آرٽيڪل
ميٿيلين بليو ۽ ALS: تجرباتي ماڊلن ۾ نتيجا ڇو مختلف آهن
ميٿيلين بليو ۽ ALS بابت ڳولا ڪريو ته توهان کي ٻه دعوائون ملنديون، جيڪي هڪ ٻئي جي ابتڙ لڳن ٿيون. هڪ چوي ٿي ته نيري رنگ واري مادي ALS جي ماڊلن ۾ عصبي خلين کي تحفظ ڏنو. ٻي چوي ٿي ته ALS واري ڪوئي ۾ ان ڪجهه به نه ڪيو. ٻئي دعوائون حقيقي تحقيقي مقالن جا حوالا ڏين ٿيون، ۽ ٻنهي مقالن کي سنجيدگيءَ سان وٺڻ گهرجي. تضاد تڏهن ختم ٿئي ٿو، جڏهن هر تجربي جي پويان تصور واضح ڪيو وڃي: ماڊل ئي دعويٰ جي حد طئي ڪري ٿو.
ڪيڙي ۾ مليل نتيجو ڪيڙي بابت دعويٰ آهي. لاروا واري مڇيءَ ۾ مليل نتيجو لاروا واري مڇيءَ بابت دعويٰ آهي. انهن مان ڪو به مريض بابت دعويٰ نه آهي، جيستائين ٿڻائتي جانور ۾ بيماريءَ جي سڄي سفر مان ان جي تائيد نه ٿئي. هي مضمون سڀ کان وڌيڪ حوالو ڏنل ٻن مقالن جو هڪ ٻئي سان ڀيٽ ڪري ٿو، ته جيئن توهان ڏسي سگهو ته انهن جا جواب ڇو مختلف آهن.
ٻئي تجربا هڪ جدول ۾
پڙهندي هي جدول سامهون رکو. مطالعي جي وچ ۾ هر اهم فرق ان ۾ شامل آهي.
| ڪيڙي ۽ مڇيءَ ۾ TDP-43 ۽ FUS | ڪوئي ۾ SOD1 | |
|---|---|---|
| مقالو | Vaccaro ۽ ساٿين جو، 2012، PLoS ONE ۾ | Lougheed ۽ Turnbull جو، 2011، PLoS ONE ۾ |
| جاندار | C. elegans گول ڪيڙو ۽ زيبرا مڇيءَ جا لاروا | ساڳئي جينياتي پسمنظر وارو، انساني SOD1 G93A جون گهڻيون ڪاپيون رکندڙ ڪوئو |
| ماڊل ۾ ڏيکاريل ALS جي جينيات | ميوٽيشن وارو انساني TDP-43 (ڪيڙن ۾ A315T، مڇين ۾ G348C) ۽ ميوٽيشن وارو FUS (ڪيڙن ۾ S57Δ، مڇين ۾ R521H) | ميوٽيشن وارو انساني SOD1 G93A، جيڪو خانداني ALS جو هڪ سبب آهي |
| دوا جي نمائش | دوا واري ماحول ۾ نمائش: آني مان نڪرڻ کان وٺي پليٽن تي 6 يا 60 μM، مختصر مدي واري مائع اسڪريننگ ۾ 600 μM، مڇيءَ جي جنين لاءِ رات ڀر 30 کان 60 μM | ذائقيدار جيليٽن ۾ وات ذريعي روزانو لڳ ڀڳ 25 mg/kg، 45 ڏينهن جي عمر کان آخري مرحلي تائين هر ڏينهن |
| نتيجن جا ماپ | فالج، حرڪتي عصبي خلين جي شاخن جو زوال، سيناپس جي جاچ، مڇيءَ جو ترڻ ۽ ايڪسون جي شڪل، آڪسيڊيٽو دٻاءَ جا ماپ | اعصابي علامتن جي شروعات تائين وقت، ترتيبوار بيماريءَ جي مرحلن جو مدو، مقرر آخري مرحلي تائين بقا، جسماني وزن |
| مکيه نتيجو | حرڪت ۽ عصبي خلين جي بناوت ۾ وڏي پيماني تي بحالي | مجموعي شروعات ۾ ڪا شمارياتي طور اهم دير نه، ۽ بقا ۾ ڪا شمارياتي طور اهم واڌ نه |
جينيات مختلف آهي، نسل مختلف آهن، دوا ڏيڻ جو رستو مختلف آهي، وقت مختلف آهي، ۽ نتيجن جا ماپ مختلف آهن. جينوٽائپ انهن پنجن فرقن مان رڳو هڪ آهي، تنهنڪري هي ٻه مطالعو اهو ثابت نٿا ڪري سگهن ته ميٿيلين بليو چونڊيل نموني رڳو ALS جي هڪ حياتياتي رستي تي ڪم ڪري ٿو. اهي وڌيڪ محدود، پر اڃا به ڪارائتي ڳالهه ثابت ڪن ٿا: سادن ماڊلن ۾ شروعاتي سڌي نمائش سان مليل مضبوط بحالي، ٿڻائتي جانور ۾ ڊگهي مدي واري وات ذريعي علاج دوران بيماريءَ جي سڄي سفر ۾ منتقل نه ٿي.
