ලිපිය
මෙතිලීන් බ්ලූ සහ ප්‍රොජීරියා: සෛලීය වයස්ගත වීමේ ආකෘතියකින් ලැබෙන පාඩම්
එක් ජානයක එක් අකුරක වෙනසක් දරුවන් බිය උපදවන වේගයකින් වයස්ගත කරයි. හිසකෙස් ගැලවීම, සන්ධි තද වීම, ධමනි පටු වීම සහ යොවුන් වියේදී අවසන් වන අපේක්ෂිත ආයු කාලයක් එහි ලක්ෂණ වේ. මෙම රෝගය හචින්සන්-ගිල්ෆර්ඩ් ප්‍රොජීරියා සින්ඩ්‍රෝමයයි. වසර ගණනාවක් පුරා එය පිළිබඳ පර්යේෂණ කේන්ද්‍රගත වූයේ විකෘති ප්‍රෝටීනය හානි කරන ස්ථානය වන න්‍යෂ්ටිය වෙතය. මේරිලන්ඩ් විශ්වවිද්‍යාලයේ 2016 අධ්‍යයනයක් වෙනස් ප්‍රශ්නයක් විමසීය: මෙම සෛලවල මයිටොකොන්ඩ්‍රියා කෙබඳුද? පිළිතුර සෛලයේ කොටස් දෙකක් එකිනෙකට සම්බන්ධ කළ අතර, සියවසක් පැරණි නිල් සායමක් ඒ දෙකටම බලපෑවේය.
මෙය ෂියොං සහ සගයන් විසින් සිදු කර 2016 දී Aging Cell සඟරාවේ පළ කළ අධ්‍යයනයයි. එහිදී සම්පූර්ණයෙන්ම භාවිත කළේ වගා කළ සෛලය. පහත සියල්ල තේරුම් ගැනීමට පදනම වන්නේ එම කරුණයි. සොයාගැනීම් සැබෑ මෙන්ම නිශ්චිතය. ඒවා කිසියම් ප්‍රතිකාරයකින් කොපමණ දුරස්ථද යන්නත් ඒ තරම්ම පැහැදිලිය.
ආකෘතිය: එක් විකෘතියක්, ඇලී සිටින එක් ප්‍රෝටීනයක්
ප්‍රොජීරියා ආරම්භ වන්නේ LMNA ජානයේ 1824 ස්ථානයේ C වෙනුවට T ආදේශ වීමෙනි. මෙම වෙනස ඇමයිනෝ අම්ලයක් වෙනස් නොකරයි. එය සැඟවුණු ස්ප්ලයිසිං ස්ථානයක් සක්‍රිය කරන අතර, එමගින් ලැමින් A ප්‍රෝටීනයෙන් ඇමයිනෝ අම්ල 50 ක් ඉවත් වේ. ප්‍රොජෙරින් ලෙස හඳුන්වන මෙම කෙටි වූ නිෂ්පාදනයට, සාමාන්‍යයෙන් සෛලයට එහි ෆාර්නෙසයිල් නැංගුරම ඉවත් කිරීමට ඉඩ සලසන කැපුම් ස්ථානය අහිමි වේ. එබැවින් ප්‍රොජෙරින් ස්ථිරවම ෆාර්නෙසයිල් කාණ්ඩය සහිතව, අභ්‍යන්තර න්‍යෂ්ටික පටලයට ඇලී පවතී. සාමාන්‍ය ලැමින් A එම ස්ථානයට බැඳී නැවත ඉවත් වෙමින් චක්‍රීයව ක්‍රියා කරයි.
න්‍යෂ්ටියට ඇති වන ප්‍රතිවිපාක හොඳින් ලේඛනගත කර ඇති අතර අන්වීක්ෂයකින් දැකිය හැකිය. සිනිඳු ඕවලාකාර හැඩයක් පවත්වා ගැනීම වෙනුවට න්‍යෂ්ටිවල බුබුළු වැනි නෙරීම් සහ රැලි ඇති වේ. සාමාන්‍යයෙන් න්‍යෂ්ටියේ මායිම දිගේ පිහිටන, ඝනව ඇසිරුණු හා ජාන ප්‍රකාශනය අක්‍රිය වූ DNA වන හෙටෙරොක්‍රොමැටින් තුනී වේ. ජාන දහස් ගණනක ප්‍රකාශනය වෙනස් වේ. න්‍යෂ්ටික ලැමිනා ස්තරය බිත්ති කඩදාසිය පිටුපස ඇති ආධාරක රාමුවක් ලෙස සිතන්න: එහි එක් කොටසක් වැරදි තැනක වෑල්ඩින් කළ විට බිත්තිය නෙරා එන අතර, මුළු කාමරය පුරාම කඩදාසියේ රටාව විකෘති වේ.
