Članek
Injekcije metilenskega modrila pri diskogeni bolečini v križu: ugotovitve raziskav
Bolečina v križu je simptom, ne diagnoza. Ta razlika določa, ali ima katera koli trditev o metilenskem modrilu za bolečino v križu sploh pomen.
Pri večini bolečin v hrbtu ni ene same anatomske strukture, ki bi jo lahko zanesljivo označili za vzrok. Diskogena bolečina je ožja opredelitev. Pomeni, da bolečina izvira iz živčnih končičev v določeni medvretenčni ploščici, navadno tam, kjer je zunanji obroč, imenovan anulus, razpokan in omogoča vraščanje drobnih živcev ter širjenje vnetnih signalov navznoter. Zamisel je lahko opisati, težko pa dokazati, saj številne degenerirane ploščice, vidne na magnetnoresonančnih posnetkih, ne povzročajo nobene bolečine. Sam posnetek ne more določiti izvora bolečine.
Zato sta se obe tukaj obravnavani raziskavi začeli s provokacijsko diskografijo. Pod fluoroskopskim nadzorom se igla vstavi v jedro na sredini sumljive ploščice, pod nadzorovanim tlakom se vbrizga kontrastno sredstvo, zdravnik pa postavi preprosto vprašanje: ali povečanje tlaka v tej ploščici izzove vašo običajno bolečino? Kot kontrola se preveri vsaj ena sosednja ploščica, ki ne bi smela povzročati bolečine. V nadaljevanje so vključeni le bolniki s ploščico, ki izzove njihovo običajno bolečino, in z nebolečo kontrolno ploščico. To je invaziven korak pri izboru bolnikov, ki vpliva na vse nadaljnje postopke.
Bralci, ki se šele seznanjajo s tem, kaj je metilensko modrilo na kemijski ravni, včasih domnevajo, da je injekcija, preučevana v teh raziskavah, povezana s pitjem modre tekočine. Ni. Pri intradiskalni injekciji metilenskega modrila se približno 10 mg barvila vnese neposredno v eno ploščico, ki je že bila prepoznana kot boleča. Hipoteza je bila lokalna: barvilo bi lahko uničilo ali umirilo drobne živčne končiče v razpokah anulusa in zmanjšalo lokalno vnetje. Ta mehanizem, če obstaja, je odvisen od neposrednega stika v tej ploščici.
Postopek v obeh raziskavah
Koristna predstava je zaprta komora z eno vstopno točko. Komora je ploščica. Vstop omogoča igla, vodena s fluoroskopijo, navadno po posterolateralni poti. Ko je položaj potrjen, se raziskovalna tekočina počasi vbrizga v jedro.
V obeh raziskavah so v ploščico vnesli tudi druge snovi. V zgodnji raziskavi so uporabili 1 mL 1-odstotnega metilenskega modrila, nato pa 1 mL 2-odstotnega lidokaina. V poznejši raziskavi so uporabili 1 mL metilenskega modrila s koncentracijo 10 mg na mL ter 0.5 mL 2-odstotnega lidokaina in 0.5 mL kontrastnega sredstva. Torej nikoli niso primerjali injiciranja z odsotnostjo posega. V obeh skupinah so vstavili iglo, povečali tlak v ploščici in vanjo vnesli lokalni anestetik. Edina načrtovana razlika je bila metilensko modrilo v primerjavi s fiziološko raztopino. Podrobnosti o delovanju metilenskega modrila v celicah pomagajo pojasniti, zakaj se je raziskovalcem lokalni učinek zdel verjeten, vendar verjetnost ni dokaz.
To je pomembno pri razlagi odziva kontrolne skupine. Vsako izboljšanje v kontrolni skupini tukaj vključuje ritual posega na hrbtenici, lidokain, naravni potek bolečine in pričakovanje olajšanja.