مثبت نتيجو: ڪيڙن ۽ مڇين واري مطالعي ڇا ڏيکاريو
2012 واري ڪيڙن ۽ مڇين جي مطالعي ۾ ڪيڙن جي حرڪتي عصبي خلين ۾ ميوٽيشن وارو انساني TDP-43 يا FUS ظاهر ڪرايو ويو ۽ مڇين جي جنين ۾ ميوٽيشن وارو انساني mRNA داخل ڪيو ويو. اهي پروٽين جي زهريلي اثرن جا ماڊل آهن. اهي ڪجهه ڏينهن دوران حرڪت ۽ عصبي خلين جي شڪل تي ميوٽيشن واري پروٽين جا زهريلا اثر ٻيهر پيدا ڪن ٿا، نه ڪي بالغ انسان ۾ سالن تائين هلندڙ ALS جو مڪمل سفر.
علاج تمام جلد شروع ٿيو. ڪيڙا آني مان نڪرڻ کان وٺي ميٿيلين بليو واري آگر تي وڌيا. مڇين جا جنين بارآوريءَ کان 24 ڪلاڪ پوءِ شروع ٿيندڙ رات ڀر دوا جي محلول ۾ رهيا، ۽ لڳ ڀڳ ٻن ڏينهن کان پوءِ سندن رويو جاچيو ويو. دوا ۽ عصبي خليه جي وچ ۾ رت ۽ دماغ جي رڪاوٽ اهڙي نموني موجود نه هئي، جهڙي ٿڻائتي جانور ۾ هوندي آهي، ۽ نه ئي پلازما يا دماغ ۾ دوا جي سطح ماپي وئي.
انهن حالتن ۾ اثر وڏا ۽ هڪجهڙا هئا. 6 ۽ 60 μM ٻنهي TDP-43 ۽ FUS وارن ڪيڙن ۾ عمر سان لاڳاپيل فالج گهٽايو. بالغ ٿيڻ جي ڏينهن 12 تي، علاج کان سواءِ TDP-43 وارن ڪيڙن مان لڳ ڀڳ 80 سيڪڙو مفلوج هئا، جڏهن ته آني مان نڪرڻ کان وٺي علاج ڪيل ڪيڙن ۾ اهو انگ لڳ ڀڳ 10 سيڪڙو هو. سيناپس جي هڪ جاچ به ساڳي رخ ڏانهن اشارو ڪيو: TDP-43 وارا ڪيڙا aldicarb لاءِ حد کان وڌيڪ حساس هئا، جيڪا اعصاب ۽ عضلن جي وچ ۾ پيغام جي منتقلي کي جاچڻ واري دوا آهي، ۽ ميٿيلين بليو سندن ردعمل کي واپس معمول ڏانهن آندو. زوال پذير حرڪتي عصبي خلين جي شاخن جو انگ گهٽيو، ۽ سڀ کان چٽو اثر 60 μM تي هو. مڇين ۾ ڇهڻ سان پيدا ٿيندڙ ترڻ ۾ نمايان بهتري آئي، ۽ ننڍا ٿي ويل حرڪتي ايڪسون 30 يا 60 μM تي ٻيهر معمول جي ڊيگهه ڏانهن وڌيا، جيتوڻيڪ بحالي مڪمل نه پر جزوي هئي.