අධ්‍යයනයේදී ප්‍රොජීරියා රෝගීන්ගේ සමෙන් ලබාගත් ෆයිබ්‍රොබ්ලාස්ට්, සමාන වාර ගණනක් උපවගා කළ පාලක සෛල සමඟ භාවිත කරන ලදී. ඊට අමතරව, සාමාන්‍ය ෆයිබ්‍රොබ්ලාස්ට් සෘජුවම ප්‍රොජෙරින් නිපදවන ලෙස සැකසූ දෙවන සෛල පෙළක්ද භාවිත කෙරිණි. එසේ සැකසූ සෛලවලද එම දෝෂම ඇති වූ බැවින්, හේතුව රෝගීන්ගේ ඉතිහාසය හෝ වගාවේ ගත කළ කාලය නොව ප්‍රොජෙරින් බව තහවුරු විය. තීව්‍රතාව ප්‍රමාණය අනුව වෙනස් විය: වැඩි ප්‍රොජෙරින් ප්‍රමාණයක් ප්‍රකාශ කළ සෛල පෙළේ සියලු අංශවල වඩා දරුණු දෝෂ දක්නට ලැබිණි.
මයිටොකොන්ඩ්‍රියා දිස් වූ ආකාරය
නිරෝගී ෆයිබ්‍රොබ්ලාස්ට්වල මයිටොකොන්ඩ්‍රියා න්‍යෂ්ටිය වටා ශාඛා සහිත ජාලයක් සාදයි. ඒවා සෛල සැකිල්ලේ මාර්ග ඔස්සේ ගමන් කරන දිගු නාලිකා වේ. ප්‍රොජීරියා සෛල පෙළවල එම ජාලය අතුරුදන් වී තිබිණි. මයිටොකොන්ඩ්‍රියාවලින් වැඩි කොටසක් කැබලි වී තිබූ අතර, බොහොමයක් ඉදිමී තිබිණි. ඉලෙක්ට්‍රෝන අන්වීක්ෂණයෙන් දැඩි ලෙස හානි වූ ඉන්ද්‍රයිකාවල දළ වශයෙන් දෙගුණයක වැඩිවීමක් දක්නට ලැබිණි. කාල පරතර සහිත රූපගත කිරීම්වලින් පෙන්නුම් කළේ ඒවා පාලක සෛලවලට වඩා අඩු වේගයකින් කෙටි දුරක් ගමන් කරන බවයි.
ව්‍යුහය සමඟ ක්‍රියාකාරීත්වයද වෙනස් විය. මයිටොකොන්ඩ්‍රියා තුළ සුපර්ඔක්සයිඩ් මට්ටම් සහ සමස්ත සෛලයේ ඔක්සිකාරක මට්ටම් ඉහළ ගියේය. වැඩි සෛල සංඛ්‍යාවක පටල විභවය බිඳ වැටී තිබිණි. ATP නිෂ්පාදනය අඩු විය. හානි වූ මයිටොකොන්ඩ්‍රියා ප්‍රතික්‍රියාශීලී ඔක්සිජන් විශේෂ පිටතට නිකුත් කර අඩු ශක්තියක් නිපදවන බැවින්, මේවා තනි තනිව සැලකූ විට පුදුමයට කරුණු නොවේ. අලුත් වූයේ යෝජිත හේතුවයි. NRF1, TFAM සහ විලයන හා විඛණ්ඩන නියාමකයන් වන MFN1, MFN2, OPA1, FIS1 සහ DRP1 වැනි පසුකාලීන සාධක හරහා මයිටොකොන්ඩ්‍රියා ජෛවජනනය මෙහෙයවන පිටපත්කරණ සහ-සක්‍රියකය වන PGC-1alpha, ප්‍රොජීරියා සෛලවල mRNA මට්ටමේදී ආසන්න වශයෙන් අට ගුණයකින් අඩු වී තිබිණි. ඊට අනුරූපව ප්‍රෝටීන ප්‍රමාණයද අඩු වී තිබිණි. ප්‍රොජෙරින් මයිටොකොන්ඩ්‍රියා සෑදීම සහ නඩත්තු කිරීම පාලනය කරන ප්‍රධාන ස්විචය යටපත් කරන බවක් පෙනිණි. න්‍යෂ්ටික ලැමිනා හානිය සහ ශක්ති පරිවෘත්තිය අතර මෙම සම්බන්ධය, මයිටොකොන්ඩ්‍රියා ශක්ති නිෂ්පාදනය පිළිබඳ පුළුල් විස්තරයේ කොටසකි. එම සමතුලිතතාවයේ ඔක්සිකාරක පැත්ත ඔක්සිකාරක ආතතිය සහ ROS පාලනය යටතේ ආවරණය වේ.
