafu pachiyero chepakati chemushonga, uye chakanyatsoongorora chimiro chidukuduku chemitochondria uye kubviswa kwemitochondria yakakuvadzwa kunonzi mitophagy muuropi hwakanga husina ropa rakakwana. Chakataurawo chinhu chisingatarisirwi: apoptosis yakayerwa yakakwira apo kufa kwemasero nekukuvadzwa kunonzi necrosis kwakaderera (Di, 2015). Uye pakumira kweropa muuropi hwese, kupinza mushonga zvishoma nezvishoma pachiyero chiduku kwakaramba kuchiitwa kwakadzoreredza kushanda kwecytochrome c oxidase, mwero weATP, uye musiyano wemagetsi pamembrane yemitochondria munzvimbo yeCA1 yehippocampus iri nyore kukuvadzwa, kwakachengetedza masero etsinga iwayo, uye kwakadzivirira ndangariro dzenzvimbo (Lu, 2016). Chiyero ichocho cheCA1 chinofanirwa kumbofungisiswa: mashoko eATP uye munhevedzano yekufema kwemasero akayerwa zvakananga mukati meuropi hwakakuvara, izvo zvinyorwa zveTBI zvinonyanya kufungidzira pane kuyera.

Kuparara kwemasero etsinga kunoenderera kwenguva refu kwakasiyana nezvese izvi. Mhando dzezviedzo zvezvirwere zveAlzheimer, Parkinson, uye Huntington dzinopa mhuka mushonga kwemavhiki kana mwedzi dzoyera kuungana kwemapuroteni, kugadziriswa kwedopamine, kana kuderera zvishoma nezvishoma kwekugona kufunga. Zvinoyerwa izvozvo hazvina zvakawanda zvazvinofanana nazvo nenzvimbo yakakuvara inoyerwa mazuva mushure mekurohwa. Vaverengi vanotora zvakawanikwa pane rimwe boka vozviisa pane rimwe vanenge vachiyambutsa zvakawanikwa muganhu usina kumboyambukwa nezviedzo zvacho. Gwaro redu rezvinyorwa zvekuparara kwemasero etsinga rinoisa zvidzidzo zvenguva refu izvozvo mumamiriro azvo, uye kuenzanisa nehumbowo hwesitiroko chete kunotsanangura zvakadzama musiyano pakati pezviedzo zvekuvharwa kwetsinga nezvekurohwa.

Zvakanyatsoitwa mumhando dzezviedzo zveTBI

Hapana chidzidzo chevanhu chemethylene blue pakukuvara kweuropi nekurohwa chakaburitswa. Zvese zvakanyorwa pamusoro peTBI ibasa rakaitwa pamhuka, kunyanya makonzo nembeva. Zvinonyanya kubva paboka duku rezviedzo zvinofanirwa kutaurwa nemazita, nokuti mashoko azvo akadzama anosiyana munzira dzinowanzorasika pakupfupisa.

Chidzidzo chekutanga chekurova chikamu chekunze cheuropi nenzira inodzorwa chakapa makonzo 1 mg/kg nemutsinga awa imwe mushure mekurohwa kwakapfava, chichizopa 0.5 mg/kg pamaawa matatu (Watts, 2014). Ukuru hwenzvimbo yakakuvara hwakaonekwa paMRI hwakaramba huri huduku mumhuka dzakapihwa mushonga mukati memavhiki maviri ekutevera. Kukanganisa pakutsika muchiedzo chekufamba kwakaderera zvine mutsauko wakakosha pazuva 1, 2, ne7 asi kwete pazuva 14. Pakuongorora nemaikorosikopu pazuva 14, masero etsinga aiparara muchikamu chekunze cheuropi chakakuvara akaverengwa ari 270 zvichienzaniswa ne368 pandima imwe neimwe, uye masero airatidza kubatwa nedhayi yeNissl zvisina kujairika aiva 41 zvichienzaniswa ne73. Nemamwe mashoko, paiva nekudzivirirwa kwekutanga, asi mukana uri nani pamaitiro wakanga wava kupera pavhiki yechipiri.

Chiedzo chekukuvara kwakapararira chakashandisa kurova nesimba remvura pakati pemusoro pembeva uye chiyero chimwe chete che2 mg/kg chakapihwa nemutsinga mukati mehafu yeawa (Fenn, 2015). Mhuka dzakapihwa mushonga dzakaratidza kuderera kwekushanda kwemajini ane chekuita nekuzvimba, masero emicroglia mashoma ane chekuita nekuzvimba, kuungana kwemvura kushoma kwaioneka, uye kusava nemaitiro akafanana nekuora mwoyo pazuva 7. Zvisina kuvandudzika zvakakoshawo: kukuvara kwacho kwakangowedzera mvura muuropi zvishoma, uye methylene blue haina kudzivirira kuderera kweuremu hwemuviri kana kutadza kuronga kufamba zvakanaka. Kuderedza kuzvimba hakusi chinhu chimwe chete nekudzivirira zvakazara.