Zgodnja raziskava s pozitivnim izidom
Randomizirana raziskava Penga in sodelavcev iz leta 2010 je vključila 72 odraslih s kronično aksialno bolečino v križu brez živčne bolečine v nogi, s simptomi, ki so trajali več kot 6 mesecev kljub fizioterapiji in zdravljenju s protivnetnimi zdravili ali opioidi, z magnetnoresonančnimi znaki degeneracije ploščic ob ohranjeni višini ploščic, brez predhodne operacije ledvene hrbtenice ter s pozitivnim diskogramom in sosednjo negativno kontrolno ploščico. Šestintrideset jih je prejelo intradiskalno metilensko modrilo z lidokainom. Šestintrideset jih je prejelo fiziološko raztopino z lidokainom. Bolniki in ocenjevalci izidov niso vedeli, v katero skupino so bili bolniki razporejeni. Izvajalca injiciranja ni bilo mogoče zaslepiti, ker je barvilo modro.
Spremljanje je bilo dolgo: 6, 12 in 24 mesecev. Opazovani izidi so bili bolečina na numerični lestvici od 0 do 100, funkcijska oviranost po indeksu Oswestry od 0 do 100, pa tudi zadovoljstvo, uporaba analgetikov in zapleti. Objavljeni rezultat je bil nenavadno izrazit. Po 24 mesecih se je povprečna bolečina v skupini z metilenskim modrilom zmanjšala s približno 72 na približno 20, v kontrolni skupini pa s približno 67 na približno 60. Funkcijska oviranost se je ob metilenskem modrilu zmanjšala s približno 48 na približno 13, v kontrolni skupini pa skoraj ni bilo spremembe. Po 24 mesecih je 33 od 36 zdravljenih bolnikov poročalo, da so zadovoljni ali povsem zadovoljni, v primerjavi s 5 od 35 bolnikov v kontrolni skupini. Večina zdravljenih bolnikov je poročala, da ne uporablja analgetikov. Med spremljanjem niso poročali o okužbi ploščice ali poškodbi živcev. Avtorji so zdravljenje v svojem poročilu o s placebom kontrolirani raziskavi opisali kot varno, učinkovito in minimalno invazivno.
Tako izrazit rezultat iz enega centra in pri 72 izbranih bolnikih je prav takšen rezultat, ki zahteva neodvisno ponovitev.
Večcentrična ponovitev
Raziskava IMBI Kallewaarda in sodelavcev je bila zasnovana kot ponovitev v štirih nizozemskih centrih. Vključenih je bilo štiriinosemdeset bolnikov, 81 pa jih je zagotovilo randomizirane podatke, primerne za analizo: 40 v skupini z metilenskim modrilom in 41 v skupini s placebom. Izbor je znova zahteval kronično aksialno bolečino, skladno z diskogeno bolečino, tokrat vsaj 6 mesecev bolečine, nezadosten učinek konzervativne obravnave, bolečino pri sedenju z oceno vsaj 5 od 10 ter magnetnoresonančno slikanje v preteklem letu, ki je izključilo izrazito zmanjšanje višine ploščice za več kot 50 odstotkov. Bolniki so najprej prejeli blokado fasetnih sklepov, da bi izključili bolečino iz teh sklepov, nato pa so opravili standardizirano diskografijo z nadzorovanim tlakom, sosednjo kontrolno ploščico in izrecno določenimi mejami tlaka. Poseg je bil opravljen v operacijski dvorani ob antibiotični profilaksi in počasnem, nadzorovanem injiciranju. Kontrolna skupina je znova prejela fiziološko raztopino z lidokainom in kontrastnim sredstvom.
Primarni opazovani izid je bil uspeh zdravljenja po 6 mesecih, opredeljen kot vsaj 30-odstotno zmanjšanje povprečnih ocen bolečine, zbranih v štirih dneh, skupaj s splošno oceno spremembe. Sekundarne meritve so vključevale funkcijsko oviranost po indeksu Oswestry, lestvice kakovosti življenja, značaj bolečine, uporabo analgetikov in neželene dogodke. Bolniki iz skupine s placebom, ki so še vedno imeli bolečine, so lahko po 6 mesecih prejeli metilensko modrilo, zato se čista randomizirana primerjava konča pri 6 mesecih in ne nadaljuje do 12 ali 24 mesecev.
