Zakaj je v preskušanjih metilenskega modrila težko zagotoviti zaslepitev

Trinajst prostovoljcev pogoltne vsak svojo neprosojno kapsulo, se uleže v napravo za slikanje in opravlja spominske naloge. Nihče v prostoru ne ve, kdo je prejel zdravilo. Poročilo o preskušanju zasnovo označi kot dvojno slepo in v tistem trenutku je opis točen. Nato vsi odidejo domov in vsak udeleženec, ki je prejel metilensko modrilo, izloči moder urin. Je bilo preskušanje slepo? Pošten odgovor je ožji od oznake: pri nekaterih meritvah je bilo slepo, pri drugih pa ne. Prav ta razlika je celotna tema zaslepitve kliničnih preskušanj metilenskega modrila.

Prikritje ob odmerjanju ni zaslepitev skozi celotno spremljanje

Zaslepitev, ki jo metodologi vse pogosteje imenujejo tudi maskiranje, pomeni, da ljudje, ki bi lahko pristransko vplivali na rezultat, ne poznajo razporeditve v skupine zdravljenja. Pomembne so tri skupine: udeleženci, osebje, ki je v stiku z njimi, in ljudje, ki ocenjujejo izide. Randomizacija skupaj z neprosojno kapsulo prikrije razporeditev v trenutku odmerjanja. Večina bralcev na tej točki neha razmišljati in prav tu je napaka.

Modro barvilo sčasoma razkriva informacije, vsako razkritje pa doseže drugo skupino v drugem trenutku. Kapsula ob zaužitju skrije barvo. Nekaj ur pozneje jo urin razkrije udeležencu. Merilne naprave jo lahko osebju razkrijejo že prej. Zato pravo vprašanje pri vsaki primerjavi metilenskega modrila s placebom ni, ali je bilo preskušanje na splošno slepo. Vprašanje je, kdo je vedel kaj in kdaj glede na posamezno meritev.

Kaj razkrije razporeditev v skupine

Znaki razkritja so telesni, odvisni od odmerka in dobro dokumentirani:

Moder ali modrozelen urin. To je glavni znak razkritja pri nizkih peroralnih odmerkih. Pojavi se v nekaj urah po zaužitju in običajno traja približno en dan. V preskušanju s funkcijskim slikanjem v San Antoniu je vsak preiskovanec, ki je prejel metilensko modrilo, poročal o izločanju modrega urina po odhodu iz slikovnega centra, medtem ko noben preiskovanec s placebom ni poročal o spremembi barve. Sprememba urina se je pojavila po slikanju, kar je pomembno, kot bo postalo jasno v nadaljevanju.

Modro blato in moder jezik. Po peroralnem odmerjanju se pojavita za kratek čas in sta vidna udeležencem ter vsakomur, ki jih pregleduje.

Obarvanje kože in beločnic. Pri višjih intravenskih odmerkih barvilo vidno obarva kožo in beločnice. Ta znak razkritja doseže osebje že med obiskom, ne le udeleženca pozneje.

Motnje delovanja senzorjev. Metilensko modrilo absorbira svetlobo, ki jo uporabljajo pulzni oksimetri, zato postanejo meritve nasičenosti s kisikom med infuzijo nezanesljive. V študiji možganskega krvnega pretoka na King's College ekipa prav zaradi tega ni mogla spremljati nasičenosti s kisikom, kar pomeni, da je osebje ob bolniku prek merilne naprave dobilo znak, da je nekaj drugače.

Upoštevajte nesimetričnost: vse, kar barvilo razkrije, kaže v eno smer. Udeleženec z modrim urinom izve, da je prejel zdravilo. Udeleženec z normalnim urinom izve le, da je verjetno prejel placebo za metilensko modrilo, razen če je bil tudi placebo zasnovan tako, da obarva urin, česar doslej preizkušeni placebi ne naredijo.

Kaj so v preskušanjih dejansko preizkusili

Razdelki o metodah v preskušanjih s slikanjem so najboljši primeri za analizo, saj nenavadno podrobno opisujejo ukrepe proti razkritju. Bralci, ki spremljajo dokaze o nizkih odmerkih, bodo te študije prepoznali iz literature o spominu.