Zvidzidzo zviviri zvembeva zvakashandisa hurongwa humwe chete, 1 mg/kg paawa imwe, 0.5 mg/kg pamaawa matanhatu, zvichizoteverwa nekupihwa mushonga zuva nezuva kwemazuva matatu, uye zvakawedzera kunzwisisa kwemashandiro acho. Muchiedzo chekurova chikamu chekunze cheuropi, mushonga wakaderedza ukuru hwenzvimbo yakakuvara pamaawa 24, maawa 72, uye pazuva 14, uchichengetedza masero etsinga uye uchiwedzera zviratidzo zveautophagy (Zhao, 2016). Muchiedzo chekurova nesimba remvura, wakaderedza apoptosis yemasero etsinga, wakasimbisa chipingamupinyi chaibvinza pakati peropa neuropi, uye wakavandudza zvibodzwa zvekushanda kwetsinga mukati memavhiki maviri (Shen, 2019). Zvisinei, mvura yaiva muuropi haina kuratidza musiyano pakazosvika maawa 72 muchidzidzo chaZhao, uye kugona kuita pachiedzo cherotaro chinonzi rotarod hakuna kuratidza musiyano pazuva 1 ne3 muchidzidzo chaShen. Zvainge zvayerwa pamusoro penzvimbo yakakuvara uye kurarama kwemasero zvakavandudzika; kuzvimba uye kugona kufamba kwekutanga hazvina kugara zvichivandudzikawo.

Chiedzo chakasiyana zvikuru panyaya yenguva ndechekupihwa mushonga kwakanonotswa (Watts, 2016). Pachishandiswa mhando imwe chete yekurohwa, chiyero chekutanga chemushonga hachina kupihwa kusvika pamaawa 24 mushure mekukuvara. Pakazosvika zuva 2, boka rakanonokerwa kupihwa mushonga rakaratidza kuderera kwenzvimbo yakakuvara kwakafanana nekwemhuka dzakapihwa mushonga mumaawa ekutanga, uye kuderera ikoko kwakaramba kuripo pazuva 7 ne14. Chiratidzo chekuvandudzika kwemaitiro chakanga chisina kusimba zvakadaro: kuderera kwekukanganisa pakutsika muboka rakanonokerwa kwakanga kuri kungorerekera kune kuvandudzika kusina mutsauko wakakosha pahuwandu. Rabhoritari imwe, mhando imwe yechiedzo, nguva imwe yekunonotsa yemaawa 24. Ihwohwo humbowo chaihwo hwekuti nguva iyo mushonga unogona kuita chimwe chinhu inopfuura maawa ekutanga, asi ndihwo zvakare humbowo hwese huripo hwepfungwa iyoyo. Cherechedza musungo uri mushoko rokuti kunonotswa mune zvimwe zvinyorwa: nhevedzano yezvidzidzo zvekuRussia ine misoro inotaura nezvekudzivirirwa kwetsinga kwakanonotswa yakapa mushonga pamaminitsi 30, uye yakashandisa kunonotswa kureva zvabuda zvinogara kwenguva refu, kwete kutanga kurapa pave paya.

Chidzidzo chiduku chekukuvara kwenzvimbo imwe chete mumakonzo chinopedzisa mufananidzo wenguva kubva kune rimwe divi: kupihwa mushonga kukuvara kusati kwaitika uye kupihwa pamaminitsi 30 mushure mekukuvara zvese zvakaderedza kutadza kushanda kwemakumbo (Stelmashook, 2019). Kupihwa mushonga kukuvara kusati kwaitika kunoshanda murabhoritari nokuti rabhoritari ndiyo inoronga nguva yekukuvara.

Kunyatsocherechedza chiyero chemushonga kwakakosha pano. Ongororo dzinotsanangura kuti zviyero zviduku zvinokurudzira kufema kwemasero mumitochondria uye zviyero zvikuru zvinozvidzivisa, chimiro chimwe chete chine zvikamu zviviri chinoonekwa mukushanda kwemethylene blue kwakasiyana-siyana. Ndokusaka zvakabuda zvisingagoni kududzirwa sekuti bhuruu yakawanda inoreva kupora kwakawanda. Chidzidzo chimwe nechimwe chinoedza nzvimbo imwe chete pagirafu rehukama uhwu. Tsananguro yehukama pakati pechiyero chemushonga nemhinduro inotevera girafu iroro mumhando dzakasiyana dzezviedzo, uye tsananguro yekuchengeteka nemigumisiro isingadiwi inotaura zvinoitwa nezviyero zvikuru pane izvozvo.

Verenga mutsara mumwe nemumwe wetafura iyi: kemikari imwe chete, nguva nhatu dzakasiyana. Kudzivirira kuri pamutsara wepakati, kurapa pakarepo kuri pamitsara miviri yekutanga, uye zvabuda zvinoonekwa pave paya zviri pamutsara wekutanga newechitatu.