آڪسيڊيٽو دٻاءَ بابت ڊيٽا اينٽي آڪسيڊنٽ واري تشريح سان ٺهڪي آئي. ميوٽيشن وارن ڪيڙن ۽ مڇين ۾ ردعمل ڪندڙ آڪسيجن جا ماپ وڌيل هئا، جيڪي علاج سان گهٽيا، ۽ ميٿيلين بليو تي رکيل عام ڪيڙا آڪسيڊيشن وڌائيندڙ آزمائشي دٻاءَ هيٺ علاج کان سواءِ ڪيڙن جي ڀيٽ ۾ گهڻو وڌيڪ وقت زنده رهيا. پر ٻه حدون اهم آهن. ميوٽيشن وارن TDP-43 ۽ FUS پروٽينن جون ڪل سطحون نه گهٽيون، ۽ مطالعي ۾ پروٽين جي ڳنڍن جو سڌو سنئون مقدار نه ماپيو ويو؛ تنهنڪري اهو فعلي بحالي ڏيکاري ٿو، پر ڳنڍن جي صاف ٿيڻ کي ثابت نٿو ڪري. جيڪو به ريڊوڪس ۽ مائٽوڪانڊريا بابت مفروضن جي عام پيشڪش کي سمجهي ٿو، تنهن کي هن عمل جي طريقي کي سهارو مليل، پر اڃا حتمي طور طئي نه ٿيل سمجهڻ گهرجي.
وقت سڀ کان وڌيڪ سبق ڏيندڙ تفصيل هو. جڏهن ليکڪن علاج شروع ڪرڻ لاءِ بالغ ٿيڻ جي ڏينهن 5 تائين انتظار ڪيو، ته ڏينهن 12 تي فالج جي شرح لڳ ڀڳ 55 سيڪڙو هئي، جڏهن ته آني مان نڪرڻ کان علاج شروع ڪرڻ سان لڳ ڀڳ 10 سيڪڙو هئي. ساڳي دوا، ساڳيو ڪيڙو، ساڳي ميوٽيشن، پر گهڻو ننڍو اثر. شروعاتي بچاءَ واري نمائش ظاهري فائدي جي وڏي حصي جو بنياد هئي.
بي اثر نتيجو: SOD1 واري ڪوئي جي مطالعي ڇا ڏيکاريو
2011 واري ڪوئن جي مطالعي وڌيڪ سخت نظام ۾ وڌيڪ ڏکيو سوال پڇيو. ساڳئي جينياتي پسمنظر وارا SOD1 G93A ڪوئا پوئين ٽنگن جي ڏڪڻ کان هلڻ جي خرابي ۽ پاڻ کي سڌو ڪرڻ واري انعڪاس جي وڃائڻ تائين، ۽ پوءِ اڳواٽ مقرر ڪيل آخري حد تائين پهچن ٿا. علاج علامتن کان اڳ ڏينهن 45 تي شروع ٿيو ۽ روزانو جاري رهيو، جڏهن ته مبصرن اعصابي حالت کي 0 کان 6 واري پيماني تي نمبر ڏنا. هي بيماريءَ جي سڄي سفر جو تجربو آهي، تنهنڪري اهو ڪيڙي ۾ فالج جي ڪنهن به وکر جي ڀيٽ ۾ انهن نتيجن جي وڌيڪ ويجهو آهي، جن جي مريض کي ڳڻتي هوندي.
مکيه جواب بي اثر هئا. مجموعي شروعات ڪنٽرول گروپ ۾ 121 ڏينهن تي ٿي، جڏهن ته ميٿيلين بليو سان 124 ڏينهن تي؛ اهو فرق شمارياتي طور اهم نه هو. آخري مرحلي تائين بقا 167 ڏينهن جي مقابلي ۾ 170 ڏينهن هئي، جيڪا پڻ شمارياتي طور اهم نه هئي. ڪجهه ثانوي تجزين علاج جي حق ۾ اشارو ڪيو: مادين ۾ شروعات لڳ ڀڳ 7 ڏينهن دير سان ٿي، ۽ علاج ڪيل جانورن هلڪن مرحلن ۾ ڪجهه وڌيڪ ۽ شديد مرحلن ۾ گهٽ وقت گذاريو. جنس جي لحاظ کان ننڍن ذيلي گروپن ۽ مرحلن جي گهڻن ڀيٽن سبب، انهن تجزين کي ثبوت بدران مفروضا پيدا ڪندڙ نتيجن طور پڙهڻ گهرجي. نه عصبي خلين جو انگ ڳڻيو ويو، نه SOD1 جي گڏ ٿيڻ جي جاچ ڪئي وئي، ۽ نه آڪسيڊيٽو يا سوزشي نشان ماپيا ويا؛ تنهنڪري مطالعو اهو به نٿو ٻڌائي سگهي ته دوا پنهنجن هدفن تائين پهچي ناڪام ٿي، يا هن مقدار تي انهن تي اثر ئي نه وڌائين. رڳو هڪ مقدار آزمايو ويو.