Po 6 mesecih se je povprečna bolečina na lestvici od 0 do 10 zmanjšala za 1.4 točke ob metilenskem modrilu in za 1.2 točke v kontrolni skupini, pri čemer je bila vrednost p za razliko med skupinama 0.671. Deleža bolnikov z odzivom sta bila 35.0 odstotka in 26.8 odstotka, p je bil 0.426. Funkcijska oviranost se je izboljšala za 7.8 točke v primerjavi s 5.5 točke, p je bil 0.459. Deleža bolnikov s splošnim izboljšanjem sta bila skoraj enaka. Prehodni dogodki, kot sta začasno povečanje bolečine ali izžarevajoča bolečina, so se pojavili v obeh skupinah brez statistično značilne razlike med njima. Avtorji so v svojem poročilu o večcentrični raziskavi sklenili, da podatki ne podpirajo priporočanja intradiskalnega metilenskega modrila za kronično diskogeno bolečino.
Primerjava raziskav
| Značilnost | Peng 2010, en center | IMBI 2019, štirje centri |
|---|---|---|
| Analizirani bolniki | 72 randomiziranih, 71 jih je zaključilo 24-mesečno spremljanje | 84 vključenih, 81 analiziranih do 6 mesecev |
| Izbor bolnikov | Kronična aksialna bolečina več kot 6 mesecev, neuspešna fizioterapija in zdravljenje z zdravili, brez radikulopatije, brez predhodne operacije, ohranjena višina, pozitiven diskogram z negativno sosednjo kontrolo | Kronična aksialna bolečina 6 mesecev ali več, neuspešna konzervativna obravnava, bolečina pri sedenju 5 od 10 ali več, zmanjšanje višine za 50 odstotkov ali manj, negativna blokada fasetnih sklepov, standardizirana diskografija z nadzorovanim tlakom in kontrolno ploščico |
| Kontrolna obravnava | Punkcija ploščice ter 1 mL fiziološke raztopine in 1 mL 2-odstotnega lidokaina | Punkcija ploščice ter 1 mL fiziološke raztopine, 0.5 mL 2-odstotnega lidokaina in 0.5 mL kontrastnega sredstva |
| Aktivno zdravljenje | 1 mL 1-odstotnega metilenskega modrila, 10 mg, in 1 mL 2-odstotnega lidokaina | 1 mL metilenskega modrila s koncentracijo 10 mg na mL ter 0.5 mL 2-odstotnega lidokaina in 0.5 mL kontrastnega sredstva |
| Opazovani izidi | Numerična lestvica bolečine od 0 do 100, Oswestry od 0 do 100, zadovoljstvo, analgetiki, zapleti | Uspeh kot zmanjšanje bolečine za 30 odstotkov ali več skupaj s splošno oceno po 6 mesecih, pa tudi Oswestry, kakovost življenja, analgetiki, neželeni dogodki |
| Spremljanje | 6, 12 in 24 mesecev, randomizirana primerjava ohranjena | Randomizirana primerjava do 6 mesecev, pozneje dovoljen prehod med skupinama |
| Ključni izid | Bolečina s približno 72 na 20 v primerjavi s 67 na 60 po 24 mesecih, funkcijska oviranost s približno 48 na 13 v primerjavi z odsotnostjo pomembne spremembe, 91.6 odstotka zadovoljnih v primerjavi s 14.3 odstotka | Bolečina manjša za 1.4 v primerjavi z 1.2 na lestvici do 10 po 6 mesecih, delež bolnikov z odzivom 35.0 odstotka v primerjavi s 26.8 odstotka, brez statistično značilne razlike |
Še ena podrobnost preprečuje zmedo. Nekateri povzetki tem raziskavam pripisujejo mejno stopnjo po Pfirrmannovi klasifikaciji. Ta meja je izvirala iz majhne nizozemske pilotne raziskave, ne iz meril za vključitev v katero koli od zgoraj povzetih randomiziranih raziskav.