Kudzivirira, kurapa pakarepo, zvabuda zvinoonekwa pave paya

Pfungwa yekudzivirira ndiyo iri nyore kusanzwisiswa. Muzviedzo zvekushaya ropa rakakwana, mhuka dzinopihwa mushonga tsinga isati yavharwa dzinoita zviri nani, uye dzimwe nguva zvakabuda izvozvo zvinotaurwa sokunge methylene blue inodzivirira uropi hwese pachero kukuvadzwa kungazoitika. Hazviratidzi izvozvo. Zvinoratidza kuti mitochondria dzakagadzirirwa neimwe nzira yekufambisa maerekitironi dzinotsungirira zviri nani kumiswa kwekuyerera kweropa kwakarongwa. Hapana anoronga kukuvara kwemusoro.

Kurapa pakarepo ndiko kune humbowo hwakawanda hweTBI. Kupihwa mushonga mumaawa mushure mekurohwa kunonangana nenhevedzano yekukuvadzwa kwechipiri ichiri kuitika: kutadza kugadzira simba, kukuvadzwa kunokonzerwa neoxidation, kuita kwekuzvimba, uye kuungana kwemvura. Kuvandudzika kunoyerwa kwenzvimbo yakakuvara uye kuungana kwemvura pano migumisiro chaiyo yemushonga, asi kurapwa kwemaitiro ari kuitika, kwete kudzorerwa kwenyama yakabvaruka.

Zvabuda zvinoonekwa pave paya ndiyo pfungwa yechitatu. Maitiro anoyerwa mavhiki mushure mekukuvara, kana kugadziriswa kwemapuroteni kunoyerwa mushure memwedzi mune mhando yechiedzo chekuparara kwemasero, zvinopindura mubvunzo wekuti kudzivirirwa kwekutanga kwakaramba kuripo here kana kuti maitiro anononoka akachinja nzira. Nzvimbo duku yakakuvara pamaawa 24, kurerekera kune kuvandudzika kwemaitiro kusina mutsauko wakakosha pahuwandu mushure mekupihwa mushonga kwakanonotswa nemaawa 24, uye kuvandudzika pakufamba munzira ine makona akawanda mushure memwedzi yekupihwa mushonga kwenguva refu zvirevo zvitatu zvakasiyana zvinoda humbowo hutatu hwakasiyana. Parizvino, chekutanga chete ndicho chakasangana nezvinodiwa kuti chitsigirwe kanopfuura kamwe.

Zvisingagoni kuratidzwa nehumbowo uhwu

Chimwe nechimwe chezvabuda pamusoro chine muganhu mumwe chete. Mitochondria dzemakonzo nembeva dzinopindura kumethylene blue nenzira dzinogona kunge dzakafanana nedzemitochondria dzevanhu, asi gonzo rinopihwa mushonga nemutsinga maminitsi mushure mekurohwa kwakanyatsorongwa harisi munhu anosvika kuchipatara chekurapa nekukurumidza maawa mushure mekudonha. Kutindivadza, kudzorwa kwekukura kwekukuvara, mhuka duku dzine utano hwakanaka, uye nguva pfupi yekutevera zvese zvinoderedza zvinogona kushandiswa pakunzwisisa zvinoitika muvanhu. Hapana kana chidzidzo chemethylene blue pakukuvara kunokonzerwa nekuputika chiripo, saka mhando yekukuvara inonyanya kukosha kuvaverengi vechiuto ndiyo ine humbowo hushoma zvikuru.

Hapanawo nzira iri kupihwa yekushandura zviyero zvemushonga kubva kumhuka kuenda kuvanhu. Zvinyorwa zvezvidzidzo zvemhuka zvinoshandisa kupihwa nemutsinga uye kupinzwa mudumbu munzvimbo yakapoteredza nhengo, pazviyero zvakasarudzwa kuti zviedzo zvidzorwe, kwete madonhwe ekunwa anotengeswa muzvitoro. Hapana muzvidzidzo izvi chinotaridza hurongwa hwekupihwa mushonga kuvanhu, uye hapana pano chinoedza methylene blue pamwe chete nekurapwa kwakajairika kwekukuvara kwemusoro.

Saka pfupiso yakatendeseka inokwana mundima imwe chete. Mumakonzo nembeva, methylene blue inopihwa panguva iri pedyo nekukuvara kweuropi nekurohwa kana nekushaya ropa rakakwana inochengetedza kugadzirwa kwesimba nemitochondria, uye kuchengetedzwa ikoko kunoteverwa nenzvimbo duku dzakakuvara nezvibodzwa zviri nani zvekupora. Chidzidzo chimwe chekurohwa chakachengeta chikamu chemugumisiro wacho panzvimbo yakakuvara kunyange chiyero chekutanga chakapihwa pashure pekunonotsa kwemaawa 24. Kuti chimwe cheizvi chinoitika here muuropi hwevanhu hwakakuvara hakusati kwaedzwa, uye zvinyorwa zveTBI nezvesitiroko zvinoedza nguva dzakasiyana zvichiyera zvinhu zvakasiyana. Chero munhu anotengesa chokwadi chisina kupokana achitsamira pahumbowo uhwu ari kuwedzera chinhu chisina kumbovapo muzviedzo zvacho.