V obeh preskušanjih v San Antoniu so zdrave odrasle naključno razporedili v skupino, ki je prejela 280 mg peroralnega metilenskega modrila kakovosti USP (približno 4 mg/kg), ali v skupino s placebom iz živilskega barvila FD&C Blue No. 2, pakiranega v neprosojne kapsule s takojšnjim sproščanjem. Obarvani placebo je ob odmerjanju posnemal vsebino kapsule, vendar ni obarval urina, zato je posnemanje odpovedalo prav tam, kjer je bilo pomembno. Ekipa preskušanja, objavljenega v reviji Radiology, je to vedela in dodala vedenjski protokol: udeležence so prosili, naj urinirajo pred zaužitjem kapsule, nato pa šele po koncu slikanja, izrecno zato, da obarvanje urina ne bi ogrozilo zaslepitve. Ločena raziskovalna medicinska sestra je hranila ključ randomizacije v zaporedno označenih vsebnikih in pri študiji ni sodelovala na noben drug način. Po navedbah poročila o multimodalnem slikanju je bila zaslepitev udeležencev, medicinskih sester in ocenjevalcev izidov ohranjena do konca analize. Spremljevalna študija povezanosti je uporabila enako zasnovo in poročala o enakem dogajanju po obisku: le skupina z metilenskim modrilom je po odhodu iz centra opazila prehodno obarvanje urina.

Študija na King's College je ubrala drugačen in bolj odkrit pristop. Osem zdravih prostovoljcev je na ločene dni v naključnem vrstnem redu prejelo infuzijo glukoze kot placebo in dva intravenska odmerka metilenskega modrila (0.5 in 1 mg/kg). Zasnova je opisana kot enojno slepa s primerjavo znotraj posameznika: raziskovalci so vedeli, kaj se je infundiralo, vsak udeleženec pa je bil sam sebi primerjava med obiski, kot je opisano v članku o krvnem pretoku in presnovi. Pri intravenskem modrem barvilu ni bilo pretvarjanja, da udeleženci med obiski ne bodo poznali svoje razporeditve.

Starejša psihiatrična literatura kaže tretjo strategijo: nizek odmerek kot aktivno kontrolo. Dveletno navzkrižno preskušanje metilenskega modrila pri manično-depresivni psihozi je kot kontrolni pogoj uporabilo 15 mg na dan v primerjavi s približno 300 mg na dan. Ta podrobnost je navedena v razpravi članka o krvnem pretoku in presnovi. Poznejše raziskave derivata metilenskega modrila pri Alzheimerjevi bolezni so uporabile nizek odmerek, prvotno predviden kot kontrola, in ugotovile, da je deloval kot zdravljenje. Kontrola z nizkim odmerkom veliko bolje posnema neželene učinke in vidne znake razkritja kot inertna kapsula, vendar zahteva pomembno popuščanje: preskušanje lahko oceni le razliko med odmerkoma, nikoli pa učinka zdravila v primerjavi z odsotnostjo zdravila.

Najstrožji preizkus zamisli o obarvanem placebu je preskušanje pri PTSD, ki je primerjalo 260 mg peroralnega metilenskega modrila s placebom iz indigokarmina v kapsulah enakega videza. Udeležence so celo spodbujali k pitju vode, da bi razredčili učinek. V preskušanju ugašanja strahu Telcha in sodelavcev je o obarvanju urina kljub temu poročalo 95.6 odstotka skupine z metilenskim modrilom v primerjavi z 21.1 odstotka skupine s placebom. Barvilo v kapsuli posnema farmacevtsko obliko. Ne posnema pa izkušnje udeleženca.

Primerjava metod preskušanj: kaj je lahko opazila posamezna skupina

Ta preglednica je zgoščena oblika članka. Vsako vrstico berite kot časovni potek, ne kot oceno.

Izstopata dva vzorca. Prvič, v nobenem od teh treh preskušanj niso formalno preverili uspešnosti zaslepitve, na primer tako, da bi udeležence ob koncu prosili, naj uganejo svojo razporeditev. Navedena zaslepitev je opis postopka; preverjanje ugibanj je dokaz o izidu, tega dokaza pa ni. Ta vrzel je splošna, ne značilna le za to barvilo: pregled 191 s placebom kontroliranih preskušanj je pokazal, da sta le približno 2 odstotka ocenila uspešnost zaslepitve tako pri udeležencih kot pri raziskovalcih ali ocenjevalcih, kot so poročali Fergusson in sodelavci. Drugič, časovni potek v peroralnih preskušanjih reši del navedbe: znak razkritja se je pojavil po zbiranju podatkov s slikanjem, zato so bili slikovni izidi izmerjeni, ko je bila zaslepitev verjetno še ohranjena, za vse poznejše ocene pa to ni veljalo.

Preverjanje ugibanj je mogoče in eno preskušanje metilenskega modrila kaže, kako. V preskušanju intradiskalnega injiciranja pri diskogeni bolečini bolnikom niso dovolili videti injicirane raztopine, nato pa so jih vprašali, katero zdravljenje so po svojem mnenju prejeli. Približno tri četrtine v vsaki skupini so odgovorile, da ne vedo, brez pomembne razlike med skupinama, kot navaja poročilo o Kallewaardovem preskušanju. To je kakovostno drugače kot zapisati dvojno slepo v razdelek o metodah. Prav za ta namen obstajajo formalni indeksi, zlasti Bangov indeks zaslepitve, ki so ga opisali Bang in sodelavci.