මෙතිලීන් බ්ලූ වෙනස් කළ දේ
පර්යේෂකයන් සෛලවලට අඩු සාන්ද්‍රණයක් වන 100 nanomolar මෙතිලීන් බ්ලූ සති ගණනාවක් අඛණ්ඩව යෙදූහ. සෛල වගා සන්දර්භය තුළ මෙය කෙටි ඖෂධ නිරාවරණයක් නොව, දිගුකාලීන මෘදු නිරාවරණයකි. මෙතිලීන් බ්ලූ ඔක්සිකරණය වූ සහ ඔක්සිහරණය වූ ආකාර අතර චක්‍රීයව මාරු වන අතර මයිටොකොන්ඩ්‍රියා තුළ ඉලෙක්ට්‍රෝන රැගෙන යා හැකිය. එක් ඔක්සිකාරකයක් උදාසීන කරන විට වැය වී යන සාමාන්‍ය ප්‍රතිඔක්සිකාරකයක් ලෙස නොව, මයිටොකොන්ඩ්‍රියා ඉලක්ක කරන ඔක්සිකරණ-ඔක්සිහරණ සංයෝගයක් ලෙස එය විස්තර කරන්නේ එබැවිනි.
සාමාන්‍ය සෛලවල මෙන්ම ප්‍රොජීරියා සෛලවලද මයිටොකොන්ඩ්‍රියා ප්‍රතිචාර දැක්වීය. ATP ඉහළ ගිය අතර ඔක්සිකාරක මට්ටම් පහළ ගියේය. දැඩි දෝෂ සහිත මයිටොකොන්ඩ්‍රියා ප්‍රතිශතය අඩු විය. PGC-1alpha ප්‍රකාශනය සහ එහි පසුකාලීන ඉලක්ක කිහිපයක් අර්ධ වශයෙන් යථා තත්ත්වයට පත් විය. මෙතෙක් දැක්වෙන්නේ ප්‍රොජීරියා සඳහා විශේෂිත නොවන, මයිටොකොන්ඩ්‍රියා ක්‍රියාකාරීත්වයට සාමාන්‍ය සහායක බලපෑමකි.
පුදුමයට හේතු වූයේ න්‍යෂ්ටික ප්‍රතිඵල වූ අතර, ඒවා රෝගී සෛලවලට විශේෂිත විය. ප්‍රමාණාත්මක හැඩ විශ්ලේෂණයට අනුව න්‍යෂ්ටියේ බුබුළු වැනි නෙරීම් අඩු විය. ලැමින් A සහ C හි සමස්ත ප්‍රමාණ ඉහළ ගියේය. වඩාත් කැපී පෙනුණේ ප්‍රොජෙරින් නැවත බෙදී ස්ථානගත වීමයි: ප්‍රතිකාර නොකළ ප්‍රොජීරියා සෛලවල ප්‍රොජෙරින්වලින් සියයට 30 ක් පමණක් න්‍යෂ්ටික ප්ලාස්මයේ ද්‍රාව්‍ය කොටසේ පැවති අතර, ඉතිරිය පටලයට බැඳී තිබිණි. ප්‍රතිකාරයෙන් පසු ද්‍රාව්‍ය කොටස දළ වශයෙන් සියයට 65 දක්වා ඉහළ ගියේය. එය සාමාන්‍ය ලැමින් හැසිරීමට ආසන්න විය. පටලයෙන් නිදහස් වූ ප්‍රොජෙරින් තමා සමඟ අසල්වැසි ප්‍රෝටීන ඇදගෙන යන්නේ අඩුවෙන් වන අතර, ලැමින් A සහ C හි ද්‍රාව්‍ය කොටස්ද යථා තත්ත්වයට පත් විය.
