ලිපිය
මෙතිලීන් බ්ලූ සහ පාකින්සන් රෝගය: පූර්ව සායනික හා සායනික සාක්ෂි
මෙතිලීන් බ්ලූ සහ පාකින්සන් රෝගය ගැන සොයා බැලුවහොත්, දුර්වල පදනම් මත ගොඩනැඟුණු දැඩි විශ්වාසයකින් ඉදිරිපත් කරන ප්‍රකාශ ඔබට හමුවනු ඇත. එක් තැනක මීයන් පිළිබඳ අධ්‍යයනයක්, තවත් තැනක සෛල පරීක්ෂණයක්—ඒ සෑම එකක්ම ඉදිරිපත් කෙරෙන්නේ ප්‍රතිකාරයක් ඉතා ළඟ බවක් හැඟෙන අයුරිනි. යථාර්ථය ඊට වඩා සීමිත වුවත් වඩාත් රසවත්ය. පාකින්සන් රෝගයට විශේෂිත සැබෑ පර්යේෂණ සමූහයක් තිබේ. එය ප්‍රධාන වශයෙන් මයිටොකොන්ඩ්‍රියා ආරක්ෂා කිරීම වටා කේන්ද්‍රගත වන අතර, මිනිසුන් තුළ සනාථ කිරීම දක්වා පැමිණ නැත. මෙම ලිපිය එම පර්යේෂණ අධ්‍යයනයෙන් අධ්‍යයනයට පෙළගස්වන්නේ, ඇත්තේ මොනවාද සහ අඩුපාඩු මොනවාද යන්න ඔබට පැහැදිලිව දැකගත හැකි වන පරිදිය.
පර්යේෂකයන් නැවත නැවතත් මෙම සංයෝගය වෙත යොමු වීමට හේතුව සරලය. සබ්ස්ටැන්ෂියා නයිග්‍රාහි ඩොපමීන් නියුරෝනවල බලශක්ති අවශ්‍යතා ඉතා ඉහළය. සංකීර්ණ I අක්‍රිය වීම සහ ඔක්සිකාරක ආතතිය බොහෝ පාකින්සන් ආකෘතිවල ප්‍රධාන සාධක අතර වේ. මෙතිලීන් බ්ලූ යනු ඔක්සිකරණ-ඔක්සිහරණ චක්‍රවලට සහභාගී වන වර්ණකයකි. එයට NADH වෙතින් ඉලෙක්ට්‍රෝන ලබාගෙන සයිටොක්‍රෝම් c වෙත යොමු කළ හැකි අතර, එමඟින් හානි වූ සංකීර්ණ I අර්ධ වශයෙන් මඟහැර ඔක්සිකාරක ආතතිය ද අඩු කළ හැකිය. මෙම ඉලෙක්ට්‍රෝන හුවමාරුව පිටුපස ඇති මයිටොකොන්ඩ්‍රියා ක්‍රියාකාරී යාන්ත්‍රණය පහත දැක්වෙන සෑම පාකින්සන් පරීක්ෂණයක්ම සම්බන්ධ කරන පොදු සාධකයයි. එක් ප්‍රතිඵලයක් ගැන තීරණයකට එළඹීමට පෙර, එම හුවමාරුව සෛල තුළ සහ සම්පූර්ණ ජීවීන් තුළ ක්‍රියා කරන ආකාරය තේරුම් ගැනීම වැදගත්ය. මෙම සංයෝගය ගැන අලුතින් ඉගෙන ගන්නා පාඨකයන් මෙතිලීන් බ්ලූ සෛලීය මට්ටමින් ක්‍රියා කරන ආකාරය වෙතින් ආරම්භ කළ යුතුය. එම අදහස මතක තබාගන්න. එය මෙහි ඇති අපේක්ෂාවන් මෙන්ම පැහැදිලි කිරීමේ සීමාවන් ද තේරුම් කරයි.
ස්ට්‍රයැටම් ආරක්ෂා කිරීමේ අධ්‍යයනය
පාකින්සන් රෝගයට අදාළ වඩාත් පැහැදිලි පරීක්ෂණයේදී, සංකීර්ණ I සඳහා විෂ සහිත රොටෙනෝන් මීයන්ගේ ස්ට්‍රයැටම් වෙත සෘජුවම ඇතුළු කරන ලදී. සමහර මීයන්ට එම ස්ථානයට මෙතිලීන් බ්ලූ ද ලබා දුන් අතර අනෙක් මීයන්ට එය ලබා දුන්නේ නැත. රොටෙනෝන් පමණක් ලබා දීමෙන් විශාල හානි ප්‍රදේශ ඇති වූ අතර, කතුවරු ඒවා පරිවෘත්තීය ආඝාතවලට සමාන කළහ. ඒ සමඟම ඇතුළු කළ වර්ණකය හානි වූ ප්‍රදේශයේ පරිමාව ආසන්න වශයෙන් අඩකින් අඩු කර, සයිටොක්‍රෝම් ඔක්සිඩේස් ක්‍රියාකාරීත්වය රැකගෙන, හානි වූ ප්‍රදේශය අවට ඔක්සිකාරක ආතතිය ඉහළ යාම වැළැක්වීය. එය සබ්ස්ටැන්ෂියා නයිග්‍රා සහ පෙඩන්කුලොපොන්ටයින් න්‍යෂ්ටිය ඇතුළු, ඊට සම්බන්ධ චාලක ප්‍රදේශවල පරිවෘත්තීය ක්‍රියාකාරීත්වය ද රැකගත්තේය. තවද බේසල් ගැන්ග්ලියා පරිපථ අතර ක්‍රියාකාරී සම්බන්ධතාව පවත්වාගෙන ගිය අතර සංවේදක-චාලක අසමමිතිය අර්ධ වශයෙන් අඩු කළේය.
මෙහි සීමාවන් දෙකක් වැදගත්ය. පළමුව, වර්ණකය ලබා දුන්නේ විෂ ද්‍රව්‍යය සමඟම මිස හානිය ඇති වීමෙන් පසුව නොවේ. එබැවින් මෙය රෝගයකට ප්‍රතිකාර කිරීමකට වඩා පරීක්ෂණ බඳුනක තත්ත්වයකට සමාන පසුබිමක හානිය වැළැක්වීමකි. දෙවනුව, වෙන් කරගත් මයිටොකොන්ඩ්‍රියාවල සංකීර්ණ I ක්‍රියාකාරීත්වය මෙතිලීන් බ්ලූ මඟින් යථා තත්ත්වයට පත් නොවීය. ආරක්ෂාව ලැබුණේ හානි වූ සංකීර්ණයම අලුත්වැඩියා කිරීමෙන් නොව, හානිය වටා ඇති ප්‍රතිඔක්සිකාරක හා පරිවෘත්තීය සහායෙනි. මෙම වෙනස සමස්ත පර්යේෂණ සාහිත්‍යය පුරාම දක්නට ලැබේ.
ඩොපමීන් ආරක්ෂා කිරීමේ අධ්‍යයන
ශරීරය පුරා බලපෑම ඇති කරන මී ආකෘතියක් සැබෑ පාකින්සන් රෝග ව්‍යාධිවේදයට වඩාත් සමීප විය. කුඩා පොම්පයක් මඟින් ලබා දුන් රොටෙනෝන් ස්ට්‍රයැටම්හි ඩොපමීන් අඩු කර සබ්ස්ටැන්ෂියා නයිග්‍රාහි ඩොපමීන් නියුරෝන විනාශ කළේය. එහෙත් අඩු මාත්‍රාවක මෙතිලීන් බ්ලූ ඒ සමඟ ලබා දීමෙන් ඩොපමීන් මට්ටම් සම්පූර්ණයෙන්ම පාහේ රැකගත් අතර, නියුරෝන අහිමි වීම, සංකීර්ණ I-III නිෂේධනය, ප්‍රතික්‍රියාශීලී ඔක්සිජන් විශේෂ සහ රොටාරොඩ්, ඇවිදීම හා කැටලෙප්සි පරීක්ෂණවල දුර්වලතා සැලකිය යුතු ලෙස අඩු විය (PMID 21454572). චර්මාධස්ථ මාත්‍රා ලබා දීම භාවිත කළ දෙවන රොටෙනෝන් මී අධ්‍යයනයකදී, මාත්‍රාවට අනුව ලිපිඩ පෙරොක්සිකරණය, ග්ලියෝසිස්, TNF-alpha සහ caspase-3 අඩු විය. ඉහළම මාත්‍රාවෙන් ටයිරොසීන් හයිඩ්‍රොක්සිලේස් වර්ණගැන්වීම වඩාත් හොඳින් රැකගත්තේය. මයිටොකොන්ඩ්‍රියා මට්ටමේදී, නැනෝමෝලර් සාන්ද්‍රණවල මෙතිලීන් බ්ලූ මයිටොකොන්ඩ්‍රියා DNA වලට හානි නොකර, හෝර්මෙටික් සංඥාවක් ලෙස හයිඩ්‍රජන් පෙරොක්සයිඩ් ඉහළ නැංවීය. කලින් ලබා දීමෙන් මධ්‍ය මොළයේ උදරීය කොටසේ මයිටොකොන්ඩ්‍රියා රොටෙනෝන් නිසා ඇති වන mtDNA හානිවලින් ආරක්ෂා විය.
MPTP භාවිත කළ මූසික පර්යේෂණ ද එම දිශාවටම යොමු වුවත්, වඩාත් ප්‍රබල සීමාවක් ඇත. කලින් 20 mg/kg/day ලබා දීමෙන් නයිග්‍රොස්ට්‍රයැටල් නියුරෝන සහ ස්ට්‍රයැටම්හි ඩොපමීන් රැකගත් අතර, BDNF සංඥාකරණය ඊට සම්බන්ධ බව පෙන්නුම් කෙරිණි (PMID 29882218). වඩාත් ඒත්තු ගන්වන ලෙස, දිගුකාලීන MPTP/probenecid අධ්‍යයනයකදී මුඛයෙන් මෙතිලීන් බ්ලූ ලබා දීම ආරම්භ කළේ ගඳ සුවඳ දැනීමේ දුර්වලතා මතු වූ පසුව පමණි. එසේ වුවද ගඳ සුවඳ දැනීම, චාලක සම්බන්ධීකරණය සහ ඩොපමීන් නියුරෝනවල පැවැත්ම වැඩිදියුණු විය (PMID 29684508). වැදගත්ම කරුණ නම්, සැක පළ කරන්නන් ඉල්ලා සිටින පාලක පරීක්ෂණය එම කණ්ඩායම සිදු කර, අඩු මාත්‍රාව නිසා ස්ට්‍රයැටම්හි විෂ සහිත පරිවෘත්තීය නිෂ්පාදනය වන MPP+ අඩු නොවූ බව පෙන්වීමයි. එමඟින් සරලම පරීක්ෂණාත්මක ව්‍යාජ බලපෑම බැහැර කෙරිණි. MPP ලබා දුන් ඩොපමීන් නිපදවන නියුරෝනවල සෛල පර්යේෂණ මෙම යාන්ත්‍රණය ගැන තවත් තොරතුරු සපයයි: AKT-Nrf2 ප්‍රතිඔක්සිකාරක සංඥාකරණය සමඟ සංකීර්ණ I ක්‍රියාකාරීත්වය සහ ATP යථා තත්ත්වයට පත් වීම (PMID 34352280), එමෙන්ම දිගුකාලීන ආතති ආකෘතියකදී NRF2 මඟින් මෙහෙයවන parkin ප්‍රතිලේඛනය සහ මයිටොකොන්ඩ්‍රියා ජෛවජනනය යථා තත්ත්වයට පත් වීම ද වාර්තා විය.
එක් පැත්තක හානිය ඇති කරන සම්භාව්‍ය ආකෘතිය වන 6-OHDA මී ආකෘතියෙන් ලැබුණේ වඩාත්ම සීමිත ප්‍රතිඵලයයි. ශල්‍යකර්මයෙන් පසු දිනපතා මුඛයෙන් මෙතිලීන් බ්ලූ ලබා දීම ආරම්භ කිරීමෙන් සබ්ස්ටැන්ෂියා නයිග්‍රාහි ඩොපමීන් නියුරෝන සුළු වශයෙන් රැකගත් අතර අවධානයේ ඇතැම් අංග වැඩිදියුණු විය. එහෙත් චාලක ක්‍රියාකාරීත්වය හෝ ඉදිරි පාදවල ක්‍රියාකාරීත්වය යථා තත්ත්වයට පත් නොවීය (PMID 28694175). මෙවැනි සීමිත ප්‍රතිඵල ද තොරතුරු සපයයි. සෑම ආකෘතියකම සියල්ල යථා තත්ත්වයට පත් කරන බව පෙනෙන සංයෝගයක් සාමාන්‍යයෙන් සැබෑ ලෙස කිසිවක් යථා තත්ත්වයට පත් නොකරයි. මෙහිදී ප්‍රතිලාභවල ස්වභාවය සැබෑ ජෛව විද්‍යාවේ සිදු වන ආකාරයටම වෙනස් වේ.
ඇල්ෆා-සිනියුක්ලීන් පර්යේෂණ ශාඛාව
විෂ ද්‍රව්‍ය පිළිබඳ පර්යේෂණවලින් වෙන්ව, ඔක්සිහරණය කළ මෙතිල්තියෝනිනියම් පර්යේෂණ වැඩසටහන මඟින් මෙම සංයෝගය ඇල්ෆා-සිනියුක්ලීන් එකතු වීමේ ක්‍රියාවලියටම බාධා කරන්නේදැයි පරීක්ෂා කෙරිණි. මානව ඇල්ෆා-සිනියුක්ලීන් ප්‍රකාශ කරන සෛලවල, ඔක්සිහරණය කළ ස්වරූපය 1 මයික්‍රෝමෝලර්ට ආසන්න EC50 අගයකදී මුල් අවධියේ සහ තන්තුමය ඇතුළත් ව්‍යුහ ඉවත් කළේය. සති හයක් මුඛයෙන් මාත්‍රා ලබා දීමෙන් ජාන ඇතුළත් කළ මූසිකයන්ගේ මොළයේ ප්‍රදේශ කිහිපයක ව්‍යාධිමය වෙනස්කම් අඩු වූ අතර අසාමාන්‍ය චලන ලක්ෂණ ද යථා තත්ත්වයට පත් විය (PMID 29375308). දෙවන ජාන ඇතුළත් කළ මූසික පරම්පරාවක පසු විපරම් අධ්‍යයනයකදී, සිනැප්සවල ඇල්ෆා-සිනියුක්ලීන් ස්වභාවික වර්ගයේ මට්ටම්වලට යථා තත්ත්වයට පත් වූ අතර ග්ලූටමේට් ප්‍රතිග්‍රාහක අසාමාන්‍යතා නිවැරදි විය. එහෙත් ඒත්තු ගන්වන චර්යාත්මක බලපෑම් දක්නට නොලැබිණි (PMID 35709886).
මෙහි සංයෝගය වෙනස් වී ඇති බව සැලකිල්ලට ගන්න. මෙම අධ්‍යයනවලදී භාවිත කළේ ඇල්සයිමර් වැඩසටහන සඳහා සංවර්ධනය කළ, ස්ථායීකරණය කළ ඔක්සිහරණිත ලවණය වන LMTM/HMTM ය. වර්ණකයක් ලෙස අලෙවි කරන ඔක්සිකරණය වූ ක්ලෝරයිඩ් ස්වරූපය නොවේ. එක් ස්වරූපයක සඵලතාව අනෙක් ස්වරූපයට ස්වයංක්‍රීයව අදාළ නොවේ. ඇල්සයිමර් පරීක්ෂණ වාර්තා මෙම වෙනස විස්තරාත්මකව පෙන්වයි.
සෑම ප්‍රතිඵලයක්ම දෙවරක් කියවීමට හේතු තුනක්
පළමුව, මාත්‍රා ලබා දීම සියල්ලම පාහේ සිදු වන්නේ විෂ ද්‍රව්‍යය සමඟම හෝ ඊට පෙරය. විෂ ද්‍රව්‍යයට පෙර හෝ එය සමඟ වර්ණකය පවතී. මෙයින් පරීක්ෂා කෙරෙන්නේ මයිටොකොන්ඩ්‍රියා සඳහා සහාය ලබා දීමෙන් හානිය වැළැක්විය හැකිද යන්නයි. එය වලංගු විද්‍යාත්මක ප්‍රශ්නයකි. එහෙත් වසර ගණනාවක් තිස්සේ නියුරෝන අහිමි වී ඇති රෝගියෙකු අතිරේකයක් ගැනීම ආරම්භ කිරීම මෙයින් නිරූපණය නොවේ.
දෙවනුව, මෙතිලීන් බ්ලූ නිෂේධනය කරන්නේ MPTP සක්‍රිය කරන එන්සයිමයමය. විෂ ද්‍රව්‍යයක පූර්ව ස්වරූපය වන MPTP, MAO-B මඟින් MPP+ බවට පරිවර්තනය කරන තෙක් හානිකර නොවේ. මෙතිලීන් බ්ලූ නැනෝමෝලර් සාන්ද්‍රණවලදී එම පරිවර්තනය මර්දනය කරයි. එබැවින් MPTP අධ්‍යයනයක ආරක්ෂාවක් පෙන්වන ප්‍රතිඵලයකින් අදහස් විය හැක්කේ නියුරෝන ආරක්ෂා වූ බව නොව, විෂ ද්‍රව්‍යය කිසිවිටෙකත් සක්‍රිය නොවූ බවයි. ඉහත දිගුකාලීන අධ්‍යයනයේ MPP+ පාලක පරීක්ෂණය තිබූ නිසා මෙම විරෝධය එයට අදාළ නොවේ. එම පාලකය නොමැති අධ්‍යයන සඳහා මෙම විරෝධය බැහැර කළ නොහැක.
තෙවනුව, විෂ ද්‍රව්‍ය මඟින් ඇති කරන හානි පාකින්සන් රෝගය නොවේ. රොටෙනෝන්, MPTP සහ 6-OHDA ඩොපමීන් අහිමි වීම හා ඔක්සිකාරක ආතතිය විශ්වාසදායක ලෙස ප්‍රතිනිර්මාණය කරයි. එහෙත් මානව රෝගයේ දශක ගණනාවක් පුරා සිදු වන ප්‍රගතිය, සිනියුක්ලීන් ව්‍යාධිය පැතිරීම හෝ ස්නායු පරිපථ ප්‍රතිසංවිධානය ඒවායින් නිරූපණය නොවේ. සතුන් තුළ ආරක්ෂාව පෙන්වීම පරීක්ෂණ පැවැත්වීමට හේතුවක් මිස ඒවායේ ප්‍රතිඵල පිළිබඳ පෙරදසුනක් නොවේ.
මානව සාක්ෂි: තවමත් කිසිවක් නැත
2026 වන විට, පාකින්සන් රෝගය සඳහා මෙතිලීන් බ්ලූ, LMTM හෝ HMTM පිළිබඳ ප්‍රකාශිත සසම්භාවී පරීක්ෂණයක් හෝ ලියාපදිංචි කර දැනට ක්‍රියාත්මක වන මැදිහත්වීම් පරීක්ෂණයක් හෝ නොමැත. මෑතකාලීන චිකිත්සක සමාලෝචනයක ප්‍රකාශිත පාකින්සන් පරීක්ෂණ සංඛ්‍යාව ශුන්‍යයක් ලෙසත් දැනට ක්‍රියාත්මක වන පරීක්ෂණ සංඛ්‍යාව ශුන්‍යයක් ලෙසත් සටහන් විය. ලියාපදිංචි LMTM/HMTM වැඩසටහන් ඇල්සයිමර් රෝගය සහ චර්යාත්මක ප්‍රභේදයේ ෆ්‍රන්ටොටෙම්පොරල් ඩිමෙන්ෂියාව සඳහා වන අතර, ඒවායේ ප්‍රතිඵල පාකින්සන් රෝගයට අදාළ කළ නොහැක. අද පාකින්සන් රෝග ලක්ෂණ සඳහා මෙතිලීන් බ්ලූ අලෙවි කරන ඕනෑම අයෙකු එසේ කරන්නේ මීයන් සහ සෛලවල ප්‍රතිඵල මිනිසුන්ට අදාළ වන බව අනුමාන කරමිනි. මෙයටත් වඩා හොඳ ප්‍රතිඵල පෙන්වූ බොහෝ ස්නායු ආරක්ෂක අපේක්ෂක සංයෝග සඳහා එවැනි අනුමාන අසාර්ථක වී ඇත.
පාකින්සන් රෝගීන්ට විශේෂිත ආරක්ෂක කරුණු
මෙම කොටස සාමාන්‍ය අනතුරු ඇඟවීමක් නොවේ. එය පාකින්සන් රෝගීන් සැබවින්ම ගන්නා ඖෂධ සමඟ ඇති වන අන්තර්ක්‍රියා පිළිබඳවය. මෙතිලීන් බ්ලූහි මුල් සංයෝගය ප්‍රබල, ප්‍රතිවර්ත්‍ය MAO-A නිෂේධකයක් වන අතර ඉහළ සාන්ද්‍රණවලදී MAO-B ද නිෂේධනය කරයි. රසැජිලීන්, සෙලෙජිලීන් සහ සෆිනමයිඩ් යනු MAO-B නිෂේධකයන්ය. ඒවායේ ලේබල්වල වෙනත් MAO නිෂේධක සමඟ භාවිත කිරීම තහනම් කර හෝ එයට එරෙහිව අනතුරු අඟවා ඇත. හේතුව, නිෂේධන බලපෑම් එකිනෙක අතිච්ඡාදනය වීමෙන් සෙරොටොනින් විෂතාව සහ අධි රුධිර පීඩන ප්‍රතික්‍රියා ඇති වීමේ අවදානමයි. එවැනි ඖෂධ ක්‍රමයකට මෙතිලීන් බ්ලූ එක් කිරීම සායනික වශයෙන් වැදගත් අන්තර්ක්‍රියාවකි. ඔක්සිහරණය කළ LMTM/HMTM ස්වරූපවලින් එම අන්තර්ක්‍රියාව මඟහැරෙන බව සනාථ කරන පාකින්සන් දත්ත නොමැත.
සෙරොටොනින් ක්‍රියාකාරීත්වයට බලපාන විෂාදනාශක සමඟ ඇති අන්තර්ක්‍රියාව මිනිසුන් තුළ ලේඛනගත වී ඇත. මෙතිලීන් බ්ලූ ශිරාගතව ලබා දීමෙන් පසු ඇති වූ ව්‍යාකූලතා ප්‍රතික්‍රියා පිළිබඳ ක්‍රමානුකූල සමාලෝචනයකදී, සිද්ධි 26න් 25ක්ම ඇති වී තිබුණේ සෙරොටොනින් ක්‍රියාකාරීත්වයට බලපාන විෂාදනාශකයක් ගනිමින් සිටි රෝගීන් තුළය. මුඛයෙන් ගන්නා මෙතිලීන් බ්ලූ නිෂ්පාදන හේතුවෙන් ද සෙරොටොනින් සින්ඩ්‍රෝමය ඇති වූ බව වාර්තා වී ඇත. පාකින්සන් රෝගයේදී විෂාදය බහුල වන අතර, ඒ සඳහා බොහෝවිට SSRIs හෝ SNRIs භාවිත කරයි. එබැවින් අනෙකුත් බොහෝ ජනගහන කණ්ඩායම්වලට වඩා මෙහි මෙම අන්තර්ක්‍රියාව ඇති වීමේ හැකියාව වැඩිය. සම්පූර්ණ ආරක්ෂාව හා අන්තර්ක්‍රියා පිළිබඳ විස්තර සහ පුළුල් සායනික පර්යේෂණ පසුබිම මෙම අවදානම් නිසි සන්දර්භයකින් තේරුම් ගැනීමට උපකාරී වේ. පාකින්සන් ඖෂධ හෝ විෂාදනාශක සමඟ මෙතිලීන් බ්ලූ ගැනීම සලකා බලන ඕනෑම අයෙකුට, කිසියම් අත්හදා බැලීමකට පෙරම වෛද්‍ය අධීක්ෂණය අවශ්‍යය—රෝග ලක්ෂණ මතු වූ පසුව නොවේ.
අවසාන නිගමනය එක් සාරාංශයකින් දැක්විය හැකිය. විෂ ද්‍රව්‍ය සහ සිනියුක්ලීන් ආකෘතිවල, සැබෑ මාත්‍රා ප්‍රතිචාර සමඟ අඛණ්ඩ මයිටොකොන්ඩ්‍රියා හා ඩොපමීන් ආරක්ෂාවක් පෙන්වයි. හඳුනාගත් පරීක්ෂණාත්මක ව්‍යාජ බලපෑම් තුන නිසා සෑම MPTP සහ සමගාමී ප්‍රතිකාර ප්‍රතිඵලයක්ම සීමාවන් සැලකිල්ලට ගෙන විග්‍රහ කළ යුතුය. මිනිසුන් තුළ සඵලතාව පිළිබඳ සාක්ෂි සපයන පරීක්ෂණ සංඛ්‍යාව තවමත් ශුන්‍යය. එය අවධානයෙන් නිරීක්ෂණය කිරීමට වටිනා පර්යේෂණ වැඩසටහනක් මිස මිලදී ගැනීමට වටිනා ප්‍රතිකාරයක් නොවේ.