Zakaj pričakovanja in ocenjevalci niso enako pomembni

Ko udeleženec ugotovi svojo razporeditev, se učinki pričakovanj osredotočijo na subjektivne izide: ocene energije in razpoloženja, lestvice simptomov ter naloge, odvisne od vloženega napora. Subjektivne ocene v študiji na King's College ponazarjajo to izpostavljenost. Udeleženci so po vsaki infuziji ocenili energijo, razpoloženje in bolečino, torej v trenutku, ko je imel vsak prejemnik barvila dovolj razlogov, da je to vedel. Članek poroča o višjih ocenah energije pri nižjem odmerku in o ocenah bolečine, ki so se povečevale z odmerkom. Te ocene lahko odražajo farmakološki učinek, pričakovanja ali oboje, zasnova pa teh dveh vplivov ne more ločiti.

Objektivni izidi se pričakovanjem upirajo drugače. Udeleženec ne more z voljo ustvariti vzorca oksigenacije krvi na posnetku, kar je eden od razlogov, da slikovni rezultati ohranijo velik del vrednosti tudi ob nepopolni zaslepitvi. Vendar objektivnost ne pomeni odpornosti na vse vplive. Postopki analize vključujejo izbiro območij, pragov in modelov, nezaslepljeni analitik pa lahko te izbire usmeri k želenemu rezultatu. Ekipi iz San Antonia sta to vrzel zaprli z ohranitvijo zaslepitve skozi celotno fazo analize. Ta en stavek v njunih metodah ima večjo težo kot izraz dvojno slepo v povzetkih.

Iz tega neposredno sledi standardni nabor ukrepov za posege, pri katerih se uporablja barvilo ali podobna snov: ločite ljudi, ki ocenjujejo izide, od ljudi, ki dajejo zdravilo, uporabite standardizirana besedila za stik z udeleženci, po možnosti izberite primarne izide, izmerjene pred znakom razkritja, in ob koncu izvedite vprašalnik o ugibanju z ustreznim indeksom, namesto da zgolj zatrjujete, da je bila zaslepitev ohranjena. Rezultati preskušanj spomina zahtevajo prav takšno branje, izid za izidom.

Kako v petih minutah presoditi navedbo o zaslepitvi

Ta kontrolni seznam uporabite pri vsakem preskušanju metilenskega modrila in odgovore obravnavajte kot dejavnike, ki spreminjajo presojo vsakega izida posebej, ne kot merilo za sprejetje ali zavrnitev celotnega članka:

1. Kaj natančno je bila kontrola: inertna kapsula, obarvani placebo ali nizek odmerek? Obarvana kapsula, ki ne obarva urina, posnema videz le ob odmerjanju.
2. Ali je bila razporeditev ob odmerjanju prikrita: neprosojne kapsule, zakrite infuzije, neodvisna randomizacija?
3. Ali so avtorji priznali znake razkritja zaradi barvila in dodali kakšen protokol proti njim, na primer časovno določeno uriniranje ali ločene vloge osebja?
4. Za koga je bilo navedeno, da je bil zaslepljen, in do kdaj: do odmerjanja, ocenjevanja ali analize? Zaslepitev, ki se konča pred analizo, je šibkejša od zaslepitve, ki se ohrani skozi analizo.
5. Ali je bil primarni izid subjektiven ali objektiven in ali je bil izmerjen pred znakom razkritja ali po njem? Podatki, zbrani med slikanjem, in ocene po obisku so na nasprotnih straneh te ločnice.
6. Ali je kdo preveril, ali je zaslepitev uspela: deleži ugibanj, indeks zaslepitve, karkoli več od oznake zasnove?

Barvilo ne onemogoča poštenih preskušanj. Pomeni pa, da ena sama beseda slepo ni dovolj za njihov povzetek. Način obnašanja barvila v telesu zagotavlja, da se informacije razkrijejo, literatura o varnostnem profilu pa potrjuje, da so znaki razkritja del običajnega farmakološkega delovanja, ne naključni dogodki. Zato razdelek o metodah berite kot časovni potek tega, kdo je lahko videl kaj in kdaj. Kadar je bila meritev opravljena pred pojavom modrega urina, ji bolj zaupajte. Kadar je bila opravljena pozneje, ustrezno zmanjšajte njeno težo in zahtevajte ponovitev z izidi, na katere barvilo ne more vplivati.