එම නිදහස් වීමේ ප්‍රතිඵලයක් ලෙස න්‍යෂ්ටික ලක්ෂණ දෙකක් වැඩිදියුණු විය. ඉලෙක්ට්‍රෝන අන්වීක්ෂණයෙන් සහ හෙටෙරොක්‍රොමැටින් ප්‍රෝටීනය වන HP1-alpha සඳහා වර්ණගැන්වීමෙන් පරීක්ෂා කළ, න්‍යෂ්ටියේ පරිධිය ආශ්‍රිත හෙටෙරොක්‍රොමැටින් දෘශ්‍යමාන ලෙස යථා තත්ත්වයට පත් වී තිබිණි. එමෙන්ම RNA අනුක්‍රමණයෙන් පෙන්නුම් කළේ ට්‍රාන්ස්ක්‍රිප්ටෝමය නැවත සාමාන්‍ය තත්ත්වය දෙසට ගමන් කරන බවයි: ප්‍රතිකාර නොකළ ප්‍රොජීරියා සෛල පාලක සෛලවලට වඩා ජාන 3,200 කට වැඩි ගණනකින් වෙනස් වූ අතර, ප්‍රතිකාර කළ ප්‍රොජීරියා සෛල වෙනස් වූයේ ජාන 1,670 ක පමණය. සාමාන්‍ය සෛලවල එම ප්‍රතිකාරයම වෙනස් කළේ ජාන දුසිම් කිහිපයක් පමණි. එයින් හැඟෙන්නේ න්‍යෂ්ටික බලපෑම පොදු පිටපත්කරණ කැළඹීමක් නොව, ප්‍රොජෙරින් සමඟ සම්බන්ධ වූවක් බවයි. සෛල සහ සත්ත්ව පරීක්ෂණ ආකෘති මගින් පිළිතුරු ලැබෙන්නේ ඒවායේ සිරස්තලවලින් හැඟවෙනවාට වඩා සීමිත ප්‍රශ්නවලට බව කියන මූලධර්මය මෙතිලීන් බ්ලූ පර්යේෂණ කියවන්නේ කෙසේද යන්නෙහි පැහැදිලි කර ඇත.
මෙය ප්‍රතිකාරයක් නොවන්නේ ඇයි
සීමා හතරක් මෙම අධ්‍යයනය එයට අයත් ස්ථානය වන රසායනාගාරය තුළම රඳවා තබයි.
පළමුව, සියල්ල සිදු වූයේ වගා බඳුන් තුළය. වගා කළ ෆයිබ්‍රොබ්ලාස්ට්වලට රුධිර සැපයුම, ප්‍රතිශක්ති පද්ධතියේ සන්දර්භය, පටක ව්‍යුහය සහ සංයෝගයක් ඉලක්කයකට ළඟා වන්නේද යන්න තීරණය කරන සමස්ත ශරීරයේ ඖෂධවේදී ක්‍රියාවලීන් නොමැත. මෙම පත්‍රිකාවේ කිසිදු සත්ත්වයකුට මාත්‍රාවක් ලබා දී හෝ කිසිදු රෝගියකුට ප්‍රතිකාර කර හෝ නොතිබිණි.