Kako razumeti neskladje
Dve pošteno izvedeni raziskavi lahko prideta do različnih ugotovitev, ne da bi bila katera koli goljufiva. Pomembne razlike so natančnost izbora, standardizacija postopka, omejitve zaslepitve, velikost vzorca in opredelitev opazovanega izida.
Peng je izbral ozko skupino v enem centru in jo spremljal dve leti brez prehajanja med skupinama. Tako je izrazit signal lahko opaziti, vendar ga je tudi lahko preceniti, če so se izbor bolnikov, sočasno zdravljenje ali pričakovanja med skupinama razlikovali na načine, ki jih poročilo ni zajelo. Izvajalec injiciranja je vedel, v katero skupino je bolnik razporejen, kar je pri modrem barvilu neizogibno, vendar ostaja slabost. IMBI je vključeval več centrov, strožja merila glede tlaka, preverjanje fasetnih sklepov, standardizirano hitrost injiciranja in vnaprej določeno opredelitev odziva po 6 mesecih. Pri takšni zasnovi je manj verjetno, da bi skrajen rezultat nastal po naključju, vendar odgovarja tudi na vprašanje o krajšem obdobju. Ne daje zanesljivih ugotovitev o randomiziranih izidih po 24 mesecih, saj je kontrolna skupina po 6 mesecih lahko prešla na aktivno zdravljenje.
Za bolnika ali zdravnika je smiselna previdna razlaga. Ena majhna zgodnja raziskava je ugotovila zelo veliko in trajno korist. Večja standardizirana ponovitev je pokazala le majhno, statistično neznačilno dodatno izboljšanje v primerjavi s kontrolnim posegom, ki je že vključeval lidokain. Takšen vzorec zmanjšuje zaupanje, namesto da bi potrjeval učinkovitost. Kdor dobi ponudbo za injekcijo metilenskega modrila v ploščico, naj vpraša, katera merila za izbor uporablja klinika, ali sta potrebni diskografija in kontrolna ploščica, katere snovi injicirajo sočasno, kakšno stopnjo uspešnosti klinika navaja po 6 mesecih ob uporabi vnaprej določene opredelitve bolečine ter kako beležijo zaplete in spremljajo bolnike. Pred kakršnim koli načrtom invazivnega posega je vredno prebrati informacije o varnostnih vprašanjih pri uporabi metilenskega modrila, pa tudi širši pregled tega, kaj so klinične raziskave metilenskega modrila pokazale in česa niso.
Zakaj to ne podpira peroralnih kapljic ali gumijastih bonbonov
Pot vnosa je del posega. Ti raziskavi sta preučevali barvilo, vneseno v izbrano ploščico. Zaužito metilensko modrilo prehaja skozi črevesje v sistemski krvni obtok in doseže tkiva v precej nižjih in manj ciljno usmerjenih koncentracijah. Nobena meritev v teh raziskavah ne kaže, da peroralni odmerek doseže enako koncentracijo ali čas zadrževanja v eni ledveni ploščici. Tudi če bi bil intradiskalni učinek jasno potrjen s ponovitvijo, ga še vedno ne bi bilo mogoče prenesti na napitek, kapljico ali gumijasti bonbon brez ločene raziskave s to potjo vnosa, tem odmerkom in pri tej skupini bolnikov z bolečino.
Tudi varnosti ni mogoče prenesti. Sistemska izpostavljenost prinaša sistemske interakcije, vključno z dobro dokumentirano interakcijo s serotonergičnimi zdravili. Lokalni poseg v ploščici in vsakodnevna peroralna uporaba pomenita različni izpostavljenosti z različnima profiloma tveganja, kar je podrobneje obravnavano v dokazih o interakcijah metilenskega modrila z zdravili.
Sklep je omejen. Zgodnja raziskava injiciranja metilenskega modrila v ploščico je poročala o izrazitem olajšanju, ki je trajalo dve leti. Poznejša večcentrična, s placebom kontrolirana ponovitev tega po šestih mesecih ni potrdila. Noben od teh rezultatov ni dokaz, da peroralno metilensko modrilo pomaga pri bolečini v križu.