ليکڪن پاڻ سڀ کان اهم حد نمايان ڪئي، جيڪا ٻنهي رخن ۾ لاڳو ٿئي ٿي. SOD1 G93A جون گهڻيون ڪاپيون رکندڙ ماڊل زهريلي SOD1 واري بيماريءَ کي چڱي طرح ظاهر ڪن ٿا، پر SOD1 واري بيماري خانداني ALS جو ننڍو حصو آهي، ۽ ان جي حياتيات گهڻن غير خانداني ڪيسن کان مختلف آهي. هنن ممڪن دوائن کي TDP-43 تي ٻڌل ٿڻائتي جانورن جي ماڊلن ۾ ٻيهر آزمائڻ جي صلاح ڏني. اها صلاح پوءِ وڌيڪ پيچيده ٿي وئي، ڇاڪاڻتہ ڪيڙن ۽ مڇين واري مطالعي جا ليکڪ ڄاڻائين ٿا ته ميٿيلين بليو بابت هڪ الڳ TDP-43 واري ڪوئن جي مطالعي ۾ به حرڪتي نتيجن ۾ بهتري نه آئي. تنهنڪري هڪ مرڪب هڪ TDP-43 نظام ۾ مضبوط اثر ڏيکاري سگهي ٿو ۽ ٻئي TDP-43 نظام ۾ بي اثر رهي سگهي ٿو. نظام جي اهميت جين جيتري ئي آهي.
ڪيڙي يا مڇيءَ ۾ بهتري مريضن ۾ فائدو ڇو ثابت نٿي ڪري سگهي
هر ماڊل کي هڪ مختلف سوال جو جواب ڏيندڙ سمجهو.
پهريون، حياتيات مختلف آهي. TDP-43 ۽ FUS نيوڪليئڪ ايسڊ سان ڳنڍجندڙ پروٽين آهن، جن جا انهن سادن نظامن ۾ گڏيل جينياتي لاڳاپا آهن، جڏهن ته SOD1 جي زهريت ڪجهه حد تائين الڳ ابتدائي عملن ذريعي هلي ٿي. جيڪا دوا پروٽين جي زهريت جي هڪ دٻاءَ کي گهٽائي ٿي، ضروري نه آهي ته اها ٻئي کي به گهٽائي؛ ۽ جنيني مرحلي ۾ حد کان وڌيڪ پروٽين پيدا ٿيڻ جي خلاف ڪاميابي، بالغن ۾ آهستي ٿيندڙ عصبي زوال جي خلاف ڪاميابيءَ جي اڳڪٿي نٿي ڪري، جتي سوزش، گليئل خلين جي شموليت ۽ سڄي جسماني نظام جي ڪمزوري به شامل هوندي آهي.
ٻيو، نمائش مختلف آهي. مائڪرومولر ڪنسنٽريشن واري دوا جي محلول ۾ مسلسل رکڻ، وات ذريعي دوا ڏيڻ جهڙو نه آهي. آنڊن مان جذب، پهرئين گذر جو ميٽابولزم، پلازما پروٽين سان ڳنڍجڻ، دماغ ۾ پهچڻ ۽ جسم مان خارج ٿيڻ، اهي سڀ عمل ڳڙڪيل مقدار ۽ ريڙهه جي حرڪتي عصبي خليه جي وچ ۾ اچن ٿا. ڪنهن به مطالعي عصبي نظام ۾ دوا جون سطحون نه ماپيون، تنهنڪري ڪو به پنهنجي ڪنسنٽريشن کي ٻئي مطالعي واري ڪنسنٽريشن سان ڳنڍي نٿو سگهي.
ٽيون، وقت مختلف آهي. ڪيڙن ۽ مڇين ۾ فائدا گهڻو ڪري ان ڳالهه تي دارومدار رکندا هئا ته بيماريءَ جون تبديليون گڏ ٿيڻ کان اڳ علاج شروع ٿيو. ڪوئن ۾ به علاج علامتن کان اڳ شروع ٿيو، جيڪا هڪ مضبوط ڳالهه آهي؛ پر انسانن ۾ علاج لڳ ڀڳ هميشه علامتن جي شروعات کان پوءِ ٿيندو، جيڪو اڃا وڌيڪ دير وارو وقت آهي. ٻن ڏينهن واري جنين جي جاچ ۾ بچاءَ جو اشارو تحقيق لاءِ شروعاتي نقطو آهي، نه ڪي ڪلينڪي استعمال جو ماڊل.