දෙවනුව, ප්‍රොජීරියා ෆයිබ්‍රොබ්ලාස්ට් යනු එක් සෛල වර්ගයක ආකෘතියකි. රෝගය ප්‍රධාන වශයෙන් මරණයට හේතු වන්නේ ධමනි, අස්ථි සහ මේද පටකවලට බලපෑමෙනි. අධ්‍යයනය පරීක්ෂා කළේ ෆයිබ්‍රොබ්ලාස්ට් සහ එක් සිනිඳු පේශි පරීක්ෂණ ආකෘතියක් පමණි. අනෙකුත් පටක වෙනස් ලෙස හැසිරිය හැකිය.
තෙවනුව, න්‍යෂ්ටික දෝෂ යථා තත්ත්වයට පත්වීම සිදු වූයේ වගා මාධ්‍යයේ සති ගණනාවක් අඛණ්ඩ nanomolar නිරාවරණයකින් පසුවය. වගා බඳුන්වල සාන්ද්‍රණ යනු මාත්‍රා නොවේ. මාධ්‍යයේ 100 nanomolar සාන්ද්‍රණය මිනිසකු සඳහා ප්‍රතිකාර ක්‍රමයකට පරිවර්තනය කරන කිසිවක් පත්‍රිකාවේ නැත. වෛද්‍ය ක්ෂේත්‍රයේ වෙනත් භාවිතවලදී මෙතිලීන් බ්ලූ සතුව තමන්ටම විශේෂිත වූ මාත්‍රා-ප්‍රතිචාර සම්බන්ධතාවක් සහ ආරක්ෂිතභාවය පිළිබඳ පැතිකඩක් ඇත. මෙම අධ්‍යයනය නිවසේදී එය භාවිත කිරීමට කිසිදු පදනමක් සපයන්නේ නැත. පොදු ආරක්ෂිතභාවය පිළිබඳ සන්දර්භය මෙතිලීන් බ්ලූ ආරක්ෂිතභාවය සහ අතුරු ආබාධ යටතේ දැක්වේ.
සිව්වනුව, ප්‍රොජීරියා යනු සාමාන්‍ය වයස්ගත වීම නොවේ. එය එක් විකෘතියක් නිසා ඇති වන දුර්ලභ රෝගයක් වන අතර, එහිදී න්‍යෂ්ටික ආධාරක රාමුව නිශ්චිත ආකාරයකින් බිඳ වැටේ. වගා කළ සෛලවල එම විශේෂිත බිඳ වැටීම අඩු කරන සංයෝගයක්, එම විකෘතිය නොමැති පුද්ගලයන්ගේ වයස්ගත වීම ගැන කියන්නේ ඉතා සුළු දෙයකි. සෛලයේ මෙම ලක්ෂණ සමූහය න්‍යෂ්ටිය සහ මයිටොකොන්ඩ්‍රියා අතර අන්තර් සන්නිවේදනය දෙස බැලීමට කවුළුවක් මිස දිගු ආයු කාලයක් පිළිබඳ ප්‍රතිඵලයක් නොවේ.
එබැවින් සාධාරණ සාරාංශය කොන්දේසි සහිතය. ප්‍රොජීරියා ෆයිබ්‍රොබ්ලාස්ට්වල ප්‍රොජෙරින් PGC-1alpha යටපත් කරන අතර, මයිටොකොන්ඩ්‍රියා කැබලි වූ, මන්දගාමී, ඔක්සිකාරක වැඩි සහ ශක්තිය අඩු තත්ත්වයකට පත් කරයි. අඩු සාන්ද්‍රණයක මෙතිලීන් බ්ලූ සියලු සෛලවල මයිටොකොන්ඩ්‍රියා මිනුම් දර්ශක යථා තත්ත්වයට පත් කළේය. ඊට අමතරව, රෝගී සෛලවල ප්‍රොජෙරින් න්‍යෂ්ටික පටලයෙන් නිදහස් කළ අතර, න්‍යෂ්ටියේ හැඩය, හෙටෙරොක්‍රොමැටින් සහ ජාන ප්‍රකාශනය අර්ධ වශයෙන් යථා තත්ත්වයට පත් විය. මෙම ද්විත්ව ක්‍රියාව නිසා අධ්‍යයනය ගැන දැනගැනීම වටී. එහෙත් එයින් මෙතිලීන් බ්ලූ ප්‍රොජීරියා හෝ වයස්ගත වීම සඳහා ප්‍රතිකාරයක් බවට පත් නොවේ.