چوٿون، نتيجن جا ماپ مختلف آهن. 12 ڏينهن تي فالج، aldicarb لاءِ حساسيت، مائڪروميٽرن ۾ ايڪسون جي ڊيگهه ۽ ترڻ جو فاصلو ويجها فينوٽائپ، يعني سڌيون ڏسڻ ۾ ايندڙ خاصيتون، آهن. ٿڻائتي جانور ۾ شروعات ۽ بقا جسم جي هر تلافي ڪندڙ ۽ پيچيدگي پيدا ڪندڙ عمل کي گڏ ظاهر ڪن ٿا. دوائون اڪثر ويجهن ماپن کي بدلائينديون آهن، بقا کي بدلائڻ کان سواءِ؛ انهيءَ ڪري ٿڻائتي جانورن ۾ ڪنهن واقعي تائين وقت جا نتيجي وارا ماپ استعمال ٿين ٿا.
جيڪي پڙهندڙ ايندڙ خبر لاءِ هڪ جاچ فهرست چاهين ٿا، اهي ڪلينڪي آزمائشن کان اڳ جا مطالعو ڪيئن پڙهجن مان هڪ وٺي سگهن ٿا: پڇو ته جاندار جو نسل ڪهڙو هو، داخل ڪيل جين ڪهڙو هو، مقدار ۽ ڏيڻ جو رستو ڪهڙو هو، ڇا دوا جون سطحون ماپيون ويون، بيماريءَ جي تبديلين جي ڀيٽ ۾ علاج ڪڏهن شروع ٿيو، نتيجي جو ماپ مختصر مدي واري خاصيت هو يا بيماريءَ جو سڄو سفر، ۽ ڇا اثر ٻي ليبارٽريءَ ۾ به ورجايو ويو. ميٿيلين بليو بابت انسانن ۾ موجود وسيع ثبوت ئي اهو ڏسڻ جي جاءِ آهن ته ڇا انهن شروعاتي اشارن مان ڪو ڪلينڪي ڊيٽا تائين پهتو.
مريضن ۽ خاندانن لاءِ هن جو مطلب ڇا آهي
انهن مقالن مان ALS لاءِ ميٿيلين بليو جو ڪو قائم ٿيل علاج جو طريقيڪار نٿو نڪري. مثبت مطالعو TDP-43 ۽ FUS جي حياتيات ۾ آڪسيڊيٽو ۽ سيناپس وارن عملن تي وڌيڪ تحقيق جي حمايت ڪري ٿو. بي اثر مطالعو SOD1 قسم جي بيماريءَ ۾ هن نمائش تي ڊگهي مدي تائين وات ذريعي دوا ڏيڻ سان بيماريءَ جي رخ ۾ تبديليءَ جي اميد جي خلاف وزن رکي ٿو. گڏجي اهي ماڊلن جي وچ ۾ نتيجن جي اڻ هڪجهڙائي بيان ڪن ٿا، علاج جي سفارش نه.
حفاظت کي به اثرائتي هجڻ جيتري ئي محتاط انداز ۾ ڏسڻ گهرجي. ڪوئن ۾ ALS جا مطالعو انسانن لاءِ محفوظ مقدار بابت ڪجهه نٿا ٻڌائين، ۽ ميٿيلين بليو سان حقيقي خطرا آهن: G6PD جي کوٽ ۾ رت جي ڳاڙهن خلين جي ٽٽڻ جو خطرو، ۽ سيروٽونن تي اثر ڪندڙ دوائن سان گڏ استعمال ڪرڻ تي سيروٽونن جي زهريت جو خطرو. G6PD جي کوٽ جو شڪ، هن وقت ڊپريشن خلاف دوائن جو استعمال ۽ دوا ۾ ڪا به رٿيل تبديلي معالج سان ڳالهه ٻولهه جا موضوع آهن؛ ليبارٽريءَ جي خبرن تي عمل ڪرڻ کان اڳ ميٿيلين بليو جي عام حفاظت بابت ڊيٽا جو جائزو وٺڻ به ان ڳالهه ٻولهه ۾ شامل هجڻ گهرجي.
خلاصو هڪ جملي ۾ اچي ٿو. ميٿيلين بليو TDP-43 ۽ FUS وارن ڪيڙن ۽ لاروا واري مڇين جي خاصيتن ۾ شروعاتي نمائش سان مضبوط بحالي پيدا ڪئي، پر SOD1 وارن ڪوئن جي ڊگهي مدي واري وات ذريعي علاج جي مطالعي ۾ شروعات يا بقا جو لڳ ڀڳ ڪو فائدو نه مليو؛ تنهنڪري ديانتدار تشريح اها آهي ته ثبوت ماڊل تي دارومدار رکن ٿا ۽ مريضن ۾ استعمال جي حمايت نٿا